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1、万珂在特殊人群的应用万珂在特殊人群的应用及安全性管理及安全性管理内内 容容 概概 要要n万珂在MM患者特殊人群中的应用n肾功能不全MM患者n肝功能不全MM患者n心功能不全MM患者n伴有糖尿病的MM患者n万珂的安全性管理n周围神经病变的特点、处理和预防n消化道不良事件的处理多种原因导致多发性骨髓瘤患者多种原因导致多发性骨髓瘤患者肾功能受损肾功能受损肾功能受损肾功能受损轻链沉淀轻链沉淀高钙血症高钙血症高钙尿症高钙尿症淀粉样变性淀粉样变性轻链蛋白尿轻链蛋白尿间质性肾炎间质性肾炎多尿多尿脱水脱水肾前氮质血症肾前氮质血症肾病综合症肾病综合症溶瘤综合征溶瘤综合征高尿酸症高尿酸症急性尿酸性急性尿酸性肾病肾病
2、郝希山等，简明肿瘤学 2001;764.万珂在肾功不全患者中的药代学研究万珂在肾功不全患者中的药代学研究n n肾功能不全患者药代动力学研究在肾功能不全患者药代动力学研究在2006 2006 ASCOASCO会议会议上的报告上的报告n n研究设计：研究设计：51名成人癌症（包括MM、NHL和其他癌症）患者，按肌酐清除率分五组Mulkerin D,et al.ASCO 2006,abstract#2032万珂在肾功不全患者中的药代学研究万珂在肾功不全患者中的药代学研究结论：结论：n万珂清除率不受肾功能影响；万珂清除率不受肾功能影响；n总体毒性反应为轻度，肾功能受损患者对万总体毒性反应为轻度，肾功能
3、受损患者对万珂耐受性良好；珂耐受性良好；n肌酐清除率在肌酐清除率在20ml/min 之上的患者可接受之上的患者可接受万珂万珂1.3mg/m2的剂量的剂量Mulkerin D,et al.ASCO 2006,abstract#2032万珂应用于肾功不全万珂应用于肾功不全MM患者患者APEX亚组分析亚组分析n n在所有亚组中，万珂比地塞米松疗效更佳在所有亚组中，万珂比地塞米松疗效更佳在所有亚组中，万珂比地塞米松疗效更佳在所有亚组中，万珂比地塞米松疗效更佳n nAEAE发生率、停药比例、由于发生率、停药比例、由于发生率、停药比例、由于发生率、停药比例、由于AEAE减量的比例在所有亚组是相似的减量的比
4、例在所有亚组是相似的减量的比例在所有亚组是相似的减量的比例在所有亚组是相似的 患者患者患者患者肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率(mL/min)mL/min)308080患者（全体患者（全体患者（全体患者（全体/疗效可疗效可疗效可疗效可评估）评估）评估）评估）330/313330/31317/1517/1545/4345/43141/137141/137127/11127/118 8CR+PR(%)CR+PR(%)38384747373740403636CR(%)CR(%)6 60 09 98 84 4中位起效时间中位起效时间中位起效时间中位起效时间 (月月月月)1.41.41.61.6
5、0.70.71.21.21.41.4中位中位中位中位TTP(TTP(月月月月)6.26.24.24.25.65.66.26.26.36.3中位中位中位中位OS(OS(月月月月)29.829.822.022.022.822.830.030.0NRNRSan Miguel et al.IMW 2007(abstract PO-1114)万珂用于肾功不全万珂用于肾功不全MM患者的疗效和安全性患者的疗效和安全性 Jagannath et al.Cancer 2005;103:1195200肌酐清除率(mL/min)nORR(%)80105455180993330504225808051805180 5
6、050血小板减少血小板减少30%30%27%27%33%33%疲乏疲乏12%12%10%10%10%10%腹泻腹泻7%7%6%6%10%10%贫血贫血10%10%6%6%10%10%中性粒细胞减少中性粒细胞减少12%12%15%15%17%17%周围神经病变周围神经病变11%11%9%9%13%13%呼吸困难呼吸困难1%1%a a4%4%12%12%a a衰弱衰弱6%6%5%5%10%10%发热发热2%2%5%5%6%6%便秘便秘2%2%1%1%4%4%a ap p=0.01=0.01n n设计设计 美国美国5个肿瘤中心的回顾性病例分析个肿瘤中心的回顾性病例分析n n样本样本n n 24 24
