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1、拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南（2016）谢剑锋,邱海波.拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南（2016）的进展与评论,中华重症医学电子杂志.2017,2(3),18-25.王洪亮,章志丹,黄伟.拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南（2016）的解读与展望.中华重症医学电子杂志.2017,2(3),26-32.2004200820122016美国重症医学会（Society of Critical CareMedicine，SCCM）欧洲重症医学会（EuropeanSociety of Intensive Care Medicine，ESICM）定义 脓毒症：
2、机体因感染而宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍。感染+SOFA评分2分=脓毒症 *强调感染引发的宿主非稳态反应的重要性定义序贯器官功能衰竭评分Sequential Organ Failure Assessment(SOFA评分评分)系系 统统检检 测测 项项 目目0 01 12 23 34 4得分得分呼吸PaO2/FiO2(mmHg)400400300200100呼吸支持(是/否)是是凝血血小板(109/L)1501501005020肝胆红素(umol/L)2032101204204循环平均动脉压(mmHg)7070多巴胺剂量(ug/kg/min)5515肾上腺素剂量(ug/kg/min)
3、0.10.1去甲肾腺剂量(ug/kg/min)0.10.1多巴酚丁胺(是/否)是神经GCS评分1513141012696肾脏肌酐(umol/L)11017029944044024小时尿量(ml/24h)5005002mmol/L脓毒症休克仍怀疑者监测病情监测病情否否否是否qSOFA 呼吸频率22次 精神状态GCS13 收缩压100mmHgSOFA 氧合指数 GCS评分 MAP 血管升压药物 血肌酐 血小板推荐意见分级：强推荐（recommend）弱推荐（suggest）最佳实践声明（Bestpractice statements，BPS）：这种意见代表着作为普遍共识而被广为接受的意见，并通常有
4、利于脓毒症患者；尽管常缺乏证据文献支持，但仍然是按照严格的标准产生的，是比“强推荐”更高一等的推荐等级。推荐意见按照证据质量分成高、中、低及极低 4 个层面一、早期复苏1.脓毒症与感染性休克是医疗急症，建议立即开始治疗与复苏（BPS）。2.对于脓毒症导致的组织低灌注，建议在开始的3 h内给予至少 30ml/kg 的晶体液（强推荐，低证据质量）。3.完成初始液体复苏后，建议通过反复评估血流动力学以指导后续液体复苏（BPS）。注：评估应包括全面的体格检查、生理指标的评价（心率、血压、动脉血氧饱和度、呼吸频率、体温、尿量和其他）及可获得的有创或无创监测参数4.对于临床不能明确休克类型的患者，建议采用
5、血流动力学监测（如心功能评估）来协助判断（BPS）。5.在判断容量反应性时，动态指标优于静态指标，建议在条件允许时使用动态指标评价（被动抬腿试验诱导的心搏量变化或通过机械通气时脉压或每博量变异度）（弱推荐，低证据质量）。6.对于需要应用血管活性药物治疗的感染性休克患者，平均动脉压的初始目标为 65 mmHg，（强推荐，中等证据质量）。7.对于乳酸水平增高的组织灌注不足患者，建议根据乳酸水平指导复苏，使之降至正常（弱推荐，低证据质量）。一、早期复苏2016 SSC 指南仍然特别强调早期处理的重要性，并且规定 3 h 内完成至少输注 30 ml/kg 的晶体液，血压的初始目标与之前的也相同。201
