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1、肝患者抗病毒治疗的个体化策略：肝患者抗病毒治疗的个体化策略：实现临床治愈的最大化实现临床治愈的最大化内内 容容 提提 要要乙肝治疗的新目标乙肝治疗的新目标治愈治愈临床治愈的可及性和局限性现阶段如何实现临床治愈的最大化慢性乙型肝炎防治指南2015慢乙肝抗病毒治疗的目标慢乙肝抗病毒治疗的目标慢性乙型肝炎防治指南2015慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。此外，对于部分合适的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失、并伴有AL
2、T复常和肝脏组织学的改变。乙肝治愈的定义绝对治愈绝对治愈（Absolute Cure,Eradication）临床治愈或功能治愈临床治愈或功能治愈（Clinical or Functional Cure）HBV DNA检测不到检测不到HBsAg检测不到检测不到HBsAg抗体抗体有有或者无cccDNA检测不到检测不到或仍然存在肝癌进展的风肝癌进展的风险险可忽略可能仍然存在复发的风险复发的风险可忽略可能仍然存在肝病死亡的风肝病死亡的风险险与未感染人群一致与自然缓解的人群一致停药停药可停药可停药ZoulimF,DurantelD,etal.ColdSpringHarbPerspectMed.2015
3、,1;5(4).可以将血清HBsAg定量水平作为肝内被感染细胞数量的无创指标HBsAgHBsAg定量下降反映患者定量下降反映患者cccDNAcccDNA水平的下降水平的下降ChanHLetal.ClinGastroenterolHepatol2007HBsAg定量下降（IU/mL）log(cccDNA)下降26例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，PEG-IFN联合拉米夫定治疗32周。30000.000.00-30000.00-60000.00-90000.00-120000.00-2.50 -2.00 -1.50 -1.00 -0.50 0.00 0.50HBsAgHBsAg清除可改善肝硬化患者
4、生存率清除可改善肝硬化患者生存率Fattovich et al.Am J Gastroenterol 1998.一项回顾性研究中，纳入309例经活检证实为代偿性肝硬化乙肝患者，平均随访5.7年，评估血清HBsAg水平与患者临床预后情况时间时间(年年)20406080100Survivalrate(%)P=0.0006024681012140HBsAg-positiveHBsAglossHBsAgHBsAg水平越低则水平越低则HCCHCC风险越低风险越低Chenetal.AASLD2011abstract1095(poster)1000100100010010001%2.2%4.3%*1.7%3
5、.4%4 log1086420基线无肝硬化患者的HCC风险(%)HBsAg(IU/mL)1214161005 log100010010005.2%11.1%10.1%15.2%HBV DNA(copies/mL)*HBsAg 1000者与 100 IU/mL者相比，HCC风险高达4倍 98%98%TDFTDF治疗慢乙肝患者治疗慢乙肝患者8 8年年HBeAgHBeAg血清学应答仅血清学应答仅31%31%TDF治疗中国慢乙肝患者5年临床疗效91.91%96.59%99.63%00治疗有效率%侯金林。待发表资料干扰素治疗获得的免疫控制率干扰素治疗获得的免疫控制率AmJGastroenterol200
6、6;101:297-303PEG-IFN22治疗治疗HBeAgHBeAg（+）患者）患者5 5年随访结果年随访结果31.6%(30/95)11.6%(11/95)8.4%(8/95)2.1%(2/95)2.1%(2/95)100010010HBsAg变化%HBsAg治疗后的滴度变化NEPTUNE研究5年随访数据抗乙肝病毒药物序贯及联合治疗的类型的探索抗乙肝病毒药物序贯及联合治疗的类型的探索联合-初始联合-序贯联合（add-on）序贯NUCIFN NUCIFN NUCIFN IFNNUC全球、随机、对照、开放研究研究对象：HBeAg阳性且HBVDNA20,000IU/mL或HBeAg阴性且HBV
7、DNA2,000IU/mL，男性ALT54且400U/L或女性ALT36且300U/LNUCIFN 初始联合TDFTDF（C C组）组）0 16 48 72 120周TDF+PegIFN TDF+PegIFN-2a-2a（A A组）组）PegIFN PegIFN-2a-2a*（D D组）组）TDF+TDF+PegIFNPegIFNTDF TDF（B B组）组）CHB无肝硬化（n=740）n=186n=184n=185n=185根据HBeAg状态、HBV基因型进行分层随机主要终点：主要终点：HBsAgHBsAg清除清除*随访期间满足指定的安全性条件，可接受TDF治疗MarcellinPetal.
