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1、第十章第十章利尿药及合成利尿药及合成 降血糖药物降血糖药物 Diuretics&Synthetic Hypoglycemic DrugsIntroduction n从磺酰胺类的化合物发展从磺酰胺类的化合物发展 磺胺类利尿药磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药物磺胺类降血糖药物第一节口服降血糖药第一节口服降血糖药 Oral Hypoglycemic Drugs糖尿病糖尿病nDiabetes Mellitusn胰岛素胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低分泌不足或作用减低n导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性以慢性高血糖高血糖为主要表现的一组综合征为主要表
2、现的一组综合征 “三多一少三多一少”n多尿、多饮、多食，消瘦多尿、多饮、多食，消瘦糖尿病糖尿病分类分类n原发性糖尿病原发性糖尿病I型糖尿病型糖尿病胰岛素依赖型胰岛素依赖型糖尿病糖尿病Insulin dependent diabetes mellitus）nII型糖尿病型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM 约约90%以上的糖尿病人属非胰岛以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病素依赖型糖尿病主要的治疗手段主要的治疗手段-口口服降糖药服降糖药口服降糖药的口服降糖药的作用机制作用机制 n 促进胰岛素分泌剂促进胰岛素分泌剂磺酰脲类磺酰脲类n 增加外周葡萄糖利用的药物增加外周葡萄糖利用
3、的药物双胍类双胍类n 胰岛素分泌模式调节剂胰岛素分泌模式调节剂苯丙氨酸类苯丙氨酸类n 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类n 减少肠道吸收葡萄糖的药物减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄葡萄 糖苷糖苷酶酶抑制抑制剂剂n改善糖尿病并改善糖尿病并发发症的症的药药物物甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲nTolbutamide,D-860,甲糖宁，雷司的浓甲糖宁，雷司的浓,甲甲磺丁脲磺丁脲n甲基甲基-N-（丁氨基）羰基（丁氨基）羰基苯磺酰胺苯磺酰胺发发 现现 n1942年，年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血），病人出现低血糖反
4、应糖反应n1955年氨磺丁脲（年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为）首先作为降糖药使用降糖药使用因有骨髓抑制及肝毒性而停因有骨髓抑制及肝毒性而停用用合成合成 n由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备合来制备理化性质理化性质*酸性酸性*鉴定鉴定酸酸 性性 n磺酰脲结构磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液可溶于氢氧化钠溶液n可用酸碱滴定法进行含量测定可用酸碱滴定法进行含量测定鉴鉴 定定 n脲在酸性液中受热易水解脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀析出对甲苯磺酰胺沉淀nm.p.138n硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热硫酸正丁胺用氢氧化钠
5、溶液加热 产生正丁胺的臭味产生正丁胺的臭味磺酰脲类的降糖磺酰脲类的降糖作用机制作用机制 n刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除n长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合增加胰岛素与其受体的结合n减少肝糖产生减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性增加糖原合成酶的活性n特异性地抑制胰岛特异性地抑制胰岛细胞上的细胞上的K-ATP通道，通道，使其关闭，使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内
6、流，离子停止内流，n钙通道打开，钙离子内流，钙通道打开，钙离子内流，n从而促进胰岛素分泌从而促进胰岛素分泌 tolbutamide作用特点作用特点 n降糖作用较弱降糖作用较弱n但安全有效但安全有效 罕有急性毒性作用罕有急性毒性作用n用于治疗轻中度用于治疗轻中度II型糖尿病型糖尿病 尤其是老年糖尿病人尤其是老年糖尿病人n注射剂用于诊断胰岛素瘤注射剂用于诊断胰岛素瘤第二代第二代磺酰脲类口服降糖磺酰脲类口服降糖药药 n降糖作用更好、副作用更少降糖作用更好、副作用更少n因而用量较小因而用量较小 glibenclamide 代谢特点代谢特点 n代谢产物代谢产物:反式反式-4-羟基格列本脲和顺式羟基格列本
