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1、2023阻塞性睡眠呼吸暂停与难治性高血压(全文)阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea , OSA )是一种常见的 睡眠呼吸疾病。全球患病人数约9.36亿，肥胖人群中患病率高达47%O OSA相关慢性间歇性彳氐氧及睡眠结构紊乱，通过交感神经系统兴奋、氧化 应激及炎症反应等，导致代谢紊乱及心脑血管疾病等全身性损害。高血压 为OSA最常见并发症之一，中重度OSA患者的高血压患病率分别为46.0% 和63.6%。近年来，OSA相关难治性高血压(resistant hypertension , RH )越来越受到重视，二者并存表现为药物反应性不佳，且预后不良。OSA与RH发
2、生发展之间存在多重关联,本文就相关研究进展综述如下。一、RH的定义及不良后果2008 年,美国心脏病协会(American heart association , AHA )首次 定义了 RH表型，即应用3种及以上不同种类的抗高血压药物(通常包括 利尿剂)后，血压仍无法降至目标水平的高血压。随着对RH疾病特征、 发病机制及预后的了解逐渐深入，2018年AHA再次对其内涵进行补充和 更新：(1 )需监测血压，诊断及治疗目标血压阈值符合最新的临床指南； (2 )使用3种及以上不同种类的抗高血压药物(通常包括长效钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素H受体拮抗剂和利尿剂)，且 药物用量达最
3、大可耐受的合理剂量；(3)除外白大衣高血压可能；(4) 除外因降压药物依从性差导致的假性RH。高血压患者中RH的发病率为12%15% ,且相较于血压得到有效控制者，RH患者的心血管事件及肾 脏并发症等不良预后事件风险显著增加。一项纳入470 386例高血压患者 的回顾性研究表明，RH患者发生缺血性心脏病、充血性心力衰竭、脑血 管疾病、终末期肾功能衰竭的比例显著增高。近期一项基于动态血压监测、 随访约5年的前瞻性队列研究亦证实RH患者发生心力衰竭的风险为非 RH患者的23倍。此外,RH还与慢性肾脏病患者肾小球滤过率降低存 在关联，且与老年患者的肾功能加速下降显著相关。二、RH患者中OSA的疾病风
4、险OSA与高血压之间存在显著关联 约30%50%的高血压患者均合并OSA , 而RH患者中OSA的发病率则高达71 %83%。且相较于非RH患者， RH组还表现为中重度OSA的比例升高。MetSO研究指出，在排除了年 龄、性别和合并症的影响后,RH患者罹患OSA的风险为非RH高血压患 者的2.46倍（95%CI : 1.035.88 X基于高血压队列的大样本（470 386 例回顾性研究亦证实RH与OSA发生风险独立相关0R=1.16 ,95%CI : 1.121.19 I此夕卜，Logan等发现，66.7%的RH合并OSA患者血压昼 夜节律模式呈现为非杓型。RH患者还表现出总睡眠时长缩短、快
5、眼动睡 眠期减少及睡眠效率下降等特征。而RESIST-POL研究还提示RH合并 OSA的独立预测因子包括男性、增龄及腹型肥胖等。三、OSA为RH的独立危险因素OSA促进RH的发生发展，目前OSA被证实为继发性RH主要病因之一。Gonqalves等研究揭示了 OSA与RH的发生存在相关性OR=4.8 ,95%CI : 2.011.7 );Wu等也证实OSA为RH的独立危险因冢OR=1.037 ,95%CI : 1.002-1.074 X纳入6项研究的荟萃分析进一步表明OSA患者发生RH 的风险较非。SA 增力口 1.842 倍(OR=2.842,95%CI : 1.7033.980 OSA的严重
