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1、血液肿瘤患者免疫缺陷显著血液肿瘤患者免疫缺陷显著血液肿瘤疾病本身及治疗手段均不同程度影响患者免疫功能。A.Safdar(ed.),Principles and Practice of Cancer Infectious Diseases,Current Clinical Oncology.Springer Science+Business Media,LLC 2011血液科患者由于自身疾病导致的免疫缺陷以及血液科患者由于自身疾病导致的免疫缺陷以及血液科患者由于自身疾病导致的免疫缺陷以及血液科患者由于自身疾病导致的免疫缺陷以及 治治治治疗过程中造成的白细胞、中性粒细胞计数下降、免疗过程中造成的白
2、细胞、中性粒细胞计数下降、免疗过程中造成的白细胞、中性粒细胞计数下降、免疗过程中造成的白细胞、中性粒细胞计数下降、免疫抑制等原因，使感染成为血液科主要的并发症及疫抑制等原因，使感染成为血液科主要的并发症及疫抑制等原因，使感染成为血液科主要的并发症及疫抑制等原因，使感染成为血液科主要的并发症及死亡原因之一死亡原因之一死亡原因之一死亡原因之一Nirenberg A et al.Oncol Nurs Forum.2006;33(6):1193-201.感染比例(%)粒细胞数(mm3)1000粒细胞缺乏粒细胞减少粒细胞计数小于100时，患者发生感染的比例最高粒细胞计数越低，患者的感染发生率越高中性粒细
3、胞缺乏(OR=6.8;P=0.001)初始或复发的急性白血病(OR=5.9;P0.01)住院时间20d(OR=2.3;P=0.008)年龄60岁(OR=1.4；P=0.04)留置导管(OR=1.7;P=0.01)糖尿病(OR=1.5;P=0.03)血液科患者感染的高危因素1.韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668.2.李佩文等.现代医院.2005;5(11):40-42.留置导管也是血液病患者感染的高危因素血液科输液患者中静脉留置导管占很大比例1.吴月丽,等.海南医学，2013；24(14)：2154-52沈闵,等,护理实践与研究，2011；08(17)：28-29图A：对全院4
4、4个科室中的1051名输液患者进行静脉输液工具使用情况及静脉输液途径的调查。图A：48.0%的患者采用留置针输液，37.2%的患者使用钢针，9.4%的患者使用外周静脉导管（PICC），5.4%的患者使用中心静脉导管（CVC）。39.4%14.8%20.1%25.6%留置针PIV中心静脉置管CVC外周中心静脉置管PICC静脉输液港VPA图B：2005年1月-2010年9月住院的白血病患儿共507人，平均年龄8.2岁，均采用静脉化疗，化疗周期3-3.5年。图B：507名患儿中，使用留置针补液有200人（39.4%），中心静脉置管75人（14.8%），外周中心静脉置管102人（20.1%），静脉输液
5、港130人（25.6%）。N.Ali,et al.Transpl Infect Dis.2014;16(1):98-105粒细胞减少伴发热患者易发生导管相关性血流感染245次培养中，40次（18.4%）培养获得阳性结果。其中18次（45%）为血流感染，22次（55%）为导管相关性血流感染，18次中有8次（44.4%）分离出表皮葡萄球菌。从2004年4月至2012年12月，共纳入101名造血干细胞移植的患者，病程中这些患者共出现粒细胞减少伴发热245次，均行细菌培养及鉴定。导管相关性血流感染概念导管相关血流感染（Catheter Related Blood Stream Infection，CR
6、BSI）是指带有血管内导管或者拔除血管内导管48小时内的患者出现菌血症或真菌血症，并伴有发热（38）、寒颤或低血压等感染表现，除血管导管外没有其他明确的感染源。实验室微生物学检查显示：外周静脉血培养细菌或真菌阳性；或者从导管段和外周血培养出相同种类、相同药敏结果的致病菌。Frasca D,Dahyot-Fizelier C,Mimoz O.Crit Care 2010;14:212静脉导管静脉导管在临床上应用广泛，已在临床上应用广泛，已成为不可或缺成为不可或缺的医疗装置，而伴随的的医疗装置，而伴随的导管相关性血流感染也已成为一个不可忽视的并发症，导管相关性血流感染也已成为一个不可忽视的并发症，