7、个重度肾衰正在接受或计划接受透析的个重度肾衰正在接受或计划接受透析的个重度肾衰正在接受或计划接受透析的个重度肾衰正在接受或计划接受透析的MMMM患者患者患者患者n n肾衰的病因：肾衰的病因：肾衰的病因：肾衰的病因：MMMM进展进展进展进展 (n=14),(n=14),急性肾衰急性肾衰急性肾衰急性肾衰(n=4),n=4),其他原因其他原因其他原因其他原因(n=6)n=6)n n治疗治疗n n 万珂万珂万珂万珂1.3 1.3 mg/mmg/m2 2 单药或联合，在血液透析之前单药或联合，在血液透析之前单药或联合，在血液透析之前单药或联合，在血液透析之前 (n=2),(n=2),腹膜透析之中腹膜透析
8、之中腹膜透析之中腹膜透析之中*(*(n=1)n=1)或血液透析之后或血液透析之后或血液透析之后或血液透析之后 (n=19)(n=19)应用应用应用应用 *在腹膜透析之中，其他病例是血液透析在腹膜透析之中，其他病例是血液透析Chanan-Khan,et al.Blood 2007;109(6);2604-2606万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性n疗效疗效nORR：78%(14/18);CR+nCR：33%;中位中位DOR：12.5 月月(范围范围 2.5-20+)n n2 2个个个个CRCR的患者能够停止透析，的患者能够停止透析，的患者能够停止透析，的患者
9、能够停止透析，1 1个个个个CRCR的患者减少的患者减少的患者减少的患者减少了对透析的需要了对透析的需要了对透析的需要了对透析的需要n安全性安全性n不良事件轻到中度，并且可控制不良事件轻到中度，并且可控制n严重不良反应很少，严重不良反应很少，1例例3级级PN Chanan-Khan,et al.Blood 2007;109(6);2604-2606万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性某些药物根据内生肌酐清除率调整剂量某些药物根据内生肌酐清除率调整剂量（1 1）CockcroftCockcroft公式公式CcrCcr(140-(140-年龄年龄)体重体重(kg
10、)/72Scr(mg/dl)kg)/72Scr(mg/dl)女性按计算结果女性按计算结果0.850.85 *1 *1mg/dl=88.402mg/dl=88.402 mol/L mol/L（2 2）DurateDurate公公式式：该该公公式式与与实实测测CcrCcr相相关关性性较较好好，且且不不需需测体重，更适合于危重病人。测体重，更适合于危重病人。CcrCcr109.8/Scr(mg/dl)-1.8(109.8/Scr(mg/dl)-1.8(男男)CcrCcr77.65/Scr(mg/dl)+2.2(77.65/Scr(mg/dl)+2.2(女女)（3 3）2424h h内内生生肌肌酐酐清
11、清除除率率=尿尿肌肌酐酐浓浓度度(mol/L)24hmol/L)24h尿尿量量(L)/L)/血浆肌酐浓度血浆肌酐浓度(mol/L)mol/L)治疗中可能引起肾功损害的因素治疗中可能引起肾功损害的因素qq多发性骨髓瘤进展qq药物的肾毒性qq溶瘤综合征：重在预防qq脱水：腹泻、大汗等万珂在肾功不全万珂在肾功不全MM患者中应用的小结患者中应用的小结qq药代：万珂清除率与肾功能无关药代：万珂清除率与肾功能无关qq安安全全性性：万万珂珂应应用用于于肾肾功功不不全全MMMM患患者者的的不不良良事事件件发发生生率率与肾功正常与肾功正常MMMM患者相似患者相似qq疗效：肾功不全疗效：肾功不全MMMM患者缓解率
12、与总体患者缓解率与总体MMMM患者相当患者相当qq万万珂珂用用量量：肌肌酐酐清清除除率率在在2020ml/minml/min之之上上的的患患者者不不需需调调整整剂量剂量qq联合用药剂量：可能需要根据内生肌酐清除率进行调整联合用药剂量：可能需要根据内生肌酐清除率进行调整qq透析患者应用时机：非透析日或透析前后至少间隔透析患者应用时机：非透析日或透析前后至少间隔2 2小时小时qq治治疗疗中中预预防防因因疾疾病病进进展展、溶溶瘤瘤综综合合症症、腹腹泻泻或或大大汗汗脱脱水水等因素导致的肾功损害。等因素导致的肾功损害。万珂在肝功能受损患者中的研究和应用万珂在肝功能受损患者中的研究和应用n n万万珂珂主主
