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1、2023胰腺炎相关ARDS的诊治进展急性胰腺炎(acute pancreatitis , AP )是临床上常见的急腹症之一，约 80%的患者表现为轻症AP ( mild acute pancreatitis , MAP ),病程具有 自限性，但约有20%的患者可发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis , SAP ),伴有各种危及生命的局部和全身并发症，并最终导 致多器官功能障碍，甚至多器官功能衰竭(multiple organ failure ,MOF ) 1,2。近年来，虽然在SAP的诊治方面取得了一定进展，如微创技术在 治疗SAP各种局部并发症方面的应用逐
2、年增加，并改善了部分患者的预后 3;但AP的发病率还是逐年升高，病死率仍居高不下，总体病死率可达 5%10% ;而SAP的病死率更可高达13%35%4,5,其中器官功能衰 竭仍是SAP患者死亡的主要原因6,7。研究表明，肺脏是SAP时最易受 累的器官之一，表现为急性肺损伤(acute lung injury , ALI)甚至急性 呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome , ARDS ) 80 SAP患者一旦出现ARDS ,其治疗效果往往不佳，这也是导致SAP患者 救治困难和病死率居高不下的重要原因之一9,10,11。现就SAP相关 ARDS诊治等
3、方面的研究进展综述如下。1 SAP与ARDS中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)根据器官功能衰竭、局部 或全身并发症存在及持续时间M各AP分为轻度、中度和重度3种类型12;而循环、肾和呼吸衰竭(呼衰)是AP严重程度分层的重要依据13。根 据柏林定义，ARDS是由各种原因直接或间接引起的急性弥漫性炎症性肺 损伤，急性期的病理学特征主要表现为弥漫性肺泡损伤(如水肿、炎症、 透明膜形成或出血)14。该定义从起病时间、胸部影像学表现、肺水肿 原因及氧合指数等方面进行了阐述并根据氧合指数将ARDS分为轻、中、 重度。可导致ARDS的直接原因主要有肺炎、吸入性损伤等，而脓毒症、 烧伤和胰腺炎则是引起
4、ARDS最常见的间接原因15。SAP是ARDS最常见的诱发因素之一，有研究者对67例SAP患者进行了回顾性分析，发现36例合并ARDS，总病死率为44.5%16,17;另外，ARDS的严重程度与病死率密切相关，因此认为，ARDS在SAP导致的多器官功能障碍综合 征(multiple organ dysfunction syndrome , MODS )的发展和高病死 率中占主导作用口 0。对于SAP诱导的ARDS的发病机制及其他原因所致 ARDS是否有所不同，由于相关研究较少，目前尚不完全清楚。但有研究 表明，SAP时胰腺损伤引起的多种细胞因子和炎性介质的释放发挥了主要 作用，并促进了全身炎症
5、反应综合征(systemic inflammatory response syndrome , SIRS )的发展;而持续性SIRS与AP病情严重程度密切相关 18,19,且最终可能会导致ARDS甚至MOF的发生20。近年来，尽管 对各种疾病的预防和管理策略均有所进展，但ARDS较高的发病率和病死 率仍是我们所面临的主要挑战之一，缺乏早诊断及有效防治策略可能是影 响ARDS患者预后的主要障碍21。根据急性胰腺炎急诊诊断及治疗专家共识22 , SAP是指具有AP的 临床表现和生化改变，且伴有持续(48 h )的器官功能衰竭；而ARDS 的诊断目前仍依据柏林标准14。因此，对于SAP相关ARDS的
6、诊断必须 首先应符合SAP的诊断标准，随后或同时存在符合ARDS诊断标准的表 现。但需要注意的是，根据ARDS柏林定义，患者呼吸道症状应是在1周 内出现，或新发、或恶化23。然而，在SAP导致的迟发性ARDS中，这 一标准可能并不成立；另外，虽然ARDS是SAP患者呼衰最常见的原因 之一，且与高病死率有关,但柏林定义的诊断标准尚对SAP相关ARDS 的有效性进行验证。因此，有人提出SAP相关ARDS的理想定义可能需 要对改良马歇尔评分和柏林定义进行一些必要的修正，这就需要大量的多 中心前瞻性研究，以便更好地定义和理解SAP相关ARDS9。在SAP相关ARDS的鉴别诊断方面,应该首先明确患者的呼
