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1、第十章利尿药及合成 降血糖药物 Diuretics&Synthetic Hypoglycemic DrugsIntroduction n n 从磺酰胺类的化合物发展 磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药物第一节口服降血糖药 Oral Hypoglycemic Drugs糖尿病n n Diabetes Mellitusn n 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低n n 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征“三多一少”n n 多尿、多饮、多食，消瘦糖尿病分类n n 原发性糖尿病I型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病Insulin dependent diabetes mel
2、litus）n n II型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病主要的治疗手段-口服降糖药口服降糖药的作用机制 n n 促进胰岛素分泌剂磺酰脲类n n 增加外周葡萄糖利用的药物双胍类n n 胰岛素分泌模式调节剂苯丙氨酸类n n 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类n n 减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄 糖苷酶抑制剂n n 改善糖尿病并发症的药物甲苯磺丁脲n n Tolbutamide,D-860,甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲n n 甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺发 现 n n 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人
3、出现低血糖反应n n 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用因有骨髓抑制及肝毒性而停用合成 n n由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备合来制备理化性质*酸性*鉴定酸 性 n n磺酰脲结构磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液可溶于氢氧化钠溶液n n可用酸碱滴定法进行含量测定可用酸碱滴定法进行含量测定鉴 定 n n脲在酸性液中受热易水解脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀析出对甲苯磺酰胺沉淀n nm.p.138m.p.138n n硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的臭味产生正丁胺
4、的臭味磺酰脲类的降糖作用机制 n n 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除n n 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合n n 减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性n n 特异性地抑制胰岛细胞上的K-ATP通道，使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流，n n 钙通道打开，钙离子内流，n n 从而促进胰岛素分泌 tolbutamide作用特点 n n 降糖作用较弱n n 但安全有效 罕有急性毒性作用n n 用于治疗轻中度II型糖尿病 尤其是老年糖尿病人n n 注射剂用于诊断胰岛素瘤第二代磺酰脲类口服降糖药 n n降糖
5、作用更好、副作用更少降糖作用更好、副作用更少n n因而用量较小因而用量较小 glibenclamide 代谢特点 n n 代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。n n 代谢产物仍有生物活性肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用优降糖那格列奈 nateglinide化学名：化学名：N-N-（反式（反式-4-4-异丙基环己基异丙基环己基-1-1-羰基）羰基）-D-D-苯丙氨苯丙氨酸酸R S那格列奈 nategliniden n 多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性的为H型。n n 代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均
6、无活性n n 胰岛素促进剂：与SUR-1 受体结合，促进K-ATP关闭，抑制K 外流，胞内Ca 浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。那格列奈 nategliniden n 优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高，安全性高；快开-快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用n n 胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂n n 同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线药物）罗格列酮 rosiglitazonen n化学名：化学名：5-4-2-(5-4-2-(甲基甲基-2-2-吡啶氨基吡啶氨基)乙氧基乙氧基苯基苯基甲基甲基-2,4-2,4-噻唑烷二酮
