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1、最新：PBC合并肝癌临床诊疗实践与思考原发性胆汁性胆管炎（PBC溟一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病， 多发生于中年女性，在临床上以肝内小胆管慢性进行性非化脓炎性损伤为 特征最终可导致肝硬化和（或月干衰竭川。在PBC患者中有0.76%-5.9% 可发展为肝细胞癌（HCC工在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学 分会学术年会”上，昆明医科大学第二附属医院唐映梅教授与我们一同分享 PBC合并肝癌-临床诊疗实践与思考”，内容从病例分享、流行病学、易患 人群、发病原因、临床特征、临床甄别、治疗方式等方面进行阐述。肝胆 相照平台对精华内容进行提炼整理，供临床医生参考。病例资
2、料70岁女性，反复肝区疼痛3个月，再发加重3天,2002年诊断为肝硬化， 2008年明确病因为原发性胆汁性胆管炎（肝穿活检示原发性胆汁性胆管 炎m-IV期），规律服用熊去氧胆酸（UDCA ）治疗，并定期返院复查。3 个月前无明显诱因出现反复肝区阵发性隐痛，疼痛持续数分钟后可缓解, 无腹痛、腹胀、恶心、呕吐、呕血、黑便、心悸、胸闷、畏寒、发热，开 始时未重视，3天前肝区疼痛，隐痛程度较前加重，疼痛可持续数十分钟 至数小时，伴腹胀、纳差、乏力、双下肢凹陷性水肿，前往医院就诊。肝 功检查发现 ALT 138.2U/L , AST 238.5U/L , ALP 669.7U/L , GGT 574.1
3、 U/L , TBIL75.1umol/L , DBIL 43.1 umol/L ;自身抗体：AMA-M2 阳性;AFP : 5.2ng/ml ;血常规、凝血功能未见明显异常。肝炎全套检查 为阴性。影像学检查：B超显示肝损伤、门静脉及脾门静脉内径增宽、脾大，符合 肝硬化声像。肝右叶实质占位性包块，肝癌不能排外。胆囊壁毛糙声像。 CT显示肝硬化、脾大、门脉高压。肝右前叶类圆形肿块影，考虑肝癌(5.1cm x4.8cm )，肝内小囊肿。诊断及诊断依据：诊断为PBC合并原发性肝癌。诊断依据有PBC基础, 排除其他原因肝病，有2cm结节，具有肝癌的典型特征。治疗:2014年12月行TACE治疗。201
4、5年1月返院复查，上腹部CT+ 增强见肝右前叶有一圆形低密度肿块,大小约4.4cmx4.8cm ,较治疗前 体积变小。患者Child-Pugh分级为C级，未行第二次TACE治疗。2015 年11月患者因反复双下肢水肿2年,再发加重2周再次住院治疗。住 院期间患者因并发严重肺部感染、消化道出血抢救无效，临床死亡。流行病学PBC在中国并不少见，病理分为四期，为临床前期、无症状期、症状期、 失代偿期，越到后期，患者的生存时间越短2-3。PBC主要累及肝内中小 胆管，在我国流行情况尚不清楚，亟需多中心研究。熊去氧胆酸是目前唯 一证实对PBC有效的药物。以往观点认为，PBC患者极少进展为HCC,近年来研
5、究显示，PBC合并 肝癌的发生率并不低PBC患者患肝癌的风险是普通人群的18.8倍以上； HCC在PBC患者中5年和10年发病率分别为1.5%-2.6%和8.9% , PBC 肝硬化患者与HCV肝硬化患者的HCC发生率相近;在不同国家PBC合 并肝癌发生率为1.6%到7.26%。在不同病因类型的肝病肝癌发生率比较 中，自身免疫性疾病较其他肝病的肝癌发生率更高，PBC在自身免疫性肝 病中肝癌的发生率也是最高的。研究发现PBC合并肝癌诊断时间并不固定, PBC可先于肝癌诊断，可同时诊断,肝癌诊断也可先于PBC诊断。Q哪些PBC患者人群更易发生肝癌？A研究发现，PBC病理分期晚的患者更易发生肝癌,晚
6、期PBC （组织学m或 IV期）患者的肝癌发生率为11.1% ,肝癌的5年累积发生率为2%, 10 年累积发生率为16%4O PBC患者发生HCC的危险因素包括高龄（年 龄54岁）、男性、病理分期（m/IV）、门脉高压、血小板减少、UDCA 治疗无应答、既往HBV感染、糖尿病、BMD25、吸烟、饮酒、输血、肿 瘤家族史等。我国一项包含1125名PBC患者的研究显示，PBC患者总的 肝癌发病率为4.13% 52/1255 ）其中男性发病率9.52%为女性（3.31 %） 的3倍，男性PBC患者更易发生肝癌。UDCA治疗不应答患者更易发生 肝癌。QPBC患者易患肝癌的原因有哪些？A在瘤体、癌周组织