6、6 SSC 指南去除了早期目标导向治疗（EGDT）液体复苏中心静脉压（CVP）、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）及尿量的标准。2016 SSC 指南进一步要求在完成初始液体复苏后，如果血流动力学仍然不稳定，需要反复评估容量反应性来指导后期的复苏治疗，并根据近年的研究结果推荐使用动态指标进行评估。乳酸作为评估反应组织灌注的重要临床指标，被推荐通过监测来指导治疗，并使之降至正常，复苏的最终目标是恢复组织灌注。2016 SSC 指南中“初始液体复苏”不再拘泥于具体指标的快速达标，而是更着重于复苏本身的尽早启动和及时的血流动力学监测评估。二、筛查 脓毒症筛查以及诊疗行为的不断改善：建议医院和卫生系统制
7、定脓毒症的诊疗流程，包括在急重症患者、高危患者中进行脓毒症筛查（BPS）。早期识别并予以规范化的治疗可以显著改善患者预后。近年的研究表明患者病死率可以随着脓毒症指南依从性的提高而下降。因此，推荐针对急重症患者、高危患者进行脓毒症筛查，并提高指南的依从性。三、诊断 在不显著延迟抗菌药物使用的前提下，对疑似脓毒症或感染性休克患者建议使用抗菌药之前常规进行合理的微生物培养（包括血培养）（BPS）。注：合理的常规微生物培养应至少包括两种类型的血培养（需氧和厌氧）2016 SSC 指南推荐只要不影响抗微生物药物启动，在抗菌药使用前对所有可疑的感染灶均要留取标本进行病原学培养，而不仅仅是血培养，从而进一步
8、提高获取致病菌的机率。2012 指南中建议了标本采集时间、血培养标本量和具体的项目，例如 G 试验、GM 试验及影像学检查。2016 SSC 指南只简单表述简化了推荐意见。四、抗微生物治疗1.在确认脓毒症或者感染性休克后建议 1 h 内尽快启动静脉抗菌药物治疗（强推荐，中等证据质量）。2.针对脓毒症或者感染性休克的患者，推荐经验性使用一种或者几种抗菌药物进行广谱治疗，以期覆盖所有可能的病原体（包括细菌以及潜在的真菌或病毒）（强推荐，中等证据质量）。3.一旦微生物学确认，药敏结果明确和/或临床症状体征充分改善，建议经验性抗菌药物治疗降阶梯为窄谱抗菌药物（BPS）。4.对于无感染源的严重炎症反应状
9、态（例如严重胰腺炎，烧伤），不推荐进行持续全身性使用抗菌药物预防感染（BPS）。5.脓毒症或者感染性休克患者抗菌药物的使用剂量应该基于目前公认的药效学/药代动力学原则以及每种药物的特性进行优化（BPS）。四、抗微生物治疗6.感染性休克的初始治疗建议经验性联合用药（至少 2 种不同种类的抗菌药物）以针对最可能的病原体。注：指南中对经验性、靶向/限定、广谱、联合、多药治疗均有明确定义。7.对于大多数其他严重的感染，包括菌血症和不合并休克的脓毒症，不常规应用联合治疗（弱推荐，低证据质量）。注：此处不排除多药治疗以增加抗微生物活性。8.推荐对于中性粒细胞减少的脓毒症或菌血症患者，不常规进行联合用药治疗
10、（弱推荐，低证据质量）。注：此处不排除多药治疗以增加抗微生物活性。9.对于初始启动了联合治疗的感染性休克，建议在临床症状好转/感染缓解的数天内停止联合治疗，进行降阶梯。这一条对目标性（培养阳性的感染）以及经验性（培养阴性的感染）联合治疗均适用（BPS）。四、抗微生物治疗10.对于大多数脓毒症或感染性休克的患者，抗微生物疗程为 710 d（弱推荐，低证据质量）。对临床反应慢，感染灶未完全清除、金黄色葡萄球菌菌血症，一些真菌和病毒感染，或包括粒细胞减少在内的免疫缺陷患者，可适当延长治疗疗程（弱推荐，低证据质量）。对于经解除感染灶后临床症状迅速改善的腹腔内感染、泌尿系感染和复杂性肾盂肾炎的患者，可适
