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1、侵袭性肺真菌病诊断和治疗侵袭性肺真菌病诊断和治疗中南大学湘雅三医院呼吸内科中南大学湘雅三医院呼吸内科中南大学湘雅三医院呼吸内科中南大学湘雅三医院呼吸内科刘纯刘纯刘纯刘纯真菌定义真菌定义 单细胞或多细胞构成的一种单细胞或多细胞构成的一种单细胞或多细胞构成的一种单细胞或多细胞构成的一种真核细胞真核细胞真核细胞真核细胞型微生物；型微生物；型微生物；型微生物；组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、染色体。染色体。染色体。染色体。靠寄生或腐生生存；靠寄生或腐生生存；靠寄生或腐
2、生生存；靠寄生或腐生生存；有性或无性繁殖；有性或无性繁殖；有性或无性繁殖；有性或无性繁殖；真菌分类真菌分类真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌隐球菌隐球菌毛孢子菌毛孢子菌念珠菌念珠菌组织胞浆菌组织胞浆菌芽生菌芽生菌孢子丝菌孢子丝菌球孢子菌球孢子菌镰刀菌镰刀菌结合菌结合菌曲霉曲霉发癣菌发癣菌小孢子菌小孢子菌表皮癣菌表皮癣菌白念珠菌白念珠菌热带念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌黄曲霉黄曲霉黑曲霉黑曲霉构槽曲霉构槽曲霉土曲霉土曲霉真真 菌菌 病病指指伴伴宿宿主主因因素素和和免免疫疫功功能能受受损损的的深深部部真菌感染，在临床上较为真菌感染，在临床上较为常见常见
3、。浅部浅部深部深部皮肤、粘膜皮肤、粘膜指甲、毛发指甲、毛发皮下组织皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等原发性原发性：免免疫疫功功能能正正常常，有有或或无无临临床床症症状状的的深深部部真菌感染真菌感染继发性继发性：易混淆的概念易混淆的概念vv肺真菌病：肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔。真菌性肺炎（或支气管炎）真菌性肺炎（或支气管炎）：指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病。易混淆的概念易混淆的概念侵袭性肺真菌病：侵袭性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或
4、支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。播散性肺真菌病：播散性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症。侵袭性肺真菌感染（侵袭性肺真菌感染（IPFI）n nIPFIIPFIIPFIIPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染部真菌感染部真菌感染部真菌感染n n引起引起引起引起IPFIIPFIIPFIIPFI常见真菌主要是常见真菌主要是常见真菌主要是常见真菌主要是念珠菌属念珠菌属念珠菌属念珠菌属、曲霉属、曲霉属、曲霉属、曲霉属、隐隐隐隐球菌属
5、、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。中华医学杂志 2003；83（5）病例来源：北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势我国真菌感染发病情况变化趋势各种念珠菌感染所占的比例各种念珠菌感染所占的比例n n念珠菌念珠菌念珠菌念珠菌感染感染感染感染为主为主为主为主 白念珠菌为主，呈下降趋势白念珠菌为主，呈下降趋势白念珠菌为主，呈下降趋势白念珠菌为主，呈下降趋势 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升非白念增加：克柔念珠菌、光
6、滑念珠菌上升非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升n n曲霉曲霉曲霉曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加感染的比例逐年上升，死亡率增加感染的比例逐年上升，死亡率增加感染的比例逐年上升，死亡率增加n n隐球菌隐球菌隐球菌隐球菌感染比例上升感染比例上升感染比例上升感染比例上升n n同一个体内可能发生同一个体内可能发生同一个体内可能发生同一个体内可能发生两种两种两种两种或两种以上的真菌感染或两种以上的真菌感染或两种以上的真菌感染或两种以上的真菌感染n n产生对氟康唑、二性霉素产生对氟康唑、二性霉素产生对氟康唑、二性霉素产生对氟康唑、二性霉素B B B B的耐药菌株