7、发现Mallory小体及铜蛋白更为常见：胆汁淤积、脂肪 变形、癌组织以及正常肝组织中的铜含量加，且癌组织中的铜含量比正常 肝组织的更高，发病机制可能与肝细胞损伤、胆管炎症有关。PBC的肝细 胞损伤主要由慢性胆汁淤积，包括界面性肝炎在内的多种慢性炎症间接引 起，胆汁中的促有丝分裂因子可能与PBC的癌变直接相关，癌细胞比正常 肝细胞具有更强的铜存储能力，但尚未证实其与肿瘤发生是否直接相关。男性患者更易发生肝癌女性因为雌激素可以抑制kupffer细胞产生IL-6 ,从而抑制HCC的发展，且男性患者中有吸烟史、饮酒史、输血史所占比 例更高。PBC合并肝癌的临床特征有哪些？A肿瘤较大，PBC病理分期较晚
8、：PBC病理分期多为34期，女性更多见。 单独使用AFP作为PBC患者肝癌监测的效果不佳，约半数HCC患者的 AFP水平正常。肝硬化可能是女性特有的危险因素，PBC合并HCC患 者中，女性处于肝硬化阶段50%，而男性则均等分布在组织学分期的1-4 期中。尽管PBC好发于女性,男性PBC患者却更易进展为肝癌。Q如何甄别PBC中的肝癌患者？A根据患者年龄、男性、输血史、吸烟、腹水、水肿、门脉高压来鉴别，具 有上述特征易患肝癌。由于既往认为PBC患者发生肝癌的风险相对较低, 因此临床医生对PBC患者HCC定期监测的态度不甚积极，导致PBC患者 诊断为肝癌时肿瘤分期更晚，肿瘤体积更大，大血管侵犯的发生
9、率更高。肿瘤分期与患者的存活率明显相关，积极的早期筛查监测能显著提高PBC 合并肝癌患者的生存率。因此，对PBC患者的肝癌筛查，应贯穿于整个随 访和监测中。Q适合PBC患者的治疗方式有哪些？APBC合并HCC患者的生存率与患者接受的治疗方式有关。接受潜在治愈 治疗的患者，中位生存期为42个月；接受姑息治疗的患者为33个月；接 受对症支持治疗的患者中位生存期仅为6个月。在PBC患者中常使用射 频、瘤内酒精注射、肝动脉灌注化疗、肝叶切除、肝移植等治疗方法。研 究发现,PBC合并肝癌在外科手术后3年及5年的生存率高于病毒性肝炎 相关肝癌。PBC合并肝癌以中度分化为主（2/7 ）,治疗以TACE为主,
10、治 疗后复发时间为4.4月-161.6月，2未复发，转移方式有多叶、双叶转 移。PBC疗效预测模型，主要用于PBC疗效预测,对发生肝癌的效率无 明显差异。PBC合并肝癌的治疗方法与其他原因导致的原发性肝癌的治疗方法相同, 肝移植仍是目前最佳的治疗方案，但受经济条件及肝源限制。Child-Pugh 分级为A/B级的患者，可根据患者的具体情况选择手术切除、射频消融术、 TACE。已出现肝外转移和血管侵犯，联合系统靶向治疗可提高其生存率。 与其他原因所导致的HCC患者相比，PBC合并肝癌的患者存活率相对较 高，5年生存率接近50% , 10年生存率超过30% ,中位生存期为36个 月。生存率高可能与
11、PBC患者因病情原因随访更密切有关7。总之，临床医生应重视PBC合并肝癌，熟悉PBC合并肝癌患者的临床特 点，思考如何早期发现PBC合并肝癌的高危患者，并重视随访。PBC合 并肝癌的机制研究、早期标志物的筛选、治疗方案的优化是未来仍需努力 的方向。参考文献1井小笛，姚建宁.原发性胆汁性胆管炎患者发生肝癌的危险因素研究几中国肿瘤临 床,2019,46(16):836-840.2Gish RG and Mason A.Autoimmune liver disease-current standards, future directions. Clinics in liver disease.200
12、1.5(2).3Burt AD. Primary biliary cirrhosis and other ductopenic diseases, nics in liver disease 2002 363-380.4Watanabe T.Soga.K.Hirono H.ct al.Features of hepatocellular carcinoma in cases with autoimmune hepatitis and primary biliary cirthesis. World J Gastroenterol 2009.15 (2)231 -239. 5Zhang XX.W
13、ang IF.Jin Let al. Primary biliary cirbosis-associated hepatocellalar carcinomna in Chinese patients:incidence and risk factor. World I Gastooeetenol 2015121813.354-63.6World J Gastroenterol 2009:15(2:231-239.7Silveira.MG:Suruki.A:Lindoc,KD.Surveillance for hepatocellular carcinomna in patients with primary biliary cirbosis.Hepatology 2008V48N4:1149-56.