8、Gastroenterology,201572周周HBsAg累计清除率累计清除率MarcellinPetal.Gastroenterology,2015NUCIFN 序贯联合BrouwerWP,etal.EASL2014干扰素联合治疗有助核苷类药物经治病人的血清学应答BrouwerWP,etal.EASL2014Switch(OSST)StudyNUCIFN 序贯期、随机、多中心、开放性研究，7个研究中心 研究终点：治疗末（48周）HBeAg血清学转换，HBsAg清除Q.Ning,etal.JournalofHepatology2014;21(64):777-84Peg-IFN治疗治疗48周应
9、答率周应答率-ITT分析分析48周应答率PegIFN-2a(n=94)ETV(n=98)Q.Ning,etal.JournalofHepatology2014;21(64):777-84P0.0001P=0.0467P=0.0028P=0.05568/944/9414/94 6/9890/9259/82OSST一年随访结果一年随访结果 PegIFN治疗结束后治疗结束后6 个月和个月和1年的应答率年的应答率HanM,etal.AntiviralTher.2016Epubaheadofprint3/6211/6242/6233/6244/622/6218/62 24/626/625/627/624
10、/62应答率(%)NewSwitchNUCIFN 序贯停药随访停药随访HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝接受核苷治疗接受核苷治疗1-3年年HBV DNA 200 IU/mL 且且HBeAg清除清除(N=300)ABNUC ETV:LAM:ADV=1:1:1PegIFN-2a 180 g qw停药随访停药随访PegIFN-2a 180 g qwNUC 0 12 48 96 142研究时间（周）随机化1:1l随机、多中心、开放研究l研究对象：接受核苷类药物治疗1-3年获得部分应答的HBeAg阳性慢乙肝患者部分应答：HBVDNA200IU/mL且HBeAg清除l主要终点：治疗结束时HBsAg清除H.Re
11、netal.2014AASLD,LB-10PEG-IFN-2a 序贯治疗序贯治疗48周的应答周的应答48周应答患者比例(%)20040HBsAg 转阴16.2HBsAg100IU/ml25.737.3HBsAg1Y)HBV DNA 103copy/mlqHBsAg 3000 IU/mlGroup IETV 96WFU 24WGroup IIPegIFNa-2b 96WETV 48WFU 24WGroup IIIPegIFNa-2b 96WFU 24WETV 48WGM-CSF 48WN=100N=100Baseline24W48W72WRandomized,Open Label，Multi-c
12、enter Study,Endpoints:HBsAg Clearance at week 9696W120WA combination of NAs and immune modulation Combination/sequential宁琴，AASLD，2017HBsAg清除率：ITT人群*P=0.0002*P=0.0029*P=0.001*P=0.017No.of patientsGroup I0/590/52 0/43Group II8/6413/59 13/50Group III5/646/58 9/48*P=0.005*P=0.028宁琴，AASLD，2017HBsAg血清学转换率
13、：ITT人群*P=0.006*P=0.029*P=0.002*P=0.054No.of patientsGroup I0/590/52 0/43Group II6/6410/59 8/50Group III4/644/58 5/48P=0.016*P=0.051宁琴，AASLD，2017目前阶段乙肝的临床治愈目标目前阶段乙肝的临床治愈目标可以实现，但极为有限，有待提高可以实现，但极为有限，有待提高长期使用NAs药物，最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。目前治疗的情况下获得临床治愈的患者比例