7、，并有增加的耐药菌株，并有增加的耐药菌株，并有增加的耐药菌株，并有增加的的的的趋势。趋势。趋势。趋势。真菌致病菌种的变迁特点IPFI诊诊 断断n n临床临床临床临床表现不典型表现不典型表现不典型表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或，为基础疾病或药物治疗掩盖或，为基础疾病或药物治疗掩盖或，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆混淆混淆混淆n n合格合格合格合格标本获取标本获取标本获取标本获取不易不易不易不易n n继发性感染常呈继发性感染常呈继发性感染常呈继发性感染常呈双重或双重或双重或双重或复合菌复合菌复合菌复合菌感染，难以定主次感染，难以定主次感染，难以定主次感染，难以定主次n n实验室检查实验室检
8、查实验室检查实验室检查手段手段手段手段有限有限有限有限n n结果的结果的结果的结果的评判困难评判困难评判困难评判困难，难以确定病原，难以确定病原，难以确定病原，难以确定病原性性性性诊 断 困 难侵袭性肺部真菌感染的诊断侵袭性肺部真菌感染的诊断宿主宿主因素因素临床临床特征特征微生物学微生物学组织病理组织病理 诊断IPFI要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病；分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别+宿主因素n n外周血中性粒细胞减少：外周血中性粒细胞减少：外周血中性粒细胞减少：外周血中性粒细胞减少：n n中性粒细胞计数中性粒细胞计数中性粒细胞计数中性粒细胞计数0.50
9、.50.50.5109/L109/L109/L109/L,且持续且持续且持续且持续 10 d 10 d 10 d 10 d；n n体温体温体温体温38383838或或或或36363636，并伴有以下情况之一：，并伴有以下情况之一：，并伴有以下情况之一：，并伴有以下情况之一：n n之前之前之前之前60d60d60d60d内出现过持续的中性粒细胞减少（内出现过持续的中性粒细胞减少（内出现过持续的中性粒细胞减少（内出现过持续的中性粒细胞减少（10d10d10d10d）；）；）；）；n n之前之前之前之前30d30d30d30d内曾接受或正在接受内曾接受或正在接受内曾接受或正在接受内曾接受或正在接受免
10、疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂治疗；治疗；治疗；治疗；n n有侵袭性真菌感染病史；有侵袭性真菌感染病史；有侵袭性真菌感染病史；有侵袭性真菌感染病史；n n患有患有患有患有艾滋病艾滋病艾滋病艾滋病；n n存在移植物抗宿主病的症状和体征；存在移植物抗宿主病的症状和体征；存在移植物抗宿主病的症状和体征；存在移植物抗宿主病的症状和体征；n n持续应用全身类固醇激素持续应用全身类固醇激素持续应用全身类固醇激素持续应用全身类固醇激素3 3 3 3周以上；周以上；周以上；周以上；n n有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住有慢性基
11、础疾病，或外伤、手术后长期住ICUICUICUICU，长期使用机械通，长期使用机械通，长期使用机械通，长期使用机械通气，体内气，体内气，体内气，体内留置导管，留置导管，留置导管，留置导管，全胃肠外营养和长期使用全胃肠外营养和长期使用全胃肠外营养和长期使用全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素广谱抗生素广谱抗生素广谱抗生素治疗等。治疗等。治疗等。治疗等。临床特征临床特征n n主要特征：主要特征：主要特征：主要特征：n n侵袭性肺曲霉侵袭性肺曲霉侵袭性肺曲霉侵袭性肺曲霉感染的胸部感染的胸部感染的胸部感染的胸部X X X X线和线和线和线和CTCTCTCT影像学特征：影像学特征：影像学特征：影像学特征：n
12、 n早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，n n数天后病灶周围可出现晕轮征，数天后病灶周围可出现晕轮征，数天后病灶周围可出现晕轮征，数天后病灶周围可出现晕轮征，n n约约约约10101010 15d15d15d15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；新月征；新月征；新月征；n n肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎的胸部的胸部的胸部的胸部CTCTCTCT影像学特