11、当缩短治疗疗程（弱推荐，低证据质量）。11.对于脓毒症或感染性休克患者，推荐每日评估抗微生物制剂是否有降级可能（BPS）。12.建议监测降钙素原（PCT）水平以缩短脓毒症患者使用抗菌药物的时间（弱推荐，低证据质量）。对最初疑似脓毒症，但随后感染证据不足的患者，PCT有助于停用经验性抗菌药物（弱推荐，低证据质量）。抗菌药物治疗是脓毒症治疗的关键，并直接影响患者的预后。仍然强烈建议在识别脓毒症与感染性休克的 1 h 内启动有效的抗微生物治疗。对于大多数非感染性休克患者，包括粒细胞减少患者，不需要常规进行联合治疗，然而，指南并未严格限定单药治疗，主要还是依据具体的临床特点决定。指南的联合指的是对可能
12、的致病菌均敏感的两类药物，也就是“双覆盖策略”，而不是扩大抗菌谱的范围。PCT 不可作为使用抗菌药的依据，但可以依据低水平PCT停用抗菌药。新指南继续建议无论是细菌培养阳性（靶向治疗）或阴性（经验治疗），只要症状改善和/或感染消散就应该通过降阶梯停止联合用药。六、感染源控制1.脓毒症或感染性休克患者应尽快明确感染灶；在符合医疗原则的情况下尽可能快的控制感染源（BPS）。2.建立新的血管通路后，立即去除可能引起脓毒症或感染性休克的血管内植入物（BPS）。新指南进一步提升强调控制感染源的重要性，对于所有的脓毒症患者，均需要尽快的寻找感染灶，并尽可能快的控制感染源，只要医疗和物流允许，任何干预措施都
13、应该越早越好地启动，五、液体治疗1.持续输液改善血流动力学过程中进行容量负荷试验评估输液的益处及风险（BPS）。2.对于脓毒症以及感染性休克患者，在早期液体复苏以及随后的补液中，推荐首选晶体液（强推荐，中等证据质量）。3.对于脓毒症或者感染性休克患者，建议使用平衡晶体液或生理盐水进行液体复苏（弱推荐，低证据质量）。4.如患者需要输注大量晶体液，建议在早期复苏及随后的容量补充阶段中除了晶体液还可使用白蛋白（弱推荐，低证据质量）。5.对于脓毒症或感染性休克患者，不建议使用羟乙基淀粉补充血容量（弱推荐，高证据质量）。6.对于脓毒症或感染性休克患者的复苏，建议使用晶体液而非明胶（弱推荐，低证据质量）。
14、2012指南中建议对脓毒症诱发的组织低灌注与低血容量的患者进行液体冲击，达到最少 30 ml/kg 的补液量，部分患者可能需要更快与更多的补液。2016版指南强调液体复苏时，强调进行容量负荷试验判断患者容量反应性，避免出现严重的液体过负荷。当血流动力学指标在逐渐好转时，如果需要继续补液建议实施液体冲击试验。对于液体选择，与之前的指南无明显差异，仍然首选晶体液，反对使用羟乙基淀粉，在大量使用晶体时可以考虑联合运用白蛋白。（Meta 分析显示白蛋白可以降低感染性休克患者的病死率。）此外，尽管有研究表明含有高氯的氯化钠溶液可能增加肾功能损伤的风险，但后期的研究并未进一步证实，因此指南还是把平衡盐溶液
15、和氯化钠溶液放在相同的推荐水平上。七、血管活性药物1.推荐去甲肾上腺素作为首选升压药（强推荐，中等质量证据）。2.为达到目标平均动脉压（MAP）值，建议使用去甲肾上腺素联合血管加压素（最大剂量 0.03 U/min，弱推荐，中等证据质量）或者肾上腺素（弱推荐，低证据质量），或加用血管加压素（最大剂量 0.03 U/min，弱推荐，中等证据质量）以降低去甲肾上腺素剂量。3.建议在特定患者（如心动过速风险低且伴有绝对或相对心动过缓的患者）中使用多巴胺作为除去甲肾上腺素以外的辅助升压药（弱推荐，低质量证据）。4.推荐不使用小剂量多巴胺作为肾保护药物（强推荐，高质量证据）5.在充分液体复苏且使用升压药