6、度与RH的发生相关。一项纳入284例OSA患者的研究发现, 重度OSA比中度患者更易发生RH ( 58.3% vs 28.6% 另一项纳入126 例高血压患者的病例对照研究亦提示RH的发生率随OSA严重度的增加 而增力口，与呼吸暂停-低通气指数(叩nea-hypopnea index , AHI)呈显 著正相关。此外，Johnson等研究证实，中重度OSA显著增加RH发生 风险(OR=1.92,95%。： 1.153.20 ),且在重度患者中RH的风险则更 高(OR=3.50,95%CI : 1.54-7.91 % 在矫正了年龄、性别、种族、BMI 及肾脏疾病状态等多重混杂因素后，AHI与RH
7、仍存在相关性(0R=1.4 , 95%CI : 1.1-1.9 X此外，OSA还影响血压水平及昼夜节律。Muxfeldt等对347例RH患者 的研究表明，相较于非OSA或轻度OSA患者，合并中重度OSA的RH 患者夜间收缩压显著增加(123 mmHg vs 119 mmHg ),且非杓型血压 的发生比例增多(60.9% vs 50.0% ),其中以反杓型血压的比例升高更为 显著(17.2% vs 12.4% 四、OSA与RH之间的双向关联机制在病理生理机制上OSA与RH也存在双向关联。交感神经过度兴奋及体 液潴留增加均在RH的发病机制中发挥重要作用。OSA患者睡眠期反复发 生的间歇性低氧及睡眠
8、结构紊乱均可引起交感神经系统的持续兴奋，导致 血压升高。交感神经功能兴奋可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (renin-angiotensin-aldosterone system , RAAS ),引起水钠潴留而加 重高血压，进而更可能导致RH的发生。近期,Takeda等还指出慢性问 歇性低氧可通过直接调控肾脏细胞内肾素的表达水平，而影响RAAS系统 活性。此外，一项大型RH队列研究发现，OSA相关危险因素如男性、肥 胖、高龄等也可导致血浆肾素和醛固酮水平升高。反之，交感兴奋及RAAS系统激活可能通过提高醛固酮水平而刺激或加重 OSA的疾病进展。一项纳入109例RH患者的前瞻性研究发现，在
9、醛固 酮升高组OSA患病率高于非醛固酮升高组(84% vs 74% ),且血浆醛固 酮浓度和24 h尿醛固酮浓度均与AHI呈显著正相关。此外,Gaddam等 和Yang等先后给予RH合并OSA患者常规降压药物联合螺内酯(醛固酮 受体拮抗剂)的治疗方案，结果证实接受812周的螺内酯治疗，可有效 降低AHI及氧减指数。Krasihska等进行的为期36个月的依普利酮(选 择性醛固酮受体拮抗剂)疗效研究提示依普利酮治疗组的AHI、低通气指 数及血氧饱和度均得到有效改善，且24 h动态血压也有不同程度下降。 由此可见应用醛固酮受体拮抗剂可有效降低RH患者的OSA严重程度， 进一步支持了醛固酮可能参与促
10、进OSA的发生发展。相关机制研究显示, 过量的醛固酮可促进RH患者钠-水重吸收，加重细胞外液容量超负荷。患 者睡眠期间采取卧位时出现体液的重新分布，导致体液从下肢向颈部及咽 周组织转移，进而引发上气道水肿及上气道阻力增加，增加OSA的发生 风险。Adolf等还发现，血浆醛固酮水平与人类对氯化钠的味觉阈值有关， 高醛固酮水平可导致人们对氯化钠的味觉感知能力降低，进而可能引起生 活中食盐的摄入量增加，加重水钠潴留。此外，另有研究表明，高醛固酮 水平可能影响骨骼肌的质量及再生能力，不过，其与上气道呼吸肌之间的 关联仍有待于进一步探索。因此，交感神经系统兴奋以及体液潴留增加，不仅导致机体血压升高，还