7、脲和顺式-3-羟基羟基格列本脲格列本脲代谢产物一半由胆汁经肠道，一半代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由肾脏排泄。n代谢产物仍有生物活性代谢产物仍有生物活性肾功能不良者因排除肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用优降糖优降糖那格列奈那格列奈 nateglinidenateglinide化学名：化学名：化学名：化学名：N-N-（反式（反式（反式（反式-4-4-异丙基环己基异丙基环己基异丙基环己基异丙基环己基-1-1-羰基）羰基）羰基）羰基）-D-D-苯丙氨苯丙氨苯丙氨苯丙氨酸酸酸酸R S那格列奈那格列奈 nategliniden n
8、多晶型化合物，多晶型化合物，H型、型、B型和型和S型，其中有活性型，其中有活性的为的为H型。型。n n代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性n n胰岛素促进剂：胰岛素促进剂：与与SUR-1受体结合，促进受体结合，促进K-ATP关闭，抑制关闭，抑制K外流，胞内外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作用浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。释放胰岛素。那格列奈那格列奈 nategliniden n优点：对胰岛优点：对胰岛SUR-1和和K-ATP通道选择性通道选择性 高，安全性高；快开高，安全性高；快开-快闭；对血糖水快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代平敏感，增
9、强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用谢更具耐受力；无去敏作用n n胰岛素分泌模式调节剂胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂n n同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线列奈（早期及轻度一线药物）罗格列酮罗格列酮 rosiglitazonen n化学名：化学名：化学名：化学名：5-4-2-(5-4-2-(甲基甲基甲基甲基-2-2-吡啶氨基吡啶氨基吡啶氨基吡啶氨基)乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基 苯基苯基苯基苯基 甲基甲基甲基甲基-2,4-2,4-噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮罗格列酮罗格列酮 rosiglitaz
10、onen n胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮噻唑烷二酮）n n作用机制：激动过氧化物酶体作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化增殖体活化受体受体（PPAR PPAR ），增加肝、脂肪、骨细胞），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。转运和氧化。n n适用于：适用于：2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗饮食管理和运动治疗血糖血糖 其他药物和胰岛素欠佳其他药物和胰岛素欠佳盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 nMetformin Hydrochloriden1，1-二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐发发 现现 n50s发现苯乙
11、双胍的降糖作用发现苯乙双胍的降糖作用n陆续上市陆续上市Metformin和丁福明（和丁福明（Buformin）Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用因发生乳酸性酸中毒，已较少使用广泛使用广泛使用Metforminn肥胖伴胰岛素抵抗的肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药型糖尿病人的首选药合合 成成 n由氯化二甲基铵和双氰胺缩合由氯化二甲基铵和双氰胺缩合酸碱性酸碱性 n高于一般脂肪胺的强碱性高于一般脂肪胺的强碱性 pKa值为值为12.4n盐酸盐的盐酸盐的1%水溶液的水溶液的pH为为6.68 呈近中性呈近中性鉴别鉴别 n显氯化物的鉴别反应显氯化物的鉴别反应n加加10%亚硝基铁氰化钠溶
12、液亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液铁氰化钾试液-10%氢氧氢氧化钠溶液化钠溶液 3分钟内溶液呈红色分钟内溶液呈红色双胍类的双胍类的降糖机制降糖机制 n不是促进胰岛素的分泌不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同与磺酰脲类不同n增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用n增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢n减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖n能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖n能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用吸