7、衰是否也可 能是由于ARDS以外的其他原因造成的，如无放射学异常的低氧血症、肺 不张、肺水肿、胸腔积液、胰胸膜瘦或肺栓塞等24。因此，在诊断SAP 相关ARDS前，应通过详细询问病史、临床表现和影像学检查等，排除由 于以上这些原因导致呼衰的可能。希望未来的研究在明确SAP时的呼衰是 由于ARDS还是其他原因所致方面有一个更加明确的鉴别方法。3 SAP相关ARDS的治疗及早预测、及时正确选择综合治疗策略是SAP相关ARDS患者救治成功 的基础10。目前,SAP相关ARDS的处理策略与其他原因导致ARDS 的处理并无不同，根据指南对SAP进行处理是至关重要的25。对于SAP 相关ARDS的治疗主要
8、取决于其严重程度，目前采取的治疗策略主要有以 下几个方面需要关注。3.1 肺保护通气策略:对于轻度ARDS患者，可给予吸氧和其他保守治疗；如患者病情恶化或缺 氧加重，应采取无创或有创机械通气。由于ARDS的病理生理特点，机械 通气有可能导致气压伤，因此了解和遵循各种肺保护性通气策略也是非常 必要的，如液体管理、小潮气量、较高的呼气末正压(positive end-expiratory pressure , PEEP )和早期使用神经肌肉阻滞剂等,这些 策略均与改善肺功能、缩短机械通气时间和降低病死率有关26。ARDS 患者易出现重力依赖区肺不张，在机械通气过程中由于有效肺容积减少更 容易进一步
9、加重肺损伤；而肺保护性通气的主要目标是小潮气量(4 8 mL/kg 吸气平台压30 cmH20 ( 1 cmH20 = 0.098 kPa 研究已证 明，小潮气量可以降低ARDS患者的病死率27。同样，对中重度ARDS 机械通气患者,与较低的PEEP相比，高PEEP与更好的氧合和更低的病 死率有关。3.2 俯卧位通气(prone position ventilation , PPV ):PPV对ARDS患者的益处已被认可并在临床中实施,体位的改变可有效改 善通气/血流比例失调，促进肺复张，改变患者肺内气体的不均一性分布, 进而改善氧合并有利于痰液引流；同时可减少呼吸机相关性肺损伤(ventil
10、ation-associated lung injury , VALI)的发生。研究表明,对重 度ARDS患者如果每天至少进行12 h的PPV ,可以降低病死率28。肺 内和肺外病变引起ARDS的病理生理学变化有所不同，两者对PPV的反 应亦不同，对肺外原因所致ARDS氧合的改善明显优于肺内原因所致 ARDS29O因此,对SAP相关ARDS应尽早考虑进行PPV，但应考虑并 发症发生的风险。另外，SAP相关ARDS患者多存在肠功能衰竭、腹内高 压等情况，进行PPV时应综合评估。3.3 肺复张(recruitment maneuver, RM ):ARDS最基本的呼吸力学改变是肺泡萎陷和功能残气量
11、减少，如何使萎陷 的肺泡重新复张是对ALI/ARDS实施机械通气的核心问题之一，通常采用 限压的肺保护性通气策略所给予的驱动压往往只能使部分萎陷肺泡开放, 而另外一部分萎陷的肺泡需要更大的驱动压才能使之开放；止的卜，长时间 的小潮气量通气也会导致吸收性肺不张。RM是在机械通气过程中间断给 予高于常规平均气道压的压力并维持一定的时间，其作用一方面可使更多 萎陷的肺泡复张；另一方面还可防止小潮气量通气所带来的继发性肺不张 30 o3.4 高频振荡通气(high frequency oscillatory ventilation , HFOV ): 对于ARDS患者使用HFOV目前仍存在争议，有限的
12、研究显示,HFOV 能改善严重低氧血症和(或)高气道平台压ARDS患者的氧合，且安全和 有效，并能降低30 d病死率,但差异无统计学意义，故目前HFOV仅推 荐可以作为ARDS患者出现危及生命的顽固低氧血症的挽救性治疗措施 31。但对于HFOV在SAP相关ARDS中的临床研究更少，因此其作用 还有待于更多相关研究评价。3.5 静脉-静脉体外膜肺氧合(vein-venous ECMO , VV-ECMO ):VV-ECMO是将血液从一静脉引出，通过气体交换装置将血液氧合并去除 二氧化碳后重新进入另一静脉30,以达到改善氧合并排出二氧化碳(carbon dioxide , C02 )的目的。虽然最