16、物后仍然存在持续性低灌注的患者，建议使用多巴酚丁胺（弱推荐，低质量证据）。6.如条件允许，建议所有使用升压药物的患者应尽快行动脉置管连续监测血压（弱推荐，极低质量证据）。七、血管活性药物新版指南仍然推荐去甲肾上腺素作为感染性休克的首选升压药物，多巴胺和多巴酚丁胺的推荐与之前类似。血管加压素的地位较前有所上升，可以加用血管加压素来减少去甲肾上腺素的剂量。然而鉴于对于大剂量血管加压素的不良反应，还是限定了其使用剂量。鉴于证据等级较低以及对成本的考虑，指南的推荐意见中尚没有加入最新的钙增敏剂左西孟旦八、糖皮质激素 不推荐在充分液体复苏及升压药治疗可以维持血流动力学稳定的患者中使用静脉氢化可的松。如果
17、血流动力学目标不能达成，可每日静脉使用氢化可的松 200 mg（弱推荐，低质量证据）。指南对于激素使用只有一条弱推荐，与之前的指南推荐无显著差异，但舍弃了激素需要连续给药的建议。最近的 Meta 分析结果仍然没有得到确定性的答案，需要后期进一步研究证实激素在脓毒症中的作用。九、血液制品1.当血红蛋白浓度 70 g/L 时才输注红细胞，但需要除外心肌缺血、严重低氧或急性出血等特殊情况（强推荐，高质量证据）。2.建议不使用促红素治疗脓毒症相关贫血（强推荐，中等质量证据）。3.若无出血或计划性侵入性操作，不建议使用新鲜冰冻血浆纠正凝血功能（弱推荐，极低质量证据）。4.血小板计数 10109/L 且无
18、明显出血征象；或 20109/L 同时伴有出血高风险时；建议预防性输注血小板。对活动性出血、外科手术或侵入性操作，需要将血小板计数提升至50109/L（弱推荐，极低质量证据）。九、血液制品新版指南在输注血制品方面较前无明显更改，输注红细胞的阈值仍然是 70 g/L，并且目前的证据质量较前进一步提升。值得注意的是这个阈值需要根据具体患者的情况进行界定。氧输送取决于心输出量、血氧饱和度以及血红蛋白浓度。例如当一些老年患者发生感染性休克组织缺氧，合并心功能不全和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等基础病时，输注红细胞的阈值就不是 70 g/L，而可能需要把红细胞提升至 100 g/L 甚至更高来增加氧输送
19、，纠正组织缺氧。十、免疫球蛋白 脓毒症及感染性休克的患者，建议不静脉使用免疫球蛋白（弱推荐，低证据质量）。十一、血液净化 对于血液净化技术，无相关推荐。十二、抗凝治疗1.对于脓毒症以及感染性休克患者，建议不使用抗凝血酶治疗（强推荐，中等证据质量）。2.关于脓毒症或者感染性休克患者，对血栓调节蛋白或者肝素的使用无推荐意见。新版指南建议不使用抗凝血酶治疗脓毒症。而对血栓调节蛋白或者肝素的使用无推荐意见。十三、机械通气1.脓毒症导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者推荐潮气量 6 ml/kg（预计体重），而非 12 ml/kg 的潮气量进行机械通气（强推荐，高证据质量）。2.推荐脓毒症导致的严重
20、ARDS 患者的平台压上限为30 cmH2O（强推荐中等证据质量）。3.脓毒症导致的严重 ARDS 患者建议使用高呼气末正压通气（PEEP）（弱推荐，中等证据质量）。4.建议肺复张手法用于脓毒症导致的严重ARDS 患者（弱推荐，中等证据质量）。5.对脓毒症导致的严重ARDS患者且PaO2/FiO2150 mmHg 者推荐俯卧位通气（强推荐，中等证据质量）。6.脓毒症导致的 ARDS 患者不推荐使用高频振荡通气（强推荐，中等证据质量）。7.对脓毒症相关性 ARDS 的无创通气目前没有推荐意见。8.对于脓毒症导致的严重 ARDS 患者 PaO2/FiO2 150 mmHg，建议在 48 h 内使用