13、收与代谢吸收与代谢 n吸收快，半衰期短（吸收快，半衰期短（1.52.8小时）小时）n很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合n几乎全部以原形由尿排出几乎全部以原形由尿排出 因此肾功能损害者禁用因此肾功能损害者禁用 老年人慎用老年人慎用主要学习内容主要学习内容 n重点药物重点药物n甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍n口服降糖药的分类口服降糖药的分类n各类药物的结构特点各类药物的结构特点n各类药物的作用机制各类药物的作用机制利利 尿尿 药药 DiureticsDiuretics利尿药常作为抗高血压用药利尿药常作为抗高血压用药 n降低血容量降低血
14、容量排钠利水排钠利水n长期服用利尿药后，使长期服用利尿药后，使2受体密度下降受体密度下降40，n使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低n原发性高血压患者的肾上腺原发性高血压患者的肾上腺2受体可达正常人的受体可达正常人的2倍倍n间接使细胞内间接使细胞内Na+降低降低n阻止高血压患者的钠、钙交换倒流阻止高血压患者的钠、钙交换倒流,也调节了血也调节了血压压作用机理作用机理-原尿的重吸收原尿的重吸收 n直接影响直接影响 影响影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和等各种电解质的浓度和组成比例组成比例n间接影响间接影响 作用于某些酶和受体作用于某些酶和受
15、体 导致尿量增加导致尿量增加 肾脏加快对尿的排泄肾脏加快对尿的排泄利尿药利尿药分类分类 n n（1）渗透性利尿药渗透性利尿药n（2）碳酸酐酶抑制剂）碳酸酐酶抑制剂n（3）髓袢升支利尿药）髓袢升支利尿药n（4）保钾利尿药）保钾利尿药高效利尿药高效利尿药中效利尿药中效利尿药低效利尿药低效利尿药主要内容主要内容 一、渗透利尿药一、渗透利尿药 甘露醇甘露醇二、碳酸酐酶抑制剂二、碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺乙酰唑胺 氢氯噻嗪氢氯噻嗪*三、髓袢升支利尿药三、髓袢升支利尿药 呋噻米呋噻米*依他尼酸依他尼酸四、保钾利尿药四、保钾利尿药 螺内酯螺内酯 氨苯喋啶氨苯喋啶一、一、渗透利尿药渗透利尿药 n形成高渗，阻止重
16、吸收形成高渗，阻止重吸收不不易代谢的低分子量的化合物易代谢的低分子量的化合物能过滤通过肾小球到肾小能过滤通过肾小球到肾小管管不再被重吸收不再被重吸收n多羟基化合物（异山梨醇）多羟基化合物（异山梨醇）n糖（葡萄糖、蔗糖）糖（葡萄糖、蔗糖）甘露醇甘露醇 nD-Mannitol作用特点作用特点 nD-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压口服不吸收，注射后血浆渗透压升高升高n使组织脱水，能降低颅内压和眼内压使组织脱水，能降低颅内压和眼内压n在体内不代谢在体内不代谢n经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收n在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡在肾小管保持足够水分以维持
17、渗透平衡n导致水和电解质经肾脏排出体外导致水和电解质经肾脏排出体外n产生脱水和利尿作用产生脱水和利尿作用不良反应不良反应 n体液电解质失调等体液电解质失调等n气温较低时析出结晶气温较低时析出结晶n可发生组织肿胀或坏死可发生组织肿胀或坏死 注射时漏出血管外注射时漏出血管外二、碳酸酐酶抑制剂二、碳酸酐酶抑制剂 n促进促进Na+的重吸收的重吸收 H+在肾小管与在肾小管与Na+交换交换n抑制碳酸酐酶作用，导致抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加浓度增加n机体维持渗透压，也增加了排尿量机体维持渗透压，也增加了排尿量乙酰唑胺乙酰唑胺nAcetazolamide发现发现-磺胺的副作用磺胺的副作用 n现象现象
18、：凡服用磺胺的动物或人的尿中凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及及pH值都比正常高值都比正常高食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋 母鸡无足够的碳酸钙母鸡无足够的碳酸钙n解释解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶制机体内的碳酸酐酶作用作用 n治疗治疗 青光眼、脑水肿青光眼、脑水肿 与汞剂合用消除心力衰竭性水肿与汞剂合用消除心力衰竭性水肿n可口服使用可口服使用n使用时间长达使用时间长达812hr nAcetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的药物的1000倍倍n1953 始用于临床