13、征：影像学特征：影像学特征：影像学特征：n n两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。n n次要特征：次要特征：次要特征：次要特征：n n肺部感染的症状和体征；肺部感染的症状和体征；肺部感染的症状和体征；肺部感染的症状和体征；n n(2)(2)(2)(2)影像学出现新的肺部浸润影；影像学出现新的肺部浸润影；影像学出现新的肺部浸润影；影像学出现新的肺部浸润影；n n(3)(3)(3)(3)持续发热持续发热持续发热持续发热96 h96 h96 h96 h，
14、经积极的，经积极的，经积极的，经积极的抗菌治疗无效抗菌治疗无效抗菌治疗无效抗菌治疗无效。胸部胸部CTCT表现的演变表现的演变Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9侵入性肺曲霉病（侵入性肺曲霉病（IPA）的特征）的特征晕轮征晕轮征实变实变新月征新月征D 10-20D 10-20D 5-10D 5-10D 0-5D 0-5侵袭型肺曲菌病演变侵袭型肺曲菌病演变早期胸膜下结节，伴有晕征，数天后坏死出现空气半月征早期胸膜下结节，伴有晕征，数天后坏死出现空气半月征侵袭型肺曲菌病M，40岁，AIDS病史，细支气管受累：树芽征，治疗前后对比PCP典型病例典型病例三个月
15、前八月3日八月6日八月20日，用磺胺10天及17、25天女性，31岁，因面部红斑6年，反复双下肢水肿10月，咳嗽、气促5天，发热1天入院 密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底肺念珠菌病 Candida albicans infection in a 28-year-old man with acute myeloid leukemia and hematopoietic stem cell transplant.Franquet T et al.Radiology 2005;236:332-337肺隐球菌感染M，18岁，体检发现肺部病变，既往体健。WBC、ESR、CRP、HIV、
16、血管炎三项、G试验阴性。肺穿活检证实。肺毛霉病：实变伴中心坏死或空洞形成肺毛霉病：实变伴中心坏死或空洞形成Rev Iberoam Micol 2002;19:52-56 European Journal of Radiology 51(2004)130138毛霉菌肺脓肿治疗后复查毛霉菌肺脓肿治疗后复查F，40岁，咳嗽、发热1月，有多种自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，两性霉素B治疗后好转。符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据vv气管吸引物或气管吸引物或合格合格痰镜检见菌丝，且痰镜检见菌丝，且培养培养2 2次同次同样样真菌真菌vvBA
17、LFBALF镜检见镜检见菌丝菌丝，培养出同样真菌。，培养出同样真菌。vvBALFBALF或合格痰镜检发现新生隐球菌。或合格痰镜检发现新生隐球菌。vv血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌微生物学检查（1）符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据vv乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原抗原阳性阳性vv血清血清1,3-1,3-D-D葡聚糖抗原检测（葡聚糖抗原检测（G G试验试验）阳性）阳性vv血清半乳甘露聚糖抗原检测（血清半乳甘露聚糖抗原检测（GMGM试验试验）连续）连续2 2次次阳性。阳
18、性。微生物学检查（2）u霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。标本、胸液或血液霉菌培养阳性。u酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。u肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现
19、肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。子菌包囊、滋养体或囊内小体。组织病理学（确诊）诊断诊断IPFIIPFI的三个级别的三个级别 临床诊临床诊断断IPFI确诊确诊IPFI拟诊拟诊IPFIIPFI确确 诊诊宿主宿主因素因素临床临床特征特征+组织侵组织侵入证据入证据+真菌学真菌学+至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2 2项次要临床特征和下列项次要临床特征和下列1 1项组织病理学或微生物学依据项组织病理学或微生物学依据1.1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺
20、 组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2.2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织 标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3.3.肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。宿主宿主因素因素临临 床床 诊诊 断断临床临床特征特征+真菌学真菌学+至少符合1项宿主因素，1项
21、主要或2项次要临床特征 和1项微生物学检查依据（无组织学依据）拟拟 诊诊宿主宿主因素因素临床临床特征特征+真菌学真菌学或或至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征宿主因素宿主因素宿主因素宿主因素 临床特征临床特征临床特征临床特征 微生物学微生物学微生物学微生物学 组织病理学组织病理学组织病理学组织病理学 确诊确诊确诊确诊 临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断 拟诊拟诊拟诊拟诊 注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断诊断IPFIIPFI的三个级别的三个级别 侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染(IFI)(IFI)的治疗药物的治疗药物 抗真菌药作用机制抗真菌药作用
22、机制米卡芬净米卡芬净卡泊芬净卡泊芬净阻断细胞阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成两性霉素两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结与细胞膜上的麦角醇结合、破坏细胞膜通透性合、破坏细胞膜通透性 伏立、伊曲、酮、伏立、伊曲、酮、氟康唑氟康唑阻断细阻断细胞色素胞色素P450的催化下生成的催化下生成14-去甲基羊毛醇去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成阻断麦角醇的合成 5-FC阻止阻止DNA和蛋白质的合成和蛋白质的合成核酸合成核酸合成DNA合成合成羊毛甾醇麦角醇麦角醇RNA合成合成蛋白质合成蛋白质合成细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜两性霉素两性霉素Bn n抗菌谱广抗菌谱广抗菌谱广抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母
23、菌、皮炎念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎 芽生菌、球孢子菌属等芽生菌、球孢子菌属等芽生菌、球孢子菌属等芽生菌、球孢子菌属等有效有效有效有效；部分土曲霉天然耐药；部分土曲霉天然耐药；部分土曲霉天然耐药；部分土曲霉天然耐药；皮肤和毛发癣菌通常耐药。皮肤和毛发癣菌通常耐药。皮肤和毛发癣菌通常耐药。皮肤和毛发癣菌通常耐药。n n作用强，作用强，作用强，作用强，耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物耐药相对较低，是侵袭性真菌
24、感染的标准治疗药物药代动力学特点药代动力学特点pp几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。理想。理想。理想。pp药物分布：药物分布：药物分布：药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨脾、肾上腺、肺、甲状腺、
25、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨 在在在在胸水、腹水和滑膜液胸水、腹水和滑膜液胸水、腹水和滑膜液胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的中药物浓度为同期血药浓度的中药物浓度为同期血药浓度的中药物浓度为同期血药浓度的1/21/21/21/2。38两性霉素两性霉素B-B-不良反应不良反应n n肾脏肾脏肾脏肾脏 n n低钾血症低钾血症低钾血症低钾血症n n恶性高热、寒战头痛等恶性高热、寒战头痛等恶性高热、寒战头痛等恶性高热、寒战头痛等n n胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道n n肝脏肝脏肝脏肝脏n n血液系统血液系统血液系统血液系统n n心血管系统心血管系统心血管系