13、要要通通过过肝肝酶酶代代谢谢，在在肝肝功功损损害害患患者者体体内内的的清除率可能下降；清除率可能下降；n n如如果果患患者者谷谷丙丙转转氨氨酶酶高高于于正正常常值值上上限限的的2.52.53 3倍倍，暂不使用万珂治疗；暂不使用万珂治疗；n n肝肝炎炎患患者者应应用用时时应应检检测测肝肝功功能能，根根据据病病毒毒拷拷贝贝数数，决定是否用拉米夫定；决定是否用拉米夫定；n n肝肝功功能能不不全全患患者者药药代代动动力力学学研研究究NCI NCI 64326432在在进进行行中。中。Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.n说明书：观察到患有心脏疾病或危险的患者发生急
14、性充血性心衰或恶化。此类患者应密切监测。n建议对患者的心功能评定分级（纽约心脏学会心功能分级(NYHA)），综合考虑患者的状态（可请心脏科大夫会诊）。严重心律失常和心功能减退的患者，应谨慎使用。Chanan-Khan,et al.Blood 2007;109(6);2604-2606心功能不全心功能不全MM患者的应用患者的应用n说明书：在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。密切检测口服抗糖尿病患者的血糖水平，注意调节抗糖尿病药的剂量。n治疗方案的选择和联合用药（如：Dex）剂量的调整。Chanan-Khan,et al.Blood 2007;109(6);2604
15、-2606伴有糖尿病伴有糖尿病MM患者的应用患者的应用内内 容容 概概 要要n万珂在MM患者特殊人群中的应用n肾功能不全MM患者n肝功能不全MM患者n心功能不全MM患者n伴有糖尿病的MM患者n万珂的安全性管理n周围神经病变的特点、处理和预防n消化道不良事件的处理1.Ropper AH et al.N Engl J Med.1998;338:1601.2.Mileshkin L et al.Blood.2003;102:69.3.Singhal S,et al.N Engl J Med 1999;341:1565.药物药物感觉性感觉性运动性运动性沙立度胺沙立度胺2 212-47%12-47%29
16、%29%长春新碱长春新碱3,43,475%75%19%19%铂类铂类5,65,613-86%13-86%N/AN/A4.Pak PL.Electromyogr Clin Neurophysiol.1999;39:323.5.Paraplatin Prescribing Information 2001.6.Pace A et al.J Clin Oncol.2003;21:927.MM患者的周围神经病变特点患者的周围神经病变特点n n多发性骨髓瘤病人的多发性骨髓瘤病人的PNPN发生率高，原因：发生率高，原因：n n疾病相关（大约疾病相关（大约33%33%患者）患者）1 1 n n治疗相关治疗相
17、关 类型：类型：类型：类型：轴突型轴突型轴突型轴突型 感觉运动感觉运动感觉运动感觉运动 或或或或 感觉性感觉性感觉性感觉性 与万珂相关的与万珂相关的与万珂相关的与万珂相关的PNPN绝大多数是感觉神经性绝大多数是感觉神经性绝大多数是感觉神经性绝大多数是感觉神经性 足部足部足部足部 手部，手部，手部，手部，感觉异常，感觉异常，感觉异常，感觉异常，烧灼感，烧灼感，烧灼感，烧灼感，感觉迟钝，感觉迟钝，感觉迟钝，感觉迟钝，麻木感麻木感麻木感麻木感剂量调整方案有利于降低严重剂量调整方案有利于降低严重PN发生率发生率 PN PN 期临床（期临床（n=256)n=256)期临床期临床（n=331)n=331)
18、n n总发生率总发生率 35%37 35%37n n3*3*级级 13%713%7n n4*4*级级 1%1 1%80%69%80%69%Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.1.3 mg/m2 dose populationRichardson et al.EHA 2004;Abstract 368.q期临床试验中，由于对PN的处理采用了剂量调整方案，3级PN发生率明显低于期临床万珂治疗相关万珂治疗相关PN出现的时间出现的时间San Miguel J,et al.ASH 2005,abstract#366PN与累积剂量有关；与累积剂量有关；PN累积发生率在
19、第累积发生率在第56个周期时个周期时达到平台达到平台5 cycles8 cycles01020304050605 个周期个周期8 个周期个周期AllGrade 3/4累积剂量累积剂量(mg/m2)病人比率病人比率(%)1020304005060708090100万珂：万珂：PN的可逆性的可逆性(III 期临床）期临床）nPN 的可逆性nPN 在大多数病人是可逆的:2级 PN 的患者中64%(58/91)恢复到基线水平（55）或改善（9）n中位改善或复原时间为判定周围神经病变后110 天n中位改善或复原时间为最后一次使用万珂后47 天San Miguel J,et al.ASH 2005,abs
20、tract#36655%(50/91)完全复原完全复原(恢复到基线状态恢复到基线状态)9%(8/91)改善改善 1 CTC分级分级 2级级 PN及时评估及时评估，有利于有利于PN的管理的管理Anderson KC,et al.ASCO 2006,abstract#7504n评估时机n基线时n每个疗程结束后n治疗中若PN进展n评估方法n神经系统检查nFACT/GOG-Ntx问卷（癌症治疗功能评估/妇科肿瘤组神经毒性问卷）PN的处理：剂量调整方案的处理：剂量调整方案n n正确的评估和药物剂量调整，有效控制正确的评估和药物剂量调整，有效控制正确的评估和药物剂量调整，有效控制正确的评估和药物剂量调整，
21、有效控制PNPN，有利于患者有利于患者有利于患者有利于患者继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗 Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.症状/体征的严重程度剂量和方案的调整1级（感觉异常和级（感觉异常和/或反射丧失，或反射丧失，不伴有疼痛或功能丧失）不伴有疼痛或功能丧失）保持原有剂量不变 1级伴有疼痛级伴有疼痛 或或 2级级（功能受损，但不影响日常生（功能受损，但不影响日常生活能力）活能力）硼替佐米剂量减至硼替佐米剂量减至 1.0 mg/m22级伴有疼痛或级伴有疼痛或3级级（日常生活受影响（日常生活受影响)暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。暂停硼替佐米治疗直至毒性
22、反应缓解。当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至0.7 mg/m2，改为每周给药，改为每周给药1次。次。4 级级（永久性感觉丧失，功能受影（永久性感觉丧失，功能受影响）响）停用硼替佐米停用硼替佐米n n神经营养药物：神经营养药物：VitBVitB族、叶酸、谷氨酰胺；族、叶酸、谷氨酰胺；n n精神科用药（抗癫痫、抗焦虑、抗抑郁类）精神科用药（抗癫痫、抗焦虑、抗抑郁类）：卡马西平：卡马西平（得理多）；加巴喷丁（得理多）；加巴喷丁（GabapentinGabapentin）；）；舍曲林等用于治舍曲林等用于治疗神经痛；疗神经痛；n n静脉注射丙种球蛋白用于预防静脉注射丙种球蛋
23、白用于预防PNPN：新加坡国立医疗中心每次应用万珂前4小时，静脉应用丙种球蛋白丙种球蛋白12g，共治疗复发MM 9例，无1例出现PN。n n麻醉止痛药：芬太尼；止痛贴剂；麻醉止痛药：芬太尼；止痛贴剂；n n解热镇痛药：慎用。解热镇痛药：慎用。PN的探索性药物干预的探索性药物干预与万珂相关的与万珂相关的PN小结小结n n病变类型和发生率病变类型和发生率n n绝大多数是感觉神经性绝大多数是感觉神经性PNPNn n3 3级以上级以上PNPN发生率发生率 10%10%（III III 期临床期临床）n n与累积剂量相关，第与累积剂量相关，第5 56 6个周期达到平台个周期达到平台n n可逆性可逆性n
24、n大部分患者可逆大部分患者可逆n n中位恢复时间为最后一次万珂给药后中位恢复时间为最后一次万珂给药后4747天天n n可控制可控制n n采用剂量调整方案后，可有效控制采用剂量调整方案后，可有效控制PNPN进展，使病人继进展，使病人继续治疗续治疗n n药物干预方案在探索中药物干预方案在探索中消化道不良事件的处理消化道不良事件的处理q腹泻：n n发生率发生率1/21/2级：级：4343；3/43/4级：级：8 8n n处理：思密达、易蒙停（排除感染）等处理：思密达、易蒙停（排除感染）等q便秘、肠麻痹、肠梗阻：n n发生率发生率1/21/2级：级：4040；3/43/4级：级：2 2n n处理：便秘通便，有时便秘是肠麻痹的表现；肠梗阻处理：便秘通便，有时便秘是肠麻痹的表现；肠梗阻外科手术干预外科手术干预本张幻灯片请您补充内容，您的处理经验。本张幻灯片请您补充内容，您的处理经验。