7、是院是院内血流感内血流感染的首要原因。染的首要原因。CRBSI流行病学美国每年有超过500万例中心静脉导管使用，每1000个中心静脉导管日中约有2.7例CRBSI发生。Vineet的研究显示，在966个进行PICC置管的患者中，6%的患者并发PICC相关的血流感染，感染率为 2.6/千导管日近几年国内报道，我国CRBSI的发病率5.110.2，但这个数据仅限于个别地区的小样本研究，我国一直缺乏CRBSI发病率的大型研究数据。Edqeworth J,The Journal of hospital infection.2009,73(4):323-330Rosenthal VD,Maki DG,J
8、amulitrat S,et al.Am J Infect Control 2010;38:95-104 e102管军,张群,林兆奋.中华医院感染学杂志 2010,20(12):1692-1694耿贺梅,冯敏,刘向欣,等.中华医院感染学杂志 2010,20(14):2030-2032 PICC相关的血流感染相关的血流感染 Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(9):908-918院内患者PICC感染率并不低于CVCPICC：外周穿刺中心静脉导管CVC:中心静脉导管CRBSI影响影响l CRBSI可能导致患者住院时间显著延长及病死率增加等严重后果可能导致患者
9、住院时间显著延长及病死率增加等严重后果Rosenthal VD,Maki DG,Jamulitrat S,et al.Am J Infect Control 2010;38:95-104 e102导管相关血流感染常见致病菌2009年报道显示，CRBSI最常见的致病菌是凝固酶阴性葡萄球菌，其次为金黄色葡萄球菌，再次是念珠菌属菌和肠道革兰阴性菌。Vineet的研究显示，革兰阳性菌是革兰阳性菌是PICC感染的主要病原菌感染的主要病原菌Mermel LA,Allon M,Bouza E,et al.Clin Infect Dis 2009;49:1-45CRBSI发病机制发病机制l腔外途径污染：腔外途
10、径污染：l大多数CVC的感染是皮肤定植菌迁移所致；l细菌来自皮肤穿刺处周围，因穿刺道毛细血管作用使细菌具有向体内渗入趋势,静电作用将细菌吸附在导管外壁；l据报道，插管后7-9天内就可以有细菌移位生长。Raad,II,Hanna HA.Arch Intern Med.2002;162:871-878腔内途径污染：腔内途径污染：血栓形成：血栓形成：导管植入后，体表创面被血浆组织蛋白包裹，纤维蛋白在导管内壁沉积，细菌可粘附其上，并迅速形成生物膜包裹，免受机体吞噬，形成血栓，发展为细菌移位生长和感染。接头及液体污染：接头及液体污染：内源性污染：内源性污染：细菌来自体内其他部位的感染灶，细菌可经血流种植
11、在管尖形成的纤维套中而导致感染叶文,张建平,黄国良,等.中国急救复苏与灾害医学杂志 2008.3(8):505-507CRBSI发病机制发病机制导管相关性感染的特点：生物被膜病原菌的黏附特性是导管相关性感染发病的重要机理。生物被膜的形成是导管相关性感染治疗困难的主要原因p从导管生物膜分离出的最常见的病原体为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和粪肠球菌。Donlan RM.Biofilms and device-associated infections.Emerg Infecn Dis,2001,7:277-281.导管相关血流感染治疗的难点 p多数抗菌药物作
12、用于细菌繁殖期，静止期细菌难以杀灭。p生物膜内细菌难以杀灭，容易产生耐药和持续感染。p多数抗菌药物杀菌后造成细菌溶解，刺激炎性因子释放，导致机体更严重的炎性反应。p血培养阳性率低，多数是临床诊断。导管的处理导管的处理拔除导管出现与静脉导管相关的疼痛、硬结、红斑或分泌物时严重感染化脓性血栓性静脉炎感染性心内膜炎经72 h 抗菌药物治疗仍存在BSI 或穿刺部位脓肿保留导管在非复杂病例中,需要长期应用且静脉通路有限或有再次置管禁忌证的患者,可尝试保留导管,Mermel LA,Allon M,Bouza E,et al.Clin Infect Dis,2009,49:1-45.导管的处理导管的处理临床
13、拟诊导管相关感染时，应考虑临床相关因素后在做出是否拔除或者更换导管的决定，这些因素包括：u 导管的种类u 感染的程度和性质u 导管对于患者的意义u 再次置管的可能性及并发症u 更换导管产生的额外费用优点快速去除细菌侵袭通道，恢复物理屏障去除可能的原发灶，减少菌负荷缺点血液病患者二次插管难度大，风险高，且仍有感染可能患者经济负担重影响原发病治疗方案 第一时间拔管，后药物治疗目前治疗导管相关血流感染的常见思路1目前治疗导管相关血流感染的常见思路2优点避免二次插管，减少创伤及风险保证原发病的治疗缺点存在抗生素治疗无效，延误病情的风险争取带管治疗如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：如果保留导管，以