26、统心血管系统n n神经系统神经系统神经系统神经系统n n过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生n n注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激39两性霉素两性霉素B B用药须知用药须知n n当血尿素氮和肌酐值升高血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。要考虑停药或减少剂量。n n当一个疗程的当一个疗程的总剂量大于总剂量大于5g5g时
27、可引起时可引起永久性永久性的肾功能损害。的肾功能损害。肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者n n肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用n n肾功能不全时的剂量调整：肌酐清除率（肌酐清除率（mL/minmL/min）给药间隔给药间隔5024h10-5024h1024-36h两性霉素两性霉素B用药须知用药须知n n5%GS5%GS5%GS5%GS溶解，避光输注，输注时间溶解，避光输注，输注时间溶解，避光输注，输注时间溶解，避光输注，输注时间6-8h6-8h6-8h6-8hn n避免与其他肾毒性药物合用避免与其他肾毒性药物合用避免与其他肾毒性药物合用避免与其他肾毒性药物合用n n与与与与洋地黄类药物洋地黄
28、类药物洋地黄类药物洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应合用时警惕洋地黄毒性反应合用时警惕洋地黄毒性反应合用时警惕洋地黄毒性反应,n n用药前给予小剂量（用药前给予小剂量（用药前给予小剂量（用药前给予小剂量（2 2 2 2至至至至5mg5mg5mg5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应）肾上腺皮质激素以减轻反应）肾上腺皮质激素以减轻反应）肾上腺皮质激素以减轻反应n n静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔1 1 1 1至至至至2 2 2 2日给药一次，以日给药一次，以日给药一次，以日给药一次，以减少局部血栓性静脉
29、炎的发生；同时应避免药液外漏导致减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。局部刺激。局部刺激。局部刺激。两性霉素两性霉素B剂型改进剂型改进n n两性霉素B脂质体L-AmBn n两性霉素B脂质复合物ABLCn n两性霉素B胶体分散体ABCDn n适应症：（1 1 1 1）IFIIFIIFIIFI的经验及确诊治疗。的经验及确诊治疗。的经验及确诊治疗。的经验及确诊治疗。（2 2 2 2）无法耐受两性霉素的患者。）无法耐受两性霉素的患者。）无法耐受两性霉素的患者。）无法耐受两性霉素的患
30、者。（3 3 3 3）肾功能严重损害不能使用两性霉素）肾功能严重损害不能使用两性霉素）肾功能严重损害不能使用两性霉素）肾功能严重损害不能使用两性霉素B B B B常规制剂的患者。常规制剂的患者。常规制剂的患者。常规制剂的患者。三唑类药物三唑类药物三唑类药物抗菌活性比较三唑类药物抗菌活性比较菌种菌种氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑白色念珠菌白色念珠菌SSSS热带念珠菌热带念珠菌SSSS近平滑念珠菌近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌光滑念珠菌S-DD to RS-DD to RS-DD to RS-DD to R克柔念珠菌克柔念珠菌RS-DD to RSS葡萄牙念珠菌葡萄牙
31、念珠菌SSSS烟曲霉烟曲霉RSSS黄曲霉黄曲霉RSSS土曲霉土曲霉RSSS隐球菌隐球菌SSSS毛霉毛霉RRRS三唑类药物药代动力学比较三唑类药物药代动力学比较药物药物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑口服生物利用度90%胶囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白结合率11-12%99.8%58%血脑屏障54-85%不可透过透过良好半衰期（h）27-3720-306-9代谢少量于肝脏绝大部分绝大部分排泄肾脏（原型80%）粪便（54%）肾脏（35%）多途径排泄肾脏（2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分级C级C级C级棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净棘白菌素
