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1、ICU侵侵袭性真菌感染性真菌感染经验性治性治疗的启的启动目目 录正正视ICU真菌感染的流行真菌感染的流行现状状经验性治性治疗，ICU患者患者IFI治治疗首首选卡泊芬卡泊芬净，IFI经验性治性治疗的首的首选IFI=侵袭性真菌感染2Int J Antimicrob Agents 2008;32(2):S87-91.ICU念珠菌血症的念珠菌血症的发生率逐年上升生率逐年上升年年念珠菌血症的患者人数念珠菌血症的患者人数成人成人ICU新生儿新生儿儿科儿科ICU念珠菌血症流行病学的研究念珠菌血症流行病学的研究(1985-2005)3ICU感染流行病学全球感染流行病学全球调查(EPIC)研究研究设计：全球多国
2、多中心全球多国多中心ICU患者感染的流行病学患者感染的流行病学调查研究研究对象：全球象：全球75个国家个国家1,265个个ICU的的14,414名名ICU患者患者研究研究结果：果：总感染率感染率为51%，阳性菌株中真菌占，阳性菌株中真菌占19%念珠菌感染念珠菌感染17%，仍，仍为ICU真菌感染的主要菌属真菌感染的主要菌属JAMA.2009;302(21):2323-94ICU念珠菌感染的菌株分布念珠菌感染的菌株分布Mycoses.2011 Jun 12.doi:10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x.-5-ICU念珠菌感染中，最常念珠菌感染中，最常见的是的是白念珠菌；
3、其次是非白念珠菌中白念珠菌；其次是非白念珠菌中的近平滑念珠菌与光滑念珠菌的近平滑念珠菌与光滑念珠菌一一项对意大利意大利27个医院个医院38个个ICU进行的行的IFI前瞻性前瞻性连续调查(2006-2008)5ICU非白念珠菌感染亦不容忽非白念珠菌感染亦不容忽视Anesth Analg.2008;106(2):523-9希腊一希腊一项前瞻性前瞻性观察研究察研究(2001-12005-12)6ICU念珠菌感染的主要念珠菌感染的主要诱发因素因素广广谱抗生素抗生素的的应用用机械通气机械通气中央血管中央血管导管管-7-Mycoses.2011 Jun 12.doi:10.1111/j.1439-0507
4、.2011.02044.x.意大利多中心、前瞻性、意大利多中心、前瞻性、观察性研究察性研究7ICU非白念珠菌感染的危非白念珠菌感染的危险因素及因素及预后后糖皮糖皮质激素治激素治疗、CVC、念珠菌尿路感染和、念珠菌尿路感染和TPN的的ICU患者，患者，发生非白念感染的比例更高生非白念感染的比例更高Crit Care Med.2008;36(7):1993-8.死亡率死亡率非白念珠菌非白念珠菌显著高于著高于白念珠菌白念珠菌糖皮糖皮质激素治激素治疗CVC念珠菌念珠菌尿路感染尿路感染TPN死亡率死亡率P=0.005P=0.03P=0.02P50%单纯白念40.2%同时感染白念和非白念其他不详非白念株菌
5、感染非白念株菌感染占占半数以上半数以上非白念株菌的菌株数非白念株菌的菌株数ICU侵侵袭性念珠菌感染患者致病菌构成性念珠菌感染患者致病菌构成(根据各家医院的菌根据各家医院的菌检报告告)12111/3068553/96060侵侵袭性念珠菌感染性念珠菌感染同期入住同期入住ICU患者患者 ICU侵侵袭性念珠菌感染患者死亡率高性念珠菌感染患者死亡率高13目目 录正正视ICU真菌感染的流行真菌感染的流行现状状经验性治性治疗，ICU患者患者IFI治治疗首首选卡泊芬卡泊芬净，IFI经验性治性治疗的首的首选IFI=侵袭性真菌感染14IFI治治疗失失败的主要原因的主要原因诊断困断困难 临床表床表现复复杂、诊断手段
6、滞后断手段滞后治治疗延延迟 病情病情进展迅速、抗真菌展迅速、抗真菌药物有效控制需物有效控制需较长时间 有效有效药物的物的选择不当不当 剂量不足，量不足，疗程不足程不足15ICU侵侵袭性真菌感染的性真菌感染的时间及及发生率生率ICU患者中，患者中，15%在入住在入住ICU时即已存在感染即已存在感染ICU中，中，获得性念珠菌病的得性念珠菌病的发生率生率为 7.31/1000患者患者诊断前在断前在ICU的平均住院的平均住院时间可达可达22.8天天(2190天天)累累计17个成人个成人ICU(共共计348个个ICU治治疗月月)的数据的数据显示：示：念珠菌病的念珠菌病的发病率病率为10.8(3.21-7