7、噻唑烷二酮罗格列酮 rosiglitazonen n 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）n n 作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。n n 适用于：2型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗血糖 其他药物和胰岛素欠佳盐酸二甲双胍 n n Metformin Hydrochloriden n 1，1-二甲基双胍盐酸盐发 现 n n50s50s发现苯乙双胍的降糖作用发现苯乙双胍的降糖作用n n陆续上市陆续上市MetforminMetformin和丁福明（和丁福明（BuforminBuformin）PhenforminPhenf
8、ormin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用因发生乳酸性酸中毒，已较少使用广泛使用广泛使用MetforminMetforminn n 肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药合 成 n n由氯化二甲基铵和双氰胺缩合由氯化二甲基铵和双氰胺缩合酸碱性 n n 高于一般脂肪胺的强碱性 pKa值为12.4n n 盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68 呈近中性鉴别 n n显氯化物的鉴别反应显氯化物的鉴别反应n n加加10%10%亚硝基铁氰化钠溶液亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液铁氰化钾试液-10%-10%氢氧氢氧化钠溶液化钠溶液 3 3分钟内溶液呈红色分钟内溶液呈红色双胍类的降糖机制 n n不是促进胰岛素的分
9、泌不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同与磺酰脲类不同n n增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用n n增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢n n减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖n n能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖n n能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用吸收与代谢 n n 吸收快，半衰期短（1.52.8小时）n n 很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合n n 几乎全部以原形由尿排出 因此肾功能损害者禁用
10、 老年人慎用主要学习内容 n n重点药物重点药物n n 甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍n n口服降糖药的分类口服降糖药的分类n n各类药物的结构特点各类药物的结构特点n n各类药物的作用机制各类药物的作用机制利 尿 药 Diuretics利尿药常作为抗高血压用药 n n降低血容量降低血容量排钠利水排钠利水n n长期服用利尿药后，使长期服用利尿药后，使22受体密度下降受体密度下降4040，n n使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低n n原发性高血压患者的肾上腺原发性高血压患者的肾上腺22受体可达正常人的受体可达正常人的22倍倍n n间接使细胞内间接
11、使细胞内Na+Na+降低降低n n阻止高血压患者的钠、钙交换倒流阻止高血压患者的钠、钙交换倒流,也调节了血也调节了血压压作用机理-原尿的重吸收 n n 直接影响 影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和组成比例n n 间接影响 作用于某些酶和受体 导致尿量增加 肾脏加快对尿的排泄利尿药分类 n n（1）渗透性利尿药n n（2）碳酸酐酶抑制剂n n（3）髓袢升支利尿药n n（4）保钾利尿药高效利尿药中效利尿药低效利尿药主要内容 一、渗透利尿药 甘露醇二、碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 氢氯噻嗪*三、髓袢升支利尿药 呋噻米*依他尼酸四、保钾利尿药 螺内酯 氨苯喋啶一、渗透利尿药 n n形成高渗，阻止
12、重吸收形成高渗，阻止重吸收不不易代谢的低分子量的化合物易代谢的低分子量的化合物能过滤通过肾小球到肾小能过滤通过肾小球到肾小管管不再被重吸收不再被重吸收n n多羟基化合物（异山梨醇）多羟基化合物（异山梨醇）n n糖（葡萄糖、蔗糖）糖（葡萄糖、蔗糖）甘露醇 n n D-Mannitol作用特点 n n D-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高n n 使组织脱水，能降低颅内压和眼内压n n 在体内不代谢n n 经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收n n 在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡n n 导致水和电解质经肾脏排出体外n n 产生脱水和利尿作用不良反应 n n 体液电解质失调等n n
13、气温较低时析出结晶n n 可发生组织肿胀或坏死 注射时漏出血管外二、碳酸酐酶抑制剂 n n促进促进Na+Na+的重吸收的重吸收 H+H+在肾小管与在肾小管与Na+Na+交换交换n n抑制碳酸酐酶作用，导致抑制碳酸酐酶作用，导致Na+Na+浓度增加浓度增加n n机体维持渗透压，也增加了排尿量机体维持渗透压，也增加了排尿量乙酰唑胺n n Acetazolamide发现-磺胺的副作用 n n现象现象：凡服用磺胺的动物或人的尿中凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+Na+、K+K+及及pHpH值都比正常高值都比正常高食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋 母鸡无足够的碳酸钙母鸡无足够的碳酸钙n