14、下因素决定抗生素的选择：(a)药物可渗透入生物被膜(b)对生物被膜类的细菌有抗菌活性(c)对静止期病原菌有杀菌活性导管相关感染的抗生素治疗由于血流感染的病原学特点(革兰阳性菌分离率和耐药率高，容易形成生物被膜)，经验性治疗应选择杀菌活性强杀菌活性强，容易穿透生物被膜且对耐药容易穿透生物被膜且对耐药G+菌抗菌菌抗菌活性强的药物活性强的药物如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：(a)药物可渗透入生物被膜(b)对生物被膜类的细菌有抗菌活性(c)对静止期病原菌有杀菌活性达托霉素对细菌生物被膜具有很好的穿透能力研究显示，万古霉素、利奈唑胺穿透细菌生物被膜的能力较
15、弱，而达托霉素、替加环素、米诺环素能清除生物被膜中的细菌，其中达托霉素杀菌最快。Raad I,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007 May;51(5):1656-60.Mean CFU/ml of MRSA in BiofilmDapto,达托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,万古霉素;Tige,替加环素;Mino,米诺环素;Rifam,利福平在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线21万古霉素万古霉素对照组对照组头孢曲松头孢曲松达托霉素达托霉素The American Journal of Surgery 192(
16、2006)344354Day1Day2Day4达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用达托霉素快速强效的杀菌特性动物实验表明：达托霉素对于感染MRSA的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性Mortin LI,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51:1787-1794.Kerry L,et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy，.2004，P 4665-4672.达托霉素对静止生长期MRSA保持快速杀菌活性达托霉素在血液肿瘤患者中导管相关血流感染的疗效研究设研究设 计计-比较达托霉素6mg/k
17、g治疗38例肿瘤病人的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗的有效性与安全性-其中27例为血液系统肿瘤，11例为实体肿瘤-排除了肺炎的病例International Journal of Antimicrobial Agents 36(2010)182186P=0.04P 0.01P=0.003A.-M.Chaftari et al./International Journal of Antimicrobial Agents 36(2010)182186达托霉素48小时症状缓解比例显著高于万古霉素患患者者百百分分比比症状缓解时间（天）症状缓解时间（天）研究结果研究结果达托霉素达托霉素
18、万古霉素万古霉素研究结果研究结果p=0.04p0.001P=0.003备注：达托霉素组63%的患者和万古霉素组68%的患者拔除了导管，差异没有统计学意义。nConclusionsIn cancer patients with CRBSI,daptomycin was significantly associated with earlier clinical and microbiological response compared with vancomycin.In addition,daptomycin was associated with a significantly better
19、 overall response and tended to be associated with a lower nephrotoxicity rate.结结 论论n结论结论 -在导管相关血流感染的肿瘤患者中，达托霉素与万古霉素在导管相关血流感染的肿瘤患者中，达托霉素与万古霉素 相比，有更快的临床和微生物学应答，并且伴有显著意义的相比，有更快的临床和微生物学应答，并且伴有显著意义的较好的总体反应，及更少的肾毒性。较好的总体反应，及更少的肾毒性。革兰阳性菌导管相关性菌血症革兰阳性菌导管相关性菌血症(CRB)患者特征患者特征及达托霉素治疗效果及达托霉素治疗效果G.Forrest,H.Patel