14、太小，合理使用干扰素，使慢乙肝病人获得临床治愈的机会最大化，是近5-10年内，临床医师努力的方向。内内 容容 提提 要要乙肝治疗的新目标治愈临床治愈的可及性和局限性现阶段如何实现临床治愈的最大化现阶段如何实现临床治愈的最大化 干扰素初治和经治人群的治疗策略干扰素初治和经治人群的治疗策略乙肝治疗效果预测和评价的主要标志乙肝治疗效果预测和评价的主要标志ALTHBsAg、HBeAgHBV DNAHBcAb的定量检测的定量检测HBV mRNA治疗基线时治疗基线时HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、HBV DNAHBV DNA对治疗的预测价值对治疗的预测价值HBsAg、HBeAg、HBV DNA
15、预测价值有限，因我国慢乙肝HBeAg(+)初治病人高病毒载量、高滴度HBsAg者居多360例HBeAg(+)慢乙肝患者接受干扰素治疗基线HBsAg滴度 20000IU/ml 58.61%（211/360）1500 20000IU/ml 36.38%(131/360)1500/ml 5.00%基线基线HBsAgHBsAg低水平低水平可良好预测停药后的应答情况可良好预测停药后的应答情况(HBeAg(HBeAg阴转阴转/血清学转换血清学转换)1.ChanHLY,etal.JHepatol,2016,64(2):S589-S590.2.WangYC,etal.SciRep,2016,6:296051.
16、一项回顾性研究对三项Peg-IFN-2a的随机对照研究中HBeAg阳性的B/C型慢乙肝患者(N=647)进行汇总分析2.真实世界研究对201例接受Peg-IFN的慢乙肝患者进行分析基线HBsAg25 000 IU/mL的患者停药后6个月HBeAg阴转率更高OR(95%CI)P P值值HBsAg250IU/mL(n/N=33/103)2.42(0.985.97)0.054HBsAg1,250IU/mL(n/N=45/103)1.42(0.553.65)0.471HBsAg25,000IU/mL(n/N=93/103)10.45(1.3481.6)0.025单因素分析：HBsAg25 000 IU
17、/mL是HBeAg阳性患者停药后1年获得HBeAg血清学转换的独立预测因素HBeAg阴转率(%)基线HBsAg(IU/mL)p0.0001HBV DNA10HBV DNA109 9copies/mLcopies/mL者，者，Peg-IFNPeg-IFN停药后停药后2424周的周的HBeAgHBeAg血清学转换率达血清学转换率达53%53%GeorgeK.K.etal.NEnglJMed.2005Jun30;352(26):2682-95.Peg-IFN治疗治疗HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝期临床研究期临床研究停药后24周HBeAg血清学转换率(%)HBV DNA(lg copies/mL)37
18、/7024/7839/138 21/12311/637/71研究纳入814例HBeAg阳性CHB患者，Peg-IFN(180ug/周)+安慰剂组，Peg-IFN(180ug/周)+LAM组(100mg/天)，LAM单药组，大部分患者为基因型B和C型，治疗48周，随访24周基线基线ALTALT水平较高者经干扰素治疗后，水平较高者经干扰素治疗后，HBeAgHBeAg血清学转换率更佳血清学转换率更佳Liaw YF,et al.Hepatology,2011;54:1591-1599.NEPTUNE研究，130例HBeAg阳性慢性乙肝患者(87%为亚洲人)接受Peg-IFN-2a(180ug/周)治疗
19、48周，停药后随访24周，研究旨在评估Peg-IFN-2a疗效与应答预测因素。疗效主要终点为停药后24周HBeAg血清学转换率HBeAg血清学转换率(%)10/5426/5811/1847/130ALT水平研究显示：研究显示：PegIFNPegIFN治疗早期治疗早期HBsAgHBsAg下降是评估停下降是评估停药后复发的强有力的预测指标药后复发的强有力的预测指标基线12周24周48周72周96周治疗随访血清HBsAg(logIU/mL)Moucarietal.Hepatology.2009;49(4):1151-7.*持续应答：治疗结束后1年HBVDNA检测不到(70copies/ml)*复发：
20、治疗末HBVDNA检测不到但随访24周复发一项研究纳入48例HBeAg阴性CHB患者接受PegIFN治疗48周，随访至96周，期间监测患者的HBsAg定量变化，评估HBsAg定量与应答和复发的联系相对于持续应答者，复发者接受治疗初期HBsAg无明显下降，之后下降迟缓2424周周HBsAg1500 IU/mLHBsAg1.5log IU/mL1.5log IU/mL能预能预测测HBeAgHBeAg患者的持续应答患者的持续应答Yangetal.VirologyJournal.2016;13:180.一项多中心、随机、对照研究，纳入171例中国HBeAg阳性CHB初治患者接受PegIFN-2a治疗，
21、评估12周和24周HBsAg变化量与应答效率的关系HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB患者患者PegIFNPegIFN治疗治疗1212周时周时HBsAgHBsAg下降下降0.5 log IU/mL0.5 log IU/mL可预测持续应答可预测持续应答一项回顾性研究，纳入72例基因型E型的HBeAg阴性CHB患者，接受PegIFN治疗48周，评估基线和治疗中各因素对持续应答的影响LucioBoglione,etal.AntiviralResearch.2016;doi:10.1016/j.antiviral.2016.10.011.治疗期间治疗期间HBsAgHBsAg定量动态变化可预测临床治
22、愈定量动态变化可预测临床治愈IFN治疗结束时HBsAg10 IU/ml或治疗期间HBsAg下降1.0 IU/ml与治疗后3年HBsAg清除显著相关48周HBsAg定量(IU/ml)10102.01.01.02.048周HBsAg相对基线下降量(log10IU/ml)停药后3年HBsAg清除率(%)停药后3年HBsAg清除率(%)P0.0001P0.0001P0.000112/234/17111/265/17213/434/155一项大型多中心研究，纳入386例HBeAg阴性CHB患者接受PegIFN-2a治疗48周，随访3年，评估48周HBsAg定量及下降量与HBsAg清除率的关系Mauriz
23、iaRossanaBrunetto,etal.HEPATOLOGY,2009;49(4):1141-1150.根据根据RGTRGT策略调整后的治疗方案可以明显提高疗效策略调整后的治疗方案可以明显提高疗效研究研究RR(95%CI)权重权重%HBeAg+Chan,20105.49(2.64,11.45)12.98Sonneveld,20102.91(1.09,7.77)21.50Liaw,201115.28(0.99,236.55)3.03Piratvisuth,20112.42(1.26,4.64)49.47Takkenberg,20117.50(1.98,28.42)8.30Phisalpra
24、pa,201212.10(0.77,190.87)2.40Weng,201322.73(3.23,160.12)2.32亚组总共4.44(2.96,6.65)100.00HBeAg-Moucari,200933.00(4.74,229.65)4.11Phisalprapa,201114.57(2.12,99.92)4.79Takkenberg,20116.42(2.10,19.65)17.91Peng,20121.75(0.31,9.82)15.34Rijckborst,201212.90(0.82,203.39)6.55Rijckborst2,20128.93(1.30,61.23)14.1