21、神经肌肉阻滞剂（弱推荐，中等证据质量）。十三、机械通气9.脓毒症导致的 ARDS 若无组织低灌注证据，推荐采用限制性液体治疗策略（强推荐，中等证据质量）。10.脓毒症导致的 ARDS 患者若无支气管痉挛，不推荐使用-2 受体激动剂（强推荐，中等证据质量）。11.脓毒症导致的 ARDS 患者不推荐常规使用肺动脉导管（强推荐，高证据质量）。12.脓毒症导致的非 ARDS 的呼吸衰竭患者建议使用低潮气量通气（弱推荐，低证据质量）。13.机械通气的脓毒症患者建议床头抬3045 度以减少反流误吸，防止呼吸机相关性肺炎（VAP）的发生（强推荐，低证据质量）。14.对准备撤机的机械通气脓毒症患者推荐进行自主
22、呼吸试验（强推荐，高证据质量）。15.对可耐受脱机的机械通气的脓毒症呼吸衰竭患者推荐使用规范的脱机方案进行脱机（强推荐，中等证据质量）2016对脓毒症导致的 ARDS 患者仍然主张保护性通气策略，减轻呼吸机相关性肺损伤。俯卧位通气的地位显著提高，新版指南中推荐针对患者氧合指数 150 的患者予以俯卧位通气治疗，并且是强推荐。此外，根据今年的研究结果，对于非 ARDS 的呼吸衰竭患者，同样建议使用小潮气量通气避免呼吸机相关性肺损伤。尽管目前有不少新型治疗方式如体外膜肺氧合（ECMO）、高流量鼻导管吸氧、头罩无创通气等的 ARDS 治疗方式，但在脓毒症导致的 ARDS 治疗中研究相对较少，因此新版
23、指南没有给出建议，后期需要进一步的研究来证实这些治疗策略的有效性。十三、机械通气十四、镇静、镇痛 对于机械通气的脓毒症患者，推荐尽量最小化的持续性或者间断性镇静，滴定式调整达到特定的镇静目标（BPS）。2016 SSC 指南关于镇静镇痛只给出了这一条推荐意见，推荐级别较前显著上升。除了针对中重度 ARDS 早期可以予以深镇静外，均推荐进行最小化的浅镇静，并需要不断的评估并调整镇静药物剂量，达到最佳目标。因此程序化镇静是未来的方向。指南中尽管并没有推荐具体药物，但最近的研究显示短效的镇静剂如丙泊酚和右美托咪定具有更大的优势。十五、血糖控制1.对 ICU 脓毒症患者，建议使用基于规范流程的血糖管理
24、方案，若两次血糖 180 mg/dl 则启用胰岛素治疗。目标是血糖上限 180 mg/dl，而不是 110 mg/dl（强推荐，高证据质量）。2.建议每 12 h 实施血糖监测，直到血糖水平及胰岛素剂量达到稳定，随后改为每 4 h 的血糖监测（BPS）。3.由于床旁毛细血管血糖值测量方法可能无法准确地估计动脉血或者血浆的血糖水平，因此需要谨慎的解读（BPS）。4.若患者有动脉置管，建议使用动脉血而非毛细血管血进行血糖监测（弱推荐，低证据质量）。十六、肾替代治疗1.对于脓毒症伴有急性肾损伤的患者，建议连续或间断的肾脏替代治疗（RRT）（弱推荐，中等证据质量）。2.对于血流动力学不稳定的脓毒症患者
25、，建议采用连续治疗方案（CRRT），以便于液体平衡管理（弱推荐，极低证据质量）。3.在脓毒症伴急性肾损伤的患者中，对于存在肌酐升高或少尿，而无其他明确的透析指征的情况下，不建议使用肾脏替代治疗（弱推荐，低证据质量）。2016 SSC 指南进一步相对清楚地给出了脓毒症伴有急性肾损伤（AKI）患者进行 CRRT 治疗的适应证，限定了使用人群。可以理解为 CRRT 是用来治疗急性肾损伤而非脓毒症，因此只有当 AKI 严重到一定程度时或者合并其他透析指征时可以按照KDIGO 指南，才考虑进行CRRT 治疗。十七、碳酸氢盐治疗 对于低灌注致乳酸血症患者，当 pH 7.15 时，我们反对使用碳酸氢钠来改善