32、类棘白菌素类指南推荐指南推荐中心粒细胞减少的念珠菌菌血症患者首选（A-）三唑类药物接触史时首选2009IDSA念珠菌病诊治指南棘白菌素类抗菌谱棘白菌素类抗菌谱n n对念珠菌、曲霉菌表现出良好抗菌活性，对新型隐n n球菌无效，对接合菌无效。棘白菌素类药物棘白菌素类药物不良反应不良反应相对安全，不良反应较轻微1、静脉炎 最常见最常见不良反应（不良反应（10%10%）2、中枢神经系统 可见头晕、头痛（可见头晕、头痛（10%10%）3、代谢/内分泌 可见低钾、低钙、低镁可见低钾、低钙、低镁4、呼吸系统 有罕见肺水肿、肺栓塞的报道有罕见肺水肿、肺栓塞的报道5、胃肠道6、肝脏7、皮疹等棘白菌素类棘白菌素类
33、用药须知用药须知脑脊液和尿液中没有药物脑脊液和尿液中没有药物卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升高，曲线下面积增加约高，曲线下面积增加约35%35%卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度下降下降26%26%与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利福平合用时，增加卡泊芬净维持剂量至福平合用时，增加卡泊芬净维持剂量至70mg/d70mg/d5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶pp抗菌谱 对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性，对部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽
34、孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。pp阻断核酸合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌。pp单用易耐药，通常与其他药物联合使用。与两性霉素B具有协同作用。5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶不良反应不良反应n n骨髓抑制 白细胞或血小板减少n n肝损害 AST、ALT升高n n肾损害n n胃肠道反应 恶心、呕吐等n n中枢神经系统 可见一过性神经、精神异常联合用药联合用药n n优点：优点：优点：优点：n n1 1 1 1、机制和靶位不同药物，可能有、机制和靶位不同药物，可能有、机制和靶位不同药物，可能有、机制和靶位不同药物，可能有协同相加协同相加协同相加协同相加效应。效应。效应。效应。n n2 2 2 2
35、、抗真菌谱不同药物联合，产生、抗真菌谱不同药物联合，产生、抗真菌谱不同药物联合，产生、抗真菌谱不同药物联合，产生更广的抗菌谱更广的抗菌谱更广的抗菌谱更广的抗菌谱。n n3 3 3 3、减少产生、减少产生、减少产生、减少产生继发耐药继发耐药继发耐药继发耐药的机制。的机制。的机制。的机制。n n4 4 4 4、减少毒性较大药物剂量，降低药物不良反应发、减少毒性较大药物剂量，降低药物不良反应发、减少毒性较大药物剂量，降低药物不良反应发、减少毒性较大药物剂量，降低药物不良反应发 生率。生率。生率。生率。临床处理程序与策略临床处理程序与策略IPFIIPFI的临床处理程序的临床处理程序n n原发性原发性I
36、PFIIPFI:多见于社区获得性感染，宿主可以没多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和缓和，凶，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（疗（确诊治疗确诊治疗）。）。n n继发性继发性IPFI:IPFI:多为医院获得性感染，宿主存在比较多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行需综合分析和判断，及时行拟诊治疗拟诊治疗（经验治疗）（经验治疗）或或临床诊断治疗临床诊断治疗。根据危险因素