14、 n解释解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶制机体内的碳酸酐酶作用 n n 治疗 青光眼、脑水肿 与汞剂合用消除心力衰竭性水肿n n 可口服使用n n 使用时间长达812hr n n Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍n n 1953 始用于临床为第一个非汞利尿剂不良反应 n n 发生酸中毒n n 长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化n n 体液酸性上升n n 碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用n n 直到体内重新达到酸碱平衡n n 利尿作用有限氢氯噻嗪n nHydrochlorothiazide Hydr
15、ochlorothiazide 双氢克尿噻双氢克尿噻n n6-6-氯氯-3,4-3,4-二氢二氢-2-2HH-1,2,4-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-7-磺酰胺磺酰胺-1,1-1,1-二二氧化物氧化物发现(1)n n 磺胺化合物有利尿作用n n 间位再引入磺酰胺基团后n n 排Na+和Cl-的作用显著增强发现(2)n n在苯核上引入在苯核上引入Cl-Cl-和和NH2NH2后，后，可进一步增加活性可进一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制剂弱的碳酸酐酶抑制剂n n当当NH2NH2被酰化后，意外地被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类环合成苯并噻二嗪类合成 理化性质 n n11，酸性酸性n n22，
16、固体稳定，固体稳定n n33，水解性，水解性n n44，鉴别反应，鉴别反应酸 性 n npKa(HA)=7.0,9.2pKa(HA)=7.0,9.2 易溶于碱水溶液易溶于碱水溶液n n如如NaOHNaOH和氨水中，有机碱和正丁胺和氨水中，有机碱和正丁胺n n磺酰基的吸电子效应磺酰基的吸电子效应n n思考：思考：n npKa(HA)=7.0,9.2pKa(HA)=7.0,9.2分别属于那一个结构？分别属于那一个结构？固体稳定 n n固体室温贮存固体室温贮存55年，未见显著降解年，未见显著降解n n加热至加热至2302302hr2hr，仅见颜色略变黄色，仅见颜色略变黄色 其它物理性质未有显著变化其
17、它物理性质未有显著变化n n对日光稳定对日光稳定 但不能在强光下曝晒但不能在强光下曝晒作用和用途 n n抑制抑制Na+Na+和和Cl-Cl-的重吸收的重吸收n n有轻微的抑制有轻微的抑制K+K+和和HCO3-HCO3-的重吸收作用的重吸收作用n n治疗治疗n n心因性水肿心因性水肿n n因肝、肾疾病引起的水肿因肝、肾疾病引起的水肿n n高血压高血压不良反应 n n长期使用可发生缺钾长期使用可发生缺钾n n过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡 如低血钾、低氯碱中毒如低血钾、低氯碱中毒n n噻二唑类药物具有交叉过敏反应噻二唑类药物具有交叉过敏反应Hydrochlor
18、othiazide构效关系 类似药物 n n喹唑啉酮衍生物喹唑啉酮衍生物n n酮基置换苯并噻二唑的砜基酮基置换苯并噻二唑的砜基n n有利尿作用，副作用也相同有利尿作用，副作用也相同n n结构与苯并噻二唑利尿药极相似结构与苯并噻二唑利尿药极相似三、髓袢升支利尿药 n n强效利尿药强效利尿药呋噻米n n Furosemide n n 速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸n n 5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid理化性质 n n具有酸性，具有酸性，ppKKa 3.9a 3.9n nFurosemideFurosemi
19、de的酸性比噻嗪类强的酸性比噻嗪类强 羧基和磺酰氨基羧基和磺酰氨基鉴别反应 n nFurosemideFurosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀盐沉淀n n可水解后，重氮化偶合可水解后，重氮化偶合作用机理 n n 作用在肾脏髓质升支部位n n 很强的抑制重吸收的作用n n 也影响近曲小管和远曲小管n n 起效快n n 但作用时间短体内代谢 n n Furosemide大多以原形排泄n n 仅有少量的代谢物n n 多发生在Furosemide的呋喃环上作用特点 n n Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。作用时间
20、则较短为68h，n n Furosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用临床应用 n n 能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。n n 有温和的降低血压的作用不良反应 n n 体液和电解质的失衡n n 高尿酸症n n 胃肠道反应四、保钾利尿药 n n盐皮质激素的完全拮盐皮质激素的完全拮抗剂抗剂-螺内酯螺内酯（如醛固酮）（如醛固酮）n n有抑制排钾和重吸收有抑制排钾和重吸收钠的作用钠的作用 从而具有利尿作用从而具有利尿作用谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH