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1、侵袭性真菌感染的治疗侵袭性真菌感染的治疗侵袭性真菌感染的治疗侵袭性真菌感染的治疗广东药学院附一院ICU劳志刚流行病学现状流行病学现状发生率NNIS：04年为90年代的2.4倍北京：03年为90年代的3.6倍哈尔滨：04年是90年代的4.0倍。Oropharyngeal CandidiasisC.albicansCatheter-related CandidiasisC.parapsilopsisC.albicansC.kruseiC.glabrataC.tropicalisHepatosplenic CandidiasisSystemic CandidiasisDissemination fr
2、om GI tractC.albicansC.tropicalisC.kruseiC.glabrataC.albicans念珠菌血症念珠菌血症 白色念珠菌为主呈下降趋势白色念珠菌为主呈下降趋势 非白念非白念热带念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌热带念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等上升，占总数等上升，占总数41%41%隐球菌、曲菌隐球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加的比例上升，死亡率增加不同科室的病人发生感染的真菌不同不同科室的病人发生感染的真菌不同,同一个体内同一个体内可能两种或以上的真菌感染可能两种或以上的真菌感染.产生对氟康唑、二性霉素产生对氟康唑、二性霉素B B的耐药菌株的耐药菌株,并有增加并
3、有增加的趋势。的趋势。流行病学现状流行病学现状流行病学现状流行病学现状感染部位：肺部为原发灶或并发肺部感染者常见肺部为原发灶或并发肺部感染者常见菌株：白色念珠菌、热带念珠菌感染多见白色念珠菌、热带念珠菌感染多见 20世纪后期光滑念珠菌和克柔念珠菌感染上升；曲霉菌、隐球菌和组织胞浆菌感染病例逐渐增多，死亡率极高。我国念珠菌感染已成为血液感染的主要致病菌我国念珠菌感染已成为血液感染的主要致病菌,占第占第4 4位。位。侵袭性真菌感染的特点侵袭性真菌感染的特点两高、两低、一快两高：高发病率和高死亡率两高：高发病率和高死亡率两高：高发病率和高死亡率两高：高发病率和高死亡率两低：低临床诊断率和低实验室诊断
4、率两低：低临床诊断率和低实验室诊断率两低：低临床诊断率和低实验室诊断率两低：低临床诊断率和低实验室诊断率一快：病情发展快一快：病情发展快一快：病情发展快一快：病情发展快易感因素易感因素 长期不合理应用广谱抗生素长期不合理应用广谱抗生素恶性肿瘤的化疗恶性肿瘤的化疗激素的应用不合理激素的应用不合理器官移植器官移植艾滋病艾滋病定殖（定殖（定殖（定殖（colonizationcolonization）和侵入性感染（）和侵入性感染（）和侵入性感染（）和侵入性感染（invasive infectioinvasive infectio）l l定殖定殖定殖定殖：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤）。：真菌寄生
5、于人体浅表部位（粘膜、皮肤）。：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤）。：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤）。如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹 l l侵袭性感染侵袭性感染侵袭性感染侵袭性感染：在血及无菌部位培养阳性：在血及无菌部位培养阳性：在血及无菌部位培养阳性：在血及无菌部位培养阳性 在体液中发现菌丝。在体液中发现菌丝。在体液中发现菌丝。在体液中发现菌丝。如：动静脉导管、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液如：动静脉导管、脑脊液、无菌部
6、位空腔穿刺液如：动静脉导管、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液如：动静脉导管、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液 痰液及尿液中有菌丝或培养阳性。痰液及尿液中有菌丝或培养阳性。痰液及尿液中有菌丝或培养阳性。痰液及尿液中有菌丝或培养阳性。诊断诊断诊断诊断 比较困难症状体征无特异性症状体征无特异性,与细菌感染不易区别与细菌感染不易区别 临床临床当急性或慢性感染性疾病当急性或慢性感染性疾病3 37 7天用广谱抗生素无天用广谱抗生素无效，应考虑有真菌感染存在。效，应考虑有真菌感染存在。实验室实验室镜检加培养、血清学诊断、组织病理学检查、分镜检加培养、血清学诊断、组织病理学检查、分子生物学方法等。子生物学方法等。直接镜检
7、和培养是形态学检查的基本方法。直接镜检和培养是形态学检查的基本方法。涂片快可作为临床筛选：涂片快可作为临床筛选：菌丝（菌丝（-）:1.:1.不产菌丝的真菌感染不产菌丝的真菌感染 2.2.真菌处于静息状态真菌处于静息状态 治疗：酌情给与经验性治疗。治疗：酌情给与经验性治疗。菌丝（菌丝（+）:1.:1.酵母类真菌（多为白念）繁殖过程中酵母类真菌（多为白念）繁殖过程中 形成芽孢连接形成芽孢连接假菌丝假菌丝 2.2.霉菌营养或繁殖菌丝真菌丝霉菌营养或繁殖菌丝真菌丝 如毛霉菌，曲霉菌感染如毛霉菌，曲霉菌感染 治疗：说明致病真菌处于活动期、繁殖期，治疗：说明致病真菌处于活动期、繁殖期，可以诊断为真菌感染。
8、应开始抗真菌治疗。可以诊断为真菌感染。应开始抗真菌治疗。诊断诊断确诊：确诊：1.1.经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据。经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据。2.2.在在2 2个无菌的封闭体腔内或器官中发现有感染的微生物学个无菌的封闭体腔内或器官中发现有感染的微生物学证据（除尿液或痰液外）。证据（除尿液或痰液外）。可疑感染：可疑感染：1.1.血培养阳性。血培养阳性。2.2.在任何单一封闭无菌体腔内或器官中真菌培养阳性。在任何单一封闭无菌体腔内或器官中真菌培养阳性。3.3.血管内导管尖培养真菌菌落血管内导管尖培养真菌菌落 1515个。个。4.4.深部外科感染坏死部位真菌培养阳性
9、。深部外科感染坏死部位真菌培养阳性。5.5.更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性。更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性。诊断诊断可能感染：可能感染：出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据，如痰、出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据，如痰、出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据，如痰、出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据，如痰、尿、胆汁等培养（）。尿、胆汁等培养（）。尿、胆汁等培养（）。尿、胆汁等培养（）。Robert K.Craig W.et al.Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to
10、 prevent candidal infections in critically ill surgical patients.ANNALS OF SURGERY Vol 233 No.4.April 2001.P:542-547.临床依据诊断情况决定治疗方案诊断诊断侵袭性真菌感染的抗菌治疗侵袭性真菌感染的抗菌治疗预防性用药、经验治疗、早期积极治疗和确诊治疗预防性用药、经验治疗、早期积极治疗和确诊治疗 预防性用药：预防性用药：降低高危人群降低高危人群IFIIFI的患病率和病死率的患病率和病死率 氟康唑或伊曲康唑口服治疗氟康唑或伊曲康唑口服治疗经验性治疗：经验性治疗：高危人群持续发热而广谱抗生
11、素治疗无效高危人群持续发热而广谱抗生素治疗无效 氟康唑、伊曲康唑和两性霉素氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B B静脉注射静脉注射早期积极治疗：早期积极治疗：临床诊断成立可以大大降低病死率临床诊断成立可以大大降低病死率 两性霉素两性霉素B B、氟康唑、伊曲康唑静脉注射、氟康唑、伊曲康唑静脉注射 侵袭性真菌感染的抗菌治疗确诊治疗：确诊治疗：根据病原菌、部位、病情轻重来确立治疗方案根据病原菌、部位、病情轻重来确立治疗方案 氟康唑对克柔念珠菌天然耐药氟康唑对克柔念珠菌天然耐药 伊曲康唑对毛霉菌无效伊曲康唑对毛霉菌无效 两性霉素两性霉素B B对葡萄牙念珠菌、土曲霉菌、毛霉菌对葡萄牙念珠菌、土曲霉菌、毛霉菌 抗
12、菌活性差。抗菌活性差。新一代抗真菌药物正在不断问世新一代抗真菌药物正在不断问世 两性霉素两性霉素B B脂质体、伏立康唑、卡泊芬净、宓卡芬净脂质体、伏立康唑、卡泊芬净、宓卡芬净 棘白菌素等棘白菌素等预防性用药的问题：预防性用药的问题：预防性用药的问题：预防性用药的问题：滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生，这些酵母菌滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生，这些酵母菌滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生，这些酵母菌滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生，这些酵母菌既可以成为定植菌，也可以成为感染的真正病原菌。既可以成为定植菌，也可以成为感染的真正病原菌。既可以成为定植菌，也可以成为感染的真正病原菌。既可以成为定植菌，
13、也可以成为感染的真正病原菌。经验性治疗的合理性：经验性治疗的合理性：1.1.念珠菌在高危病人中发病率高。念珠菌在高危病人中发病率高。2.2.定殖预测侵袭性感染很重要。定殖预测侵袭性感染很重要。3.3.真菌感染的确诊有困难。真菌感染的确诊有困难。4.4.延迟治疗可明显增加死亡率。延迟治疗可明显增加死亡率。5.5.经验性应用的抗真菌药物安全性相对较高。经验性应用的抗真菌药物安全性相对较高。侵袭性真菌感染的抗菌治疗侵袭性真菌感染的抗菌治疗侵袭性真菌感染的抗菌治疗侵袭性真菌感染的抗菌治疗原则：足量、足时。临床感染表现消失及培养阴性后足量、足时。临床感染表现消失及培养阴性后3 35 5天停药。天停药。氟
14、康唑：作用机制：作用机制：抑制真菌细胞主要成分抑制真菌细胞主要成分 麦角固醇的合成。麦角固醇的合成。抑制真菌过氧化酶抑制真菌过氧化酶真菌细胞内的过氧化物堆积。真菌细胞内的过氧化物堆积。侵袭性真菌感染的抗菌治疗侵袭性真菌感染的抗菌治疗l l氟康唑：对念珠菌属、隐球菌和组织胞浆菌有效对念珠菌属、隐球菌和组织胞浆菌有效 对克柔念珠菌、光滑念珠菌和曲霉菌耐药对克柔念珠菌、光滑念珠菌和曲霉菌耐药 不良反应少不良反应少 剂量：剂量：0.2-0.40.2-0.4、qdqd、首剂加倍。疗程约、首剂加倍。疗程约6 6周。周。小于小于0.4效果不好效果不好侵袭性真菌感染的抗菌治疗侵袭性真菌感染的抗菌治疗伊曲康唑：
15、对常见真菌均有效。对常见真菌均有效。对曲霉菌效果好。对曲霉菌效果好。对耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌有效。对耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌有效。对毛霉菌无效对毛霉菌无效 不良反应少，但价格较贵。不良反应少，但价格较贵。剂量：剂量：0.20.2、q12hq12h。疗程。疗程8 8周以上。周以上。侵袭性真菌感染的抗菌治疗l l 二性霉素二性霉素B B：抗菌谱广、效果肯定、价格低，但毒性大，需在严密抗菌谱广、效果肯定、价格低，但毒性大，需在严密 监护下使用。监护下使用。一般从小剂量（一般从小剂量（1mg1mg）开始，逐步增量致出现毒性反）开始，逐步增量致出现毒性反 应后减量维持。应后减量维持。需避光、不可用
16、盐水配置、滴注时间不可少于需避光、不可用盐水配置、滴注时间不可少于10h10h。疗程约疗程约8 8周以上。周以上。不良反应多，如高热、肝肾损害等，较早出现的不良不良反应多，如高热、肝肾损害等，较早出现的不良 反应为心律失常。反应为心律失常。真真菌菌实实验验室室诊诊断断方方法法不不成成熟熟，诊诊断断标标准准尚尚未未明明确。开展真菌耐药监测迫在眉睫。确。开展真菌耐药监测迫在眉睫。很很多多临临床床医医师师对对深深部部器器官官真真菌菌感感染染的的危危害害未未能能达到充分的认识。达到充分的认识。目目前前的的抗抗真真菌菌药药物物效效果果不不满满意意，需需要要寻寻找找更更好好的、副作用少的药物。的、副作用少的药物。真真菌菌感感染染增增加加的的速速度度，远远远远超超过过了了我我们们对对于于诊诊断、治疗等复杂问题研究的速度。断、治疗等复杂问题研究的速度。面临的挑战面临的挑战