37、、病情严重程度。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图与缓急推荐处理程序见图1 1。IPFIIPFI的临床处理程序的临床处理程序临床诊断治疗临床诊断治疗拟诊治疗拟诊治疗靶向预防靶向预防一般预防一般预防确诊治疗确诊治疗IPFIIPFI防治策略防治策略 常见的常见的IPFIIPFIn n支气管-肺念珠菌病n n侵袭性肺曲霉病n n肺隐球菌病n n肺毛霉病n n肺孢子菌肺炎支气管支气管-肺念珠菌病肺念珠菌病n n非白念非白念增多，在免疫低下者中尤明显。增多，在免疫低下者中尤明显。n n非白念珠菌对氟康唑的非白念珠菌对氟康唑的耐药耐药率有上升趋势。率有上升趋势。n n各种念珠菌感染的推荐治疗
38、用药参见表各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2 2。n n疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。能停药。n n重症重症联合用药联合用药：氟康唑：氟康唑+两性霉素两性霉素B B，卡泊芬净，卡泊芬净+氟氟康唑康唑 ，两性霉素，两性霉素B+5-B+5-氟胞嘧啶。氟胞嘧啶。常见念珠菌体外敏感性评估常见念珠菌体外敏感性评估 S=S=S=S=敏感敏感敏感敏感 S-DD=S-DD=S-DD=S-DD=剂量依赖敏感剂量依赖敏感剂量依赖敏感剂量依赖敏感 I=I=I=I=中介中介中介中介 R=R=R=R=耐药耐药耐药耐药 菌株菌株菌株菌株氟康唑氟康唑氟康唑氟康
39、唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑PosaPosa卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净白念珠菌白念珠菌白念珠菌白念珠菌S SS SS SS SS SS S热带念珠菌热带念珠菌热带念珠菌热带念珠菌S SS SS SS SS SS S近平滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌S SS SS SS SS SS S/I?I?都伯林念珠菌都伯林念珠菌都伯林念珠菌都伯林念珠菌S S/S-DDS-DDS SS S/I IS S/S-DDS-DDS S/S-DDS-DDS S光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌S-DD S-DD/R RS-
40、DD S-DD/R RS S/I IS S/S-DDS-DDS S/S-DDS-DDS S克柔念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌R RS-DD S-DD/R RS S S SS SS S葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌S SS SS S/R RS SS SS S念珠菌高危因素念珠菌高危因素相应临床表现相应临床表现痰培养白念痰培养白念血培养白念血培养白念可以确诊念可以确诊念珠菌肺炎并珠菌肺炎并念珠菌血症念珠菌血症 使用广谱抗生素使用广谱抗生素 使用中心静脉导管使用中心静脉导管疑疑诊诊血流感染表现血流感染表现 不典型的临床表现往往是念珠菌感染的典型表现不典型的临床表现往往是念珠菌
41、感染的典型表现2008200820082008美国感染性疾病学会：美国感染性疾病学会：美国感染性疾病学会：美国感染性疾病学会：侵袭性肺曲霉病的治疗建议侵袭性肺曲霉病的治疗建议侵袭性肺曲霉病的治疗建议侵袭性肺曲霉病的治疗建议治疗治疗情况情况一线药物一线药物二线药物二线药物评论评论侵袭性肺侵袭性肺曲霉病曲霉病伏立康唑伏立康唑（静点第一（静点第一天天6mg/kg 12小时小时1次，随次，随后后4mg/kg 12小时小时1次；口次；口服服200mg 12小时小时1次）次）脂质体两性霉素脂质体两性霉素B（35mg/kg/d静点）静点）安浮特克（安浮特克（5mg/kg/d静点）静点）卡泊芬净（第一天卡泊芬
42、净（第一天70mg静点，此后静点，此后50mg/d静点）静点）米卡芬净（米卡芬净（100150mg/d静点，剂量未静点，剂量未明确）明确）泊沙康唑（初始泊沙康唑（初始200mg 每天每天4次口服，次口服，此后为此后为400mg 每天每天2次）次）伊曲康唑（根据剂型选择药量）伊曲康唑（根据剂型选择药量）初始便进行初始便进行联合治疗是联合治疗是不推荐的。不推荐的。阿尼芬净临阿尼芬净临床应用经验床应用经验较少较少热病热病桑福德抗微生物治疗指南（桑福德抗微生物治疗指南（3838版）版）深部真菌感深部真菌感染染首选抗真菌药首选抗真菌药备选抗真备选抗真菌药菌药曲霉病曲霉病侵袭性肺曲侵袭性肺曲霉病（霉病（I