7、0.4)/1000患者，患者，1.97(0.76-7.06)/1000患者患者-天天-16-Mycoses.2011 Jun 12.doi:10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x.16侵侵袭性念珠菌病的确性念珠菌病的确诊率低率低侵侵袭性念珠菌病通常性念珠菌病通常难以被以被诊断出：断出：验尸尸报告告:因侵因侵袭性念珠菌病致死的病例很性念珠菌病致死的病例很难在在临终前前诊断出来断出来1-2 缺乏特异性的缺乏特异性的临床表床表现难以以获得深部真菌感染的微生物培养得深部真菌感染的微生物培养血培养敏感性血培养敏感性较低低(55-70%)3-5因此，大部分的侵因此，大部分的侵袭性
8、念珠菌病感染未被性念珠菌病感染未被诊断和治断和治疗1.Chandrasekar PH,Weinmann A,et al.BMT.1995;16:675-81.2.Brandt G.MMW-Munchener Medizinische Wochenschrift.1976;118:1453-56.3.Telenti A,Roberts GD.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1989;8:825-31.4.Murray PR,Hollick GE,et al.JCM.1998;36:1601-3.5.Horvath LL,Hospenthal DR,et al.JC
9、M.2003;41:4714-17.17念珠菌血症的念珠菌血症的诊断断临床中被延床中被延误23-52小小时Horvath LL,George BJ.JCM.2004;42:115-8.首首发症状到血培养的症状到血培养的获得得_(无可无可获取数据；估取数据；估计时间：0-2小小时）血培养的配送及血培养的配送及实验室室操作操作过程程_(无可无可获取数据；估取数据；估计时间：1-8 小小时)培养培养时间_(平均平均:21-34 小小时)1革革兰染色及染色及报告告_(无可无可获取数据；估取数据；估计时间：1-8 小小时)总体估体估计延延误时间达到达到:23-52 小小时需氧菌 厌氧菌 真菌BACTEC
10、 9240 血培养系统需氧菌 厌氧菌 真菌BacT/ALERT 3D血培养系统-18-各各阶段的百分比段的百分比10%20%30%40%50%60%70%80%细菌血症菌血症(n=2686)念珠菌血症念珠菌血症(n=308)6%25%48%20%27%74%败血症治血症治疗的延的延误念珠菌感染比念珠菌感染比细菌感染更菌感染更显著著Kumar A.et al.Poster 160.ICAAC 2007.0-2小小时 延延迟2-12小小时 延延迟12小小时 延延迟19存活率存活率10%20%30%40%50%60%70%80%细菌血症(n=2686)念珠菌血症(n=308)18%48%77%81%
11、48%42%16%7%败血症的存活率血症的存活率与抗菌治与抗菌治疗的的时机密切相关机密切相关总体体0-2小小时 延延迟 2-12小小时 延延迟 12小小时 延延迟Kumar A.et al.Poster 160.ICAAC 2007.20经验性治性治疗的定的定义针对的是的是拟诊IFI的患者的患者争争论多、多、难掌握、很重要掌握、很重要ICU患者一旦感染患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率病情的危重度和高死亡率，令，令经验性治性治疗的地位极的地位极为重要重要高危高危+临床表床表现，但尚无真菌感染，但尚无真菌感染证据据存在高危因素的病人在存在高危因素的病人在进入危入危险期期时开始开始长时间
12、、严重的粒缺重的粒缺持持续不明原因的不明原因的发热，广，广谱抗生素治抗生素治疗无效或起初有效但无效或起初有效但3-7d后再后再发热侵侵袭性真菌感染不能被排除性真菌感染不能被排除Clinical Infectious Diseases 2004;39:S38-4321经验性治性治疗的目的的目的目的目的是治是治疗可能由真菌感染引起的可能由真菌感染引起的发热，同，同时对于于这些持些持续粒粒细胞缺乏的高危患者胞缺乏的高危患者还可起到可起到进一步的一步的预防作用防作用针对拟诊IFI的患者，在未的患者，在未获得病原学得病原学结果之前，尽早果之前，尽早进行行经验性治性治疗，可，可延延缓病情病情进展展，可，可
13、显著著改善患者改善患者临床症状，床症状，降低病死率降低病死率Clinical Infectious Diseases 2004;39:S38-4322经验性治性治疗与侵与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关性念珠菌感染死亡独立相关Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:6138侵侵袭性念珠菌感染患者死亡率危性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回因素的回归分析分析变量量OR(95%CI)P值年年龄 18-64岁4.07(1.32-12.52)0.01 65-79岁9.00(2.76-29.37)0.01 80岁20.98(5.26-83.73)0.01进I
14、CU3.79(1.93-7.44)0.01适当的适当的经验性治性治疗0.46(0.22-1.00)0.0523恰当的早期恰当的早期经验性治性治疗可可显著改善患者的生存率著改善患者的生存率Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:613-8*P=0.002恰当治疗=按照近期公布的临床实践指南进行治疗；不恰当治疗=细菌在体外细菌敏感性试验中对初始使用的药物耐药，使用氟康唑治疗克柔假丝酵母感染或使用不恰当的剂量。5年内对199例患者(主要是白念珠菌感染)进行恰当的经验性治疗与死亡率相关性的评估24 134例念珠菌血症Morrell et al.Ant
15、imicrob Ag Chemother 2005;49:3640-5早期早期经验性抗真菌治性抗真菌治疗有效减少念珠菌血症患者死亡率有效减少念珠菌血症患者死亡率-25-回回顾性性队列分析列分析157157例念珠菌血症患者例念珠菌血症患者25经验性治性治疗28%抢先治先治疗10%确确诊后后治治疗62%明确后诊断的分类比例未明确念珠菌菌种未明确念珠菌菌种 52%菌种明确，无菌种明确，无药敏敏试验结果果 31%菌种明确，有菌种明确，有药敏敏试验结果果 84%起始治起始治疗时间首个阳性标本采集当日或早于该日者标本采集后1-3日内首个阳性标本采集日3天后ICU念珠菌感染念珠菌感染经验性治性治疗时机机显著
16、被延著被延迟26ICU念珠菌血症的不当念珠菌血症的不当经验性治性治疗造成造成临床医床医疗资源的源的严重浪重浪费Zilberberg MD,et al.BMC Infect Dis.2010;10:150.2004年年-2007年年90例例ICU念珠菌感染病例的回念珠菌感染病例的回顾性研究性研究95%24小小时抗真菌治疗时机的延误不当的经验性治疗延长住院时间、增加医疗成本住院住院时间(天天)住院成本住院成本 ($)不恰当治不恰当治疗2152,437恰当治恰当治疗826,916P值0.0020.006不当的抗真菌治不当的抗真菌治疗造成医造成医疗资源的浪源的浪费27经验性治性治疗的的时机机选择正确的
17、早期正确的早期经验性治性治疗是降低是降低IFI死亡率的关死亡率的关键经验性治性治疗的启的启动时机：机：在广谱抗生素治疗中，如出现严重的进行性加重的低氧血症（在机械通气条件下），肺部影像有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物积极极寻找病因找病因注意注意监测患者免疫功能及患者免疫功能及脏器功能的器功能的变化化（肝功能、肾功能、特别是肠功能）28经验性治性治疗的的药物物选择个体化治个体化治疗需考需考虑患者的感染危重程度，患者的感染危重程度，APACHE评分分 需考需考虑可能的病原真菌可能的病原真菌需考需考虑患者患者预防用防用药的种的种类药物的抗菌物的抗菌谱、
18、安全性和效价比等、安全性和效价比等对脏器功能的影响器功能的影响29目目 录正正视ICU真菌感染的流行真菌感染的流行现状状经验性治性治疗，ICU患者患者IFI治治疗首首选卡泊芬卡泊芬净，IFI经验性治性治疗的首的首选30抗真菌抗真菌药的不同作用机制的不同作用机制-31-真菌真菌细胞膜胞膜磷脂双分子磷脂双分子层麦角甾醇麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖葡聚糖甘露糖蛋白甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成葡聚糖合成酶GS棘白菌素棘白菌素:卡泊芬卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁氮氮唑类：氟康：氟康唑、伏立康伏立康唑、伊曲康伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜
19、Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.真菌真菌细胞壁胞壁31电镜照片：白色念珠菌暴露于照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；照；(B)卡泊芬卡泊芬净，浓度度=80%MIC；(C)卡泊芬卡泊芬净，浓度度=100%MIC。比例尺。比例尺为1 mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999;33:7580体外体外试验显示示:卡泊芬卡泊芬净对念珠菌有明确的念珠菌有明
20、确的杀伤作用作用32法国法国180所所ICU入入组300名侵名侵袭性念珠菌感染患者性念珠菌感染患者Crit Care Med 2009;37:1612-8.唑类药物的使用物的使用:增加念珠菌耐增加念珠菌耐药性性所有念珠菌所有念珠菌白念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌其他念珠菌菌株比例（菌株比例（%）菌株数菌株数（株）（株）阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露氟康氟康唑对非白念珠菌耐非白念珠菌耐药率率较高，高，唑类暴露后耐暴露后耐药率率显著升高著升高33IDSA 2009卡泊芬卡泊芬净对念珠菌属的敏感性念珠菌属的敏感性菌属菌属氟康氟康唑伊曲康伊曲康
21、唑伏立康伏立康唑两性霉素两性霉素B棘白菌素棘白菌素(卡泊芬卡泊芬净等等)白念珠菌白念珠菌SSSSS热带念珠菌念珠菌SSSSS近平滑念珠菌近平滑念珠菌SSSSSRa光滑念珠菌光滑念珠菌S-DDRS-DDRS-DDRSIS克柔念珠菌克柔念珠菌RS-DDRSSIS葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌SSSSRSI:中间敏感；R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;a 棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药不常见Thomas J.Walsh,Clinical Infectious Diseases 2008;46:327603434卡泊芬卡泊芬净的抗真菌的抗真菌谱更广更广http:/www.mycology.adel
22、aide.edu.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html菌属菌属卡泊芬卡泊芬净氟康氟康唑伏立康伏立康唑伊曲康伊曲康唑两性霉素两性霉素B白念珠菌属白念珠菌SSSSS非白念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属烟曲霉菌SRSS-DDS黄曲霉菌SRSS-DDS35R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;V:多变2009 IDSA 指南中指南中
23、棘白菌素棘白菌素类(卡泊芬卡泊芬净)地位地位显著提升著提升念珠菌血症念珠菌血症经验性治性治疗非中性粒非中性粒细胞减少胞减少中性粒中性粒细胞减少胞减少非中性粒非中性粒细胞减少胞减少中性粒中性粒细胞减少胞减少首首选AmB、氟康、氟康唑或卡泊芬或卡泊芬净首首选AmB或或LFAmB或卡泊或卡泊芬芬净AmB或氟康或氟康唑AmB或伊曲康或伊曲康唑（卡泊芬（卡泊芬净和其他和其他棘白菌素在棘白菌素在该人群人群中的作用尚不明确）中的作用尚不明确）首首选棘白菌素棘白菌素类（卡泊芬（卡泊芬净）或或氟康氟康唑首首选棘白菌素棘白菌素类（卡泊芬（卡泊芬净）或或LFAmB首首选棘白菌素棘白菌素类（卡泊芬（卡泊芬净）或或氟康
24、氟康唑卡泊芬卡泊芬净、LFAmB或伏立康或伏立康唑棘白菌素棘白菌素类推荐力度加大的原因：推荐力度加大的原因：20042009年年间发表的研究表的研究显示示1.棘白菌素棘白菌素(卡泊芬卡泊芬净）类对所有念珠菌所有念珠菌类都具有都具有显著著 的抗真菌活性的抗真菌活性2.棘白菌素棘白菌素类念珠菌血症治念珠菌血症治疗成功率成功率约为75%3.卡泊芬卡泊芬净经验性治性治疗疗效与效与AmB相当相当4.棘白菌素（卡泊芬棘白菌素（卡泊芬净）类安全性良好，安全性良好，药物物间相互作相互作用少用少2004200420092009-36-Clinical Infectious Disease 2004;38:161
25、-89Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35.Flckiger U,et al.Swiss Med Wkly 2006;136:4472006瑞士指南瑞士指南ICU侵侵袭性念珠菌血症性念珠菌血症-37-2007 中国指南中国指南重症患者重症患者侵侵袭性真菌感染性真菌感染诊断与治断与治疗棘白菌素棘白菌素类，如，如卡泊芬卡泊芬净与米卡芬与米卡芬净，用于，用于IFI的的预防有效而安防有效而安全，通常卡泊芬全，通常卡泊芬净与米卡芬与米卡芬净的的剂量量为50mg/d。对于于拟诊IFI重症患者，重症患者，应进行行经验性抗真菌治性抗真菌治疗。应用用唑类、棘白菌素棘白菌素类（卡泊芬
26、（卡泊芬净）及多及多烯类药物，物，临床症状改善明床症状改善明显。目目标治治疗：念珠菌、念珠菌、热带念珠菌、念珠菌、近平滑念珠菌近平滑念珠菌对氟康氟康唑敏感，同敏感，同时也也可可选择其他其他唑类、棘白菌素棘白菌素类（卡泊芬（卡泊芬净）等等药物；物；光滑念珠菌、克柔念珠菌因光滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康氟康唑有不同程度的耐有不同程度的耐药，治，治疗时不不应首首选氟康氟康唑，而，而应选择伊曲康伊曲康唑、伏立康、伏立康唑、卡泊卡泊芬芬净、两性霉素、两性霉素B及其含脂及其含脂质体等。体等。-38-中中华内科内科杂志志 2007;46(11):960-638Guery BP,et al.Intensive
27、 Care Med 2009(35):206-14.2009 德国德国指南指南ICU侵侵袭性念珠菌血症性念珠菌血症侵袭性念珠菌病 血流动力学稳定?是否 棘白菌素棘白菌素类 替代：LFAB是否 棘白菌素棘白菌素 替代：LFAB 氟康唑 替代：棘白菌素棘白菌素类 伏立康唑 两性霉素B根据分离的念珠菌菌种调整用药（氟康唑或替代药物）唑类药物耐药可能性大？（本地流行病学，氟康唑耐药菌株定植，或近期接受过吡咯类药物治疗）-39-392011 ECCMID 指南指南40ECCMID=欧洲临床微生物学与感染病大会ESCMID=欧洲临床微生物学和感染病学会EFISG=ESCMID真菌感染研究小组推荐推荐级别证
28、据据分分级备注注两性霉素BD脂质体两性霉素BB疗效与米卡相似毒性大于米卡卡泊芬卡泊芬净70/50A广广谱、罕、罕见耐耐药、杀菌、区域流行菌、区域流行近平滑念珠菌、克近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌斯念珠菌安全、安全、药物相互作用比米卡小物相互作用比米卡小米卡芬净 100A同上需考虑EMA警告标示（诱发肝癌风险）氟康唑C窄谱疗效比阿尼芬净差近平滑念珠菌伊曲康唑Da伏立康唑B抗菌谱比棘白菌素类窄药物相互作用静脉输注存在肾损伤需要治疗监测ESCMID Diagnostic&Management Guideline for Candida Diseases 2011针对ICU（内科及外科）的指南推荐（内科及外科）的指南推荐总 结ICU患者是患者是IFI的高的高发人群，其人群，其IFI的的发病率呈明病率呈明显上升上升态势低确低确诊率和抗真菌治率和抗真菌治疗延延误，ICU患者患者IFI的的诊治治现状令人堪状令人堪忧ICU患者患者IFI诊治的当治的当务之急，就是尽早启之急，就是尽早启动经验性性治治疗循循证验证与指南推荐：卡泊芬与指南推荐：卡泊芬净是是 ICU患者患者IFI经验性治性治疗的首的首选41Thank you！42