13、初的结果并不理想，但该技术 在2009年H1N1大流行期间得到了改进，并在近年来被广泛应用32。 有研究观察了 ECMO在救治SAP合并ARDS患者中的临床疗效，发现 ECMO能迅速、有效提高患者的血氧浓度和抢救成功率33。同样，另外 一个研究探讨了 ECMO在救治高脂血症SAP合并重度ARDS患者中的临 床疗效，发现ECMO能及时有效提高患者的血氧浓度，使双肺渗出减少， 并提高了患者的抢救成功率34。总之，目前支持ECMO在ARDS中应 用的证据有限，有学者建议谨慎对待其在严重ARDS治疗中的作用，因为 需要进一步研究来阐明ECMO对ARDS患者的潜在疗效及作用35;同 样也期待更多来自多中
14、心的随机对照试验(randomized controlled trial , RCT)数据以证实ECMO和常规机械通气在SAP相关ARDS中的作用。3.6 药物：近年来,对药物治疗ARDS也进行了探索与研究。从理论上讲，02受体 激动剂通过激活I型和口型肺泡细胞的02受体增加钠转运，从而减轻肺水 肿然而，通过静脉注射或吸入沙丁胺醇的试验并没有得到预期的结果36。 糖皮质激素具有较强的抗炎和抗纤维化作用也被尝试用于ARDS的治疗， 在ARDS早期(14 d内)小剂量使用可缩短机械通气时间、重症监护病 房(intensive care unit, ICU )住院时间,降低病死率；然而，由于并发 症
15、发生的风险增加(特别是神经肌病和感染)以及研究数量的有限，目前 仍不被推荐常规使用37。吸入一氧化氮的研究也未能发现可以降低 ARDS患者的病死率，改善病情严重程度38。他汀类药物在ARDS中作 用的大型多中心研究显示，他汀类药物也未能缩短ARDS患者机械通气时 间或降低病死率39。有研究表明，角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor, KGF )虽然能促进肺泡上皮的修复，然而，使用KGF的 临床研究结果表明,与对照组比较，KGF组的28 d病死率更高40。另 外，中药大承气汤在治疗SAP中的疗效也已得到较多临床研究证实，其他 药物如大黄素、垂盆草提取物及脂氧素受
16、体激动剂等在动物SAP相关肺损 伤与ARDS中亦显示出对肺脏具有一定的保护作用41,42,但还需要更多临床研究验证。3.7 微创引流：对于合并胸腹水的SAP相关ARDS患者，及时微创引流胸腹水可通过增 大肺容积而改善患者的低氧状况，并且也可能减轻全身炎症反应，从而使 患者获益22。总之，截至目前，不管对于SAP相关ARDS或其他原因所致ARDS均尚 未发现特效的药物和方法以减轻患者病情严重程度、缩短机械通气时间或 降低病死率，对其救治亦采用在积极治疗原发病基础上的综合措施。4结论ARDS是SAP患者最常见的呼衰原因之一，具有发病率高、医疗费用高、 病程长及病死率高等特点。就其发病机制来说，SA
17、P所致肺损伤虽然先从 血管内皮细胞开始，但如果发展至ARDS，也就是出现气体/血流交换屏障 的改变，则与其他原因所致的ARDS并无明显不同，因此也应遵循ARDS 的一般治疗原则。但值得注意的是，在采取PPV、小潮气量及较高PEEP 等肺保护通气策略等时，要考虑到由于胰腺炎导致的腹内压增高、肠功能 衰竭、早期肠道细菌和内毒素移位以及患者已经接受外科手术干预、腹部 存在手术切口、引流管等诸多因素均可对上述治疗措施与效果造成一定的 影响。另外，SAP患者往往病程长，营养状况差，免疫功能低下，一旦并 发ARDS治疗更加困难。总之，近年来随着对ARDS全方位研究的不断进 展，ARDS病死率虽有所下降，而对于SAP相关ARDS ,针对引起SAP 的病因进行积极治疗,尽早识别ARDS并采取器官保护措施（如控制补液 量、镇痛、镇静处理等）以及器官功能支持措施（如肺保护性通气策略、 微创引流等）等仍是其治疗的基础，当然更多有效的治疗方法和手段仍需 要进一步探索。