43、PA）或肺外曲霉病或肺外曲霉病伏立康唑，或伏立康唑，或两性霉素两性霉素B脂质剂型或标准制剂脂质剂型或标准制剂联合用药：伏立康唑卡泊芬净，常规推荐联合用药：伏立康唑卡泊芬净，常规推荐替代治疗：卡泊芬净替代治疗：卡泊芬净各种方案如患者疗效好，各种方案如患者疗效好，23周后改用伏立周后改用伏立康唑口服康唑口服米卡芬净、阿尼芬净和泊沙康唑均对曲霉病米卡芬净、阿尼芬净和泊沙康唑均对曲霉病有效，但尚未批准作为适应证有效，但尚未批准作为适应证或开始使用或开始使用伏立康唑，伏立康唑，7-10天疗效天疗效不好，改用不好，改用两性霉素两性霉素B脂脂质体，或联质体，或联合治疗合治疗镰孢霉病镰孢霉病（镰刀菌病）（镰刀
44、菌病）伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素B，或脂质体两或脂质体两性霉素性霉素B，或，或泊沙康唑泊沙康唑隐球菌病-免疫健全者n n无症状，仅有呼吸道定植：不需治疗（无症状，仅有呼吸道定植：不需治疗（AIIAII）n n存在肺部隐球菌病，同时存在播散的风险、神存在肺部隐球菌病，同时存在播散的风险、神经系统症状或血清隐球菌抗原阳性：腰穿检查！经系统症状或血清隐球菌抗原阳性：腰穿检查！（AIAI）n n仅有肺部隐球菌病：初始氟康唑仅有肺部隐球菌病：初始氟康唑400mg/d400mg/d，临床，临床改善后减量至改善后减量至200mg/d200mg/d，总疗程，总疗程6 6月（月（AIIAII）；或）；或伊
45、曲康唑伊曲康唑400mg/d*6400mg/d*6月（月（BIIBII）n n肺部大块型病变或对药物治疗耐药：手术切除肺部大块型病变或对药物治疗耐药：手术切除（CIIICIII）隐球菌病-免疫缺陷免疫缺陷/健全者播散性或健全者播散性或CNSCNS病变病变n n两性霉素两性霉素B 0.7-1.0mg/(kgB 0.7-1.0mg/(kg d)d)联合氟胞嘧啶联合氟胞嘧啶100mg/(kg100mg/(kg d)d)治疗治疗2 2周，其后予氟康唑或伊曲康唑周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d400mg/d）治疗）治疗8-108-10周（周（AA），维持治疗），维持治疗6 61212月月n n
46、颅内压增高患者，若颅内压增高患者，若CTCT或磁共振成像（或磁共振成像（MRIMRI）未发现）未发现明确的脑实质占位，建议行脑脊液引流（明确的脑实质占位，建议行脑脊液引流（AA），亦），亦可行反复腰椎穿刺、腰椎引流、脑室腹腔分流、临可行反复腰椎穿刺、腰椎引流、脑室腹腔分流、临时性侧脑室造瘘及甘露醇治疗（时性侧脑室造瘘及甘露醇治疗（AA）肺毛霉菌病n n推荐两性霉素推荐两性霉素推荐两性霉素推荐两性霉素B B B B脂质体脂质体脂质体脂质体3-4mg/kg/d3-4mg/kg/d3-4mg/kg/d3-4mg/kg/d静滴静滴静滴静滴n n泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑 200mg po tid
47、200mg po tid200mg po tid200mg po tidn n两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B B B脂质体联合泊沙康唑脂质体联合泊沙康唑脂质体联合泊沙康唑脂质体联合泊沙康唑n n累及皮肤、鼻窦、眼眶、颅脑者可考虑手术切累及皮肤、鼻窦、眼眶、颅脑者可考虑手术切累及皮肤、鼻窦、眼眶、颅脑者可考虑手术切累及皮肤、鼻窦、眼眶、颅脑者可考虑手术切除病灶、清除坏死，降低真菌负荷除病灶、清除坏死，降低真菌负荷除病灶、清除坏死，降低真菌负荷除病灶、清除坏死，降低真菌负荷肺孢子菌病n n复方新诺明复方新诺明复方新诺明复方新诺明 （SMZ 18.75-25mg/kgSMZ 18.75-25
48、mg/kgSMZ 18.75-25mg/kgSMZ 18.75-25mg/kg，TMP 3.75-TMP 3.75-TMP 3.75-TMP 3.75-5mg/kg Q6H 2-35mg/kg Q6H 2-35mg/kg Q6H 2-35mg/kg Q6H 2-3周）周）周）周）n n磺胺过敏者：伯氯喹磺胺过敏者：伯氯喹磺胺过敏者：伯氯喹磺胺过敏者：伯氯喹 30mg/d+30mg/d+30mg/d+30mg/d+克林霉素克林霉素克林霉素克林霉素600mg tid 600mg tid 600mg tid 600mg tid 或喷他脒或喷他脒或喷他脒或喷他脒 4mg/kg igtt qd4mg/kg igtt qd4mg/kg igtt qd4mg/kg igtt qdn n重症可联合棘白类重症可联合棘白类重症可联合棘白类重症可联合棘白类n n中重度和伴有低氧血症者可激素辅助中重度和伴有低氧血症者可激素辅助中重度和伴有低氧血症者可激素辅助中重度和伴有低氧血症者可激素辅助抗真菌感染防治策略Wison LS,et al.Value in Health.2005;5:26-34谢谢 谢！谢！