11、可导致上气道阻力增加、促进呼吸暂停的发生,形成OSA与RH之间的 恶性循环。五、CPAP治疗对RH患者的作用中部卖气道正压通气(continuous positive airway pressure , CPAP )为 中重度OSA患者的首选治疗。Logan等最早指出，CPAP治疗可使OSA 合并RH患者的24 h收缩压和24 h舒张压显著下降，尤以夜间收缩压和 舒张压的降低更为明显。Lozano等进行的随机对照试验结果表明CPAP 治疗可降低RH合并中重度OSA患者的24 h舒张压(-4.9 mmHg vs 0.1 mmHg , CPAP+常规药物治疗组vs单纯药物治疗组)，其中CPAP依从
12、 性良好(平均每晚CPAP使用时长5.8 h )者降压效果更为显著。纳入194 例RH合并中重度OSA患者的HIPARCO研究也证实，CPAP治疗可有效 降低患者的24 h收缩压(3.1 mmHg , 95%CI : 0.65.6 )及24 h舒张 压(3.2 mmHg ,95%Q :1.05.4 ),且血压水平与CPAP治疗时长相关； 此外，该研究还指出CPAP治疗后杓型血压的比例显著升高(OR=2.4 , 95%CI : 1.25.1 )，提示CPAP可改善患者的夜间血压节律。新近一项荟 萃分析汇总8项RCT的数据，再次强调CPAP治疗对OSA合并RH患者 的降压作用，包括24 h收缩压/
13、舒张压、日间收缩压/舒张压以及夜间收缩 压/舒张压均有不同程度下降。此外需要注意的是，研究表明并非所有RH 患者均会获益于CPAP治疗,Sanchez-de-la-Torre等指出RH合并OSA 患者的三种血浆 miRNA ( miR378a3p、miR-4865p、miR-100-5p) 可用于预测CPAP治疗后的血压反应。CPAP治疗可降低RH患者血浆醛固酮浓度及OSA合并RH患者的24 h 尿醛固酮水平(-3.3 困/24 h Z95%CI :-6.1 0.4 pg/24 h X RHOOSAS 队列研究也证实,CPAP治疗不仅可降低RH合并OSA患者的血浆醛固酮 水平,还可显著增加瘦素
14、浓度。此外,一项纳入125例RH合并OSA患 者的RCT研究还探索了 CPAP治疗对动脉弹性的作用，结果表明CPAP 治疗尽管无法有效降低主动脉僵硬度，但是可减缓动脉硬化的进展。关于CPAP治疗对OSA合并RH患者的长期疗效，Navarro-Soriano等 对HIPARCO队列中161例患者的长期随访(4年以上)结果提示，依从 性良好的长期CPAP治疗可显著降低血压水平，减少抗高血压药物的平均 数量，并有助于血压昼夜节律的恢复。Pleava等对接受CPAP治疗的RH 合并OSA患者进行的随访(平均约51个月)结果亦证实，长期CPAP治 疗与腹围、体重下降及心率改善相关。然而,长期CPAP治疗
15、对OSA合 并RH患者的靶器官损伤的预防作用目前尚缺乏相关研究，仍有待于进一 步探索。六、小结与展望综上所述，RH与OSA之间存在双向关联，可能与交感兴奋、水钠潴留等 共同的病理生理机制相关。未来需进一步探索及解决的问题包括：d ）RH 发病率及OSA易感性具有显著的种族差异，但尚缺乏亚洲人群的流行病 学研究。（2 ）鉴于RH患者中OSA的普遍性，应加强RH患者中OSA的 筛查，做到早诊断、早治疗。（3 ） RH和OSA均为慢性疾病，其对多种靶 器官均存在长期影响,因此关于CPAP疗效的长期随访（5、10年甚至更 长时间），及其对心脑血管事件、肾脏并发症及死亡的影响均需进一步探 索。（4 ）并非所有RH合并OSA患者均可获益于CPAP治疗，应探索可 预测对CPAP治疗反应性良好的生物学标志物。（5 ）关于醛固酮在OSA 与RH的相互影响中的作用，现有证据多来自临床研究，针对其机制的深 入探讨有望为寻找治疗靶点提供新思路。