26、血液动力学或用于减少升压药的使用（弱推荐，中等证据质量）。十八、静脉血栓栓塞预防1.若无禁忌证的情况下，推荐对静脉血栓栓塞（VTE）进行药物预防普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）（强推荐，中等证据质量）。2.在没有使用 LMWH 的禁忌证的情况下，推荐 LMWH 而不是 UFH 用于 VTE 预防（强推荐，中等证据质量）。3.建议尽可能联合药物和物理方法预防 VTE（弱推荐，低证据质量）。4.当存在药物性预防 VTE 的禁忌时，建议进行物理性预防（弱推荐，低证据质量）。新版指南继续强推荐脓毒症患者在无禁忌的情况下进行药物预防 VTE，并且尽可能联合物理预防。最近的 Meta 分析显示
27、与普通肝素相比，低分子肝素的预防效果更好，可以显著降低VTE 及肺栓塞（PE）的发生率，且有降低病死率的趋势，使得低分子肝素的地位较前提升。十九、应激性溃疡的预防1.建议对有消化道出血危险因素的脓毒症或感染性休克患者进行应激性溃疡预防（强推荐，证据质量低）。2.建议使用质子泵抑制剂或 H2 受体阻断剂进行应激性溃疡预防（弱推荐，低质量的证据）。3.没有消化道出血危险因素的患者不建议进行应激性溃疡的预防。新版指南只强调在具有出血危险因素的患者进行应激性溃疡的预防，而不是常规进行预防。而最近的Meta分析显示相比于H2受体阻断剂，质子泵抑制剂（PPI）尽管可以降低出血风险，但同时会增加 VAP和难
28、辨梭菌感染，2016 SSC指南建议PPI与H2受体阻滞剂均可，而不像2012版指南推荐 PPI。二十、营养支持1.针对可以进行肠内营养的脓毒症或感染性休克患者，要早期启动肠内营养，不推荐禁食或单纯静脉补充葡萄糖，不推荐早期单独肠外营养和联合肠内营养（强推荐，中等证据质量）。2.对于肠内营养不可行的脓毒症或感染性休克患者，建议早期启动静脉葡萄糖，待肠内营养可耐受后逐渐增加（强推荐，中等证据质量）。3.建议脓毒症或感染性休克患者行早期低热卡或全热卡的肠内营养；如果治疗伊始就已启动了低热卡喂养，则应根据患者耐受性增加肠内营养量（弱推荐，中等证据质量）。4.对脓毒症或者感染性休克的重症患者不建议常规
29、监测胃残余量。但对不耐受喂养或存在反流性误吸的高风险者，建议监测胃残余量。（注：本条款指的是非外科的重症患者）（弱推荐，极低证据质量）。5.对脓毒症或者感染性休克的喂养不耐受的重症患者，建议使用促胃肠动力药物（弱推荐，低证据质量）。二十、营养支持6.对喂养不耐受或者存在反流误吸高风险的脓毒症或感染性休克患者建议留置幽门后喂养管（弱推荐，低证据质量）。7.对脓毒症或者感染性休克的重症患者不建议使用 Omega-3 脂肪酸增强免疫（强推荐，低证据质量）。8.对脓毒症或者感染性休克患者不推荐使用静脉补硒（强推荐，中等证据质量）。9.对脓毒症或者感染性休克患者不建议使用精氨酸（弱推荐，低证据质量）10
30、.对脓毒症或者感染性休克患者不推荐使用谷氨酰胺（强推荐，中等证据质量）。11.对脓毒症或者感染性休克患者使用肉毒碱没有建议。二十一、设置治疗目标1.建议就治疗的目标与预后与患者及其家属充分沟通（BPS）。2.若姑息治疗的原则适用，建议将其应用于治疗及临终关怀计划（强推荐，中等证据质量）。3.建议尽早、进入 ICU 72 h 内确立治疗目标（弱推荐，低证据质量）。小结 2016 SSC指南主要针对治疗进行推荐。与旧版指南相比，否定了很多之前的治疗方案，如取消了早期目标导向治疗，但仍然强调早期液体复苏，并推荐反复评估患者的容量反应性指导液体治疗，更符合疾病的病理生理。目前研究显示，随着对指南依从性的增加，患者的预后也进一步能够得到改善，因此，临床医师在处理脓毒症时应该在指南的指导下进行。正确充分理解指南的内容是提高诊疗准确性的关键。当然，指南不可能适用于所有的患者。实际工作中也需要考虑到具体患者的病理生理变化及特点，更加艺术的利用指南，才能使得患者得到最为理想的治疗。