20、,K.Holloway OUTCOMES AND CHARACTERISTICS OF PATIENTS(PTS)TREATED WITH DAPTOMYCIN(DAP)FOR GRAM-POSITIVE(GP)CATHETER-RELATED BACTEREMIA(CRB)47th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America October 29-November 1,2009,Philadelphia,PA研究设计研究设计一项多中心的观察性病例回顾一项多中心的观察性病例回顾研究对象：研究对象：240名CRB患者，
21、其中可评估病例182名给药方案：给药方案：达托霉素最终剂量中位值6mg/kg（min3mg/kg，max14.5mg/kg）疗程：去除导管患者14天（min2天，max61天）未去除导管患者11天（min1天，max49天）评估标准：评估标准：达托霉素治疗VRE-B菌血症患者的疗效评估（治愈、改善、失败）结果结果疗效疗效达托霉素治疗革兰阳性菌CRBSI疗效（n=182）达托霉素可有效治疗金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌所致的CRBM.BASSETTI,et al,Minerva Anestesiol 2011;77:821-7.-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良
22、药；+：对此适应症为极佳药物金黄色葡萄球菌感染经验性治疗药物药物皮肤及软组织感染肺炎导管相关性血流感染血流感染万古霉素+替考拉宁+达托霉素+-+利奈唑胺+替加环素+达托霉素是理想的治疗导管相关血流感染药物血培养结果：若为金葡菌，拔除导管，若为表皮葡萄球菌，可试行保留导管1.热病_抗微生物治疗指南_桑福德41版-P61指南推荐达托霉素用于血流感染或导管相关血流感染感染部位常见病原体推荐治疗方案静脉导管感染表皮葡萄球菌，金黄色葡萄球菌（MSSA/MRSA）若万古霉素无效或不能耐受，改用达托霉素 6mg/Kg IV qd推荐等级MRSA所致菌血症和心内膜炎MRSA所致cSSTIMRSA所致肺炎达托霉
23、素A-IA-I万古霉素A-IIA-IA-II利奈唑胺A-IA-II革兰阴性菌导管相关性感染的处理革兰阴性菌导管相关性感染的处理uG-杆菌所致CRBSI 的治疗失败率和菌血症复发率与保留导管相关(P 0.001)。u 由鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌，这类有形成生物膜倾向的杆菌所致,拔除导管是明智的选择。u嗜麦芽窄食单胞菌所致CRBSI少见,可在免疫功能低下的宿主中出现。拔除导管至关重要,拔管者存活率为92%,而未拔除管者仅为54%。有关治疗G-杆菌CRBSI 的资料有限,一般建议尽早拔管对于部分有相关禁忌证(如新建血管通路受限、严重凝血功能异常等)且必须靠导管维持生命的患者,近期
24、有关抗G-菌药物封管(如庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶)联合全身使用抗菌药物的研究结果令人鼓舞。Hanna H.Infect Control Hosp Epidemiol,2004,25:646-649.Friedman ND.J Infect,2002,45:47-53.Poole CV.Nephrol Dial Transplant,2004,19:1237-1244.李骏.血管内导管相关性血流感染诊治进展.中国呼吸与危重监护杂志,2012年 第4期.念珠菌导管相关性感染的处理念珠菌导管相关性感染的处理u在一项404 例留置CVC 的念珠菌血症患者中,CVC 留置时间大于72 h 则预后不良。u因此,一旦疑似或确诊念珠菌血症应尽快拔除CVC,并行导管尖端培养及药敏试验指导治疗。u在有限的静脉通路或严重血小板减少症患者中出现念珠菌血症,若CVC 准备短期留置,可在原位更换导管并送培养;如导管定植菌与经皮血培养为同种念珠菌则需拔除导管。所有念珠菌所致CRBSI 均推荐抗真菌治疗。非复杂导管相关性念珠菌血症的疗程应在最后一次血培养阳性后持续2 周。Mermel LA,Clin Infect Dis,2009,49:1-45.李骏.血管内导管相关性血流感染诊治进展.中国呼吸与危重监护杂志,2012年 第4期.谢 谢！