19、为第一个非汞利尿剂始用于临床为第一个非汞利尿剂不良反应不良反应 n发生酸中毒发生酸中毒n长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化n体液酸性上升体液酸性上升n碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用n直到体内重新达到酸碱平衡直到体内重新达到酸碱平衡n利尿作用有限利尿作用有限氢氯噻嗪氢氯噻嗪nHydrochlorothiazide 双氢克尿噻双氢克尿噻n6-氯氯-3,4-二氢二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-磺酰胺磺酰胺-1,1-二二氧化物氧化物发现发现(1)n磺胺化合物有利尿作用磺胺化合物有利尿作用n间位再引入磺酰胺基团后间位再引入
20、磺酰胺基团后n排排Na+和和Cl-的作用显著增强的作用显著增强发现发现(2)n在苯核上引入在苯核上引入Cl-和和NH2后，后，可进一步增加活性可进一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制剂弱的碳酸酐酶抑制剂n当当NH2被酰化后，意外地被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类环合成苯并噻二嗪类合成合成 理化性质理化性质 n1，酸性酸性n2，固体稳定，固体稳定n3，水解性，水解性n4，鉴别反应，鉴别反应酸酸 性性 npKa(HA)=7.0,9.2 易溶于碱水溶液易溶于碱水溶液n如如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺和氨水中，有机碱和正丁胺n磺酰基的吸电子效应磺酰基的吸电子效应n思考：思考：npKa(HA)=7.0,
21、9.2分别属于那一个结构？分别属于那一个结构？固体稳定固体稳定 n固体室温贮存固体室温贮存5年，未见显著降解年，未见显著降解n加热至加热至2302hr，仅见颜色略变黄色，仅见颜色略变黄色 其它物理性质未有显著变化其它物理性质未有显著变化n对日光稳定对日光稳定 但不能在强光下曝晒但不能在强光下曝晒作用作用和和用途用途 n抑制抑制Na+和和Cl-的重吸收的重吸收n有轻微的抑制有轻微的抑制K+和和HCO3-的重吸收作用的重吸收作用n治疗治疗n心因性水肿心因性水肿n因肝、肾疾病引起的水肿因肝、肾疾病引起的水肿n高血压高血压不良反应不良反应 n长期使用可发生缺钾长期使用可发生缺钾n过敏反应、胃刺激、恶心
22、、电解质失衡过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡 如低血钾、低氯碱中毒如低血钾、低氯碱中毒n噻二唑类药物具有交叉过敏反应噻二唑类药物具有交叉过敏反应Hydrochlorothiazide构效关系构效关系 类似药物类似药物 n喹唑啉酮衍生物喹唑啉酮衍生物n酮基置换苯并噻二唑的砜基酮基置换苯并噻二唑的砜基n有利尿作用，副作用也相同有利尿作用，副作用也相同n结构与苯并噻二唑利尿药极相似结构与苯并噻二唑利尿药极相似三、髓袢升支利尿药三、髓袢升支利尿药 n强效利尿药强效利尿药呋噻米呋噻米nFurosemide n速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸n5-（Aminosulfonyl）-4-
23、chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid理化性质理化性质 n具有酸性，具有酸性，pKa 3.9nFurosemide的酸性比噻嗪类强的酸性比噻嗪类强 羧基和磺酰氨基羧基和磺酰氨基鉴别反应鉴别反应 nFurosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀盐沉淀n可水解后，重氮化偶合可水解后，重氮化偶合作用机理作用机理 n作用在肾脏髓质升支部位作用在肾脏髓质升支部位n很强的抑制重吸收的作用很强的抑制重吸收的作用n也影响近曲小管和远曲小管也影响近曲小管和远曲小管n起效快起效快n但作用时间短但作用时间短体内代谢体内
24、代谢 nFurosemide大多以原形排泄大多以原形排泄n仅有少量的代谢物仅有少量的代谢物n多发生在多发生在Furosemide的呋喃环上的呋喃环上作用特点作用特点 nFurosemide的促的促NaCl排泄作用为噻嗪类利排泄作用为噻嗪类利尿药的尿药的8到到10倍。倍。作用时间则较短为作用时间则较短为68h，nFurosemide不但有排泄不但有排泄Na+和和Cl-的作用而的作用而且还有排泄且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和和CO32-的作用的作用临床应用临床应用 n能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。水、肾性浮肿。n有温和的降低血压的作用有温和的降低血压的作用不良反应不良反应 n体液和电解质的失衡体液和电解质的失衡n高尿酸症高尿酸症n胃肠道反应胃肠道反应四、保钾利尿药四、保钾利尿药 n盐皮质激素的完全拮盐皮质激素的完全拮抗剂抗剂-螺内酯螺内酯（如醛固酮）（如醛固酮）n有抑制排钾和重吸收有抑制排钾和重吸收钠的作用钠的作用 从而具有利尿作用从而具有利尿作用