25、6Marcellin,20133.59(1.66,7.79)37.13亚组总共6.91(3.99,11.99)100.00根据RGT策略调整的治疗方案的总应答效率*为54%(95%CI:44%-63%)RGT策略可能增加HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者的应答(RR*=4.44,95%CI:2.966.65;p0.001)(RR*=6.91,95%CI:3.9911.99;p0.001)Meta分析共纳入1997-2013年间的13项根据HBsAg定量指导治疗方案的临床研究，评估RGT策略调整治疗方案的应答效率HongPeng,etal.HepatolInt.2015;9:543557.12370
26、.00423*应答：治疗结束24周后，HBeAg+患者HBeAg血清学转换，HBeAg-患者HBVDNA2000IU/mL*RR：相对风险比，表示相对未使用RGT策略的患者，使用RGT策略的HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者的应答几率分别提高了4.44倍和6.91倍HBeAg 阳性阳性CHB停用停用Peg-IFN，换用，换用NA继续继续Peg-IFN治疗至治疗至48周周HBV DNA低于检测下限，且发生低于检测下限，且发生HBeAg血清学转换？血清学转换？否否延长延长Peg-IFN治疗治疗,追求临床治愈追求临床治愈HBsAg未明显下降未明显下降(HBsAg 1500 IU/mL疗效更佳，强烈建疗效
27、更佳，强烈建议继续议继续Peg-IFN治疗治疗)停药随访停药随访停用停用Peg-IFN，换用换用/继续使用继续使用NA24周周HBsAg 20000 IU/mL 但但HBV DNA下降下降20000IU/mL且且HBV DNA 下降下降2lg IU/mL 24周周HBsAg 20000 IU/mL且且HBV DNA 下降下降2lg IU/mL HBsAg降至低水平降至低水平(200IU/mL)或相对基线明显下降或相对基线明显下降HBeAgHBeAg阳性初治患者个体化应用策略阳性初治患者个体化应用策略HBeAg 阴性阴性CHB停用停用Peg-IFN，换用，换用NA继续继续Peg-IFN治疗至治疗
28、至48周周否否停用停用Peg-IFN，换用换用/继续使用继续使用NA24周周HBsAg下降下降10%但但HBV DNA下降下降2lg IU/mL Peg-IFN联合联合NA治疗至治疗至48周周是是24周周HBsAg下降下降10%且且HBV DNA下降下降 2 lg IU/mL24周周HBsAg 下降下降10%且且HBV DNA下下降降2lg IU/mLHBV DNA低于检测下限低于检测下限HBsAg降至低水平降至低水平或相对基线明显下降或相对基线明显下降停药随访停药随访HBsAg未明显下降未明显下降继续治疗，继续治疗，追求临床治愈追求临床治愈HBeAgHBeAg阴性初治患者个体化应用策略阴性初
29、治患者个体化应用策略group IIIgroup IIgroup I0%5%10%15%20%25%30%25%6.67%0%HBsAg清除率/%p0.05p0.05基线100IU/mLHBsAg1500IU/mL的Nas经治患者中免疫组合组*HBsAg清除率与HBsAg下降水平显著高于ETV单药组*免疫组合组：group III（Endeavor 研究）AASLD2017Abstract931NANA经治优势患者序贯经治优势患者序贯PegIFNPegIFN可获得超过可获得超过30%30%的的HBsAgHBsAg清除率清除率1500 IU/mL1500 IU/mL基线HBsAg 48周应答率(
30、%)NEW SWITCH研究RenH.APASLSTC.2014.Oral.Dataonfile.NEWSWITCH研究，多中心、随机、开放性，纳入300例接受ETV、LAM或ADV治疗已获得部分应答（HBVDNA检测不到且HBeAg清除）的HBeAg阳性的CHB患者，所有患者入组后随机接受PegIFN-2a48周或96周治疗基线基线24周周48周周HBsAg1500(n=147)HBsAg1500(n=124)HBsAg200(n=78)HBsAg200(n=46)HBsAg200(n=17)HBsAg200(n=130)HBsAg 清除清除(n=0)HBsAg 阳性阳性(n=130)HBs
31、Ag 清除清除(n=1)HBsAg 阳性阳性(n=45)HBsAg 清除清除(n=6)HBsAg 阳性阳性(n=11)HBsAg 清除清除(n=40)HBsAg 阳性阳性(n=38)PPV 0%NPV 100%PPV 2.2%NPV 97.8%PPV 35.3%NPV 64.7%PPV 51.3%NPV 48.7%基线HBsAg1500且24周时200的患者HBsAg清除率高基线HBsAg1500且24周时200的患者HBsAg清除率低综合基线与综合基线与2424周周HBsAgHBsAg水平可改善对水平可改善对HBsAgHBsAg清除的预测清除的预测RenH.APASLSTC.2014.Ora
32、l.62.90%11.56%RGTRGT策略能提高策略能提高NAsNAs经治病人的应答率经治病人的应答率基线：基线：NA经治经治1-3年，年，HBV DNA 1000copies/ml,HBeAg1500IU/mlHBeAg-或或HBsAg 1500IU/mlHBsAg HBsAg 1500IU/mlHBsAg 1500IU/mlSTOP(NPV 98%，1.7%HBsAg 清除清除)33.3%HBeAg转换转换22.2%HBsAg清除清除66.7%HBeAg转换转换77.8%HBsAg清除清除20%HBeAg转换转换基线12周48周评估Q.Ning,etal.JournalofHepatol
33、ogy2014;21(64):777-84优势人群能实现更高的临床治愈优势人群能实现更高的临床治愈NAs经治患者PEG-IFN治疗12周和24周HBsAg滴度下降的预测价值12周qHBsAg下降1log与72周HBsAg清除率和血清学转换率有关24周qHBsAg下降1log与72周HBsAg清除率和血清学转换率有关AASLD2017Abstract29核苷核苷(酸酸)类似物类似物(NAs)(NAs)经治患者经治患者Peg-IFNPeg-IFN个体化应用策略个体化应用策略NA经治初始经治初始HBeAg阳性阳性CHB：HBV DNA低于检测下限，低于检测下限，HBeAg100PEIU停药随访，定期
34、监测停药随访，定期监测HBV DNA、ALT(HBsAg 1500 IU/mL疗效更佳，疗效更佳，强烈建议使用强烈建议使用Peg-IFN治疗治疗24周周HBsAg200 IU/mL或下降或下降1lg IU/mL序贯序贯(前前12周继续周继续NA治疗治疗)/联合联合Peg-IFN治疗治疗(基线基线HBsAg 1500 IU/mL的患者更能从的患者更能从延长疗程获益延长疗程获益)停用停用Peg-IFN，继续使，继续使用用NA治疗治疗24周周HBsAg200 IU/mL且降幅且降幅1 lg IU/mL；但获得但获得HBeAg血清学转换血清学转换停用停用Peg-IFN，继续使，继续使用用NA治疗治疗继
35、续继续Peg-IFN治疗治疗24周周HBsAg200 IU/mL且降幅且降幅1 lg IU/mL；未获得未获得HBeAg血清学转换血清学转换停药随访，定期监测停药随访，定期监测HBV DNA、ALT或根据或根据HBsAg滴度决定是否继续滴度决定是否继续Peg-IFN治疗治疗HBsAg清除，或清除，或HBeAg血清学转换血清学转换HBsAg未清除且未获得未清除且未获得HBeAg血清学转换血清学转换继续巩固治疗至继续巩固治疗至48周周(目标：停药后持久的目标：停药后持久的HBeAg血清血清学转换和学转换和HBV DNA抑制抑制)慢性乙型肝炎患者肝硬化（失代偿或曾有失代偿病史）无肝硬化、有肝硬化但无
36、失代偿核苷类抗病毒药物持续长期治疗干扰素应答不佳复发持续应答定期随访核苷类药物强效低耐药药物（ETV、TDF）联合治疗（LDT+ADV）IFN+Nuc达到停药标准或较长时间的病毒应答停药密切随访（每月一次/6个月）复发后再治疗达到停药标准或较长时间的病毒应答停药密切随访（每月一次/6个月）复发后再治疗（持续长期治疗）对部分病人可考虑序贯干扰素治疗，实现临床治愈总总 结结慢乙肝的抗病毒治疗在有效抑制HBVDNA的基础上，应最大限度的追求乙肝的免疫控制乃至临床治愈。在目前的治疗药物中PEG-IFN在实现乙肝的免疫控制乃至临床治愈中起主要作用。不论是干扰素的初治患者还是核苷类药物经治患者接受干扰素治疗实施RGT的策略是提高临床治愈率的有效措施。谢 谢！