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1、试验室把握系统 GMP 实施指南1 前言作为质量治理体系的一局部，质量把握试验室治理是确保所生产的药品适用于预定的用途， 符合药品标准和规定的要求的重要因素之一。为了帮助制药企业中的试验室更好地满足 GMP 的要求，本指南主要参照国内外相关法规和标准及指南对于试验室治理的阐述和要求，描述一个全面的试验室治理体系，以起到确定的指 导作用。本指南的内容不具有法律约束性，超消灭行 GMP 规定的内容是建议性和参考性的，而非强制性要求，可以有选择地使用。企业在运用本指南过程中，涉及到剂型特点或相关公用系统的内容时，还应参考其它配套指南见下表，并结合本企业的实际状况和现行法规要求开展相关工作。系统制质量
2、治理体系设施设备水系统空调系统物料质量把握其它口服固体无菌制剂原料药其它对于系统指南和制剂指南共有的内容，系统指南强调系统的通用程序的建立、实施和治理过程；制剂指南则依据剂型特点给出针对性的描述。表 1-1 指南规律关系图水平有限，缺乏之处，恳请指正。2 目的建立、实施并维护一个有效的试验室治理体系能够有效支持企业整体质量治理体系的有效 实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、牢靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者供给高质量的药品，具体表现在 以下方面：准时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品供给必备的前提条件。 有效
3、的药品生产过程中间把握保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行供给了重要的质量依据。有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。通过试验室各个方面的有效治理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺力气及其稳定性供给保障。本指南所描述的试验室治理是为了帮助企业的试验室更好地符合 GMP 的要求，推动整个企业有效地实施质量治理体系，到达长远进展的目的。企业可以依据自身的规模、工艺简洁程度 和有限的资源等特定的条件，在符合法规的要求下，
4、量身制定相应的试验室治理体系。3 范围质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，药品质量是指，为了满 足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特 性的程度。产品质量是在科学合理的设计的根底上，通过对所需的物料和生产过程进展把握管 理实现的。因此，药品质量治理体系应包括影响药品质量的全部因素，以及确保药品质量符合 预定用途所需的有组织、有打算的全部活动。其关键因素之一-质量把握试验室治理亦应适用于产品生命周期过程中，产品质量形成全过程的各个环节。包括产品研发、产品/技术转移、商业生产、产品运输、在市考察甚至产品退市等。各阶段所设计的技术活动
5、包括：产品研发阶段：主要在原料药及制剂产品开发过程中，针对处方的选择，分析方法确实定以及稳定性争论过程。产品/技术转移：着重于产品转移过程中的工艺过程监控，方法转移等。一般涵盖产品由开发转移至规模生产、不同的生产厂或试验室之间的转移。商业生产：重点指对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进展取样、检查、检验及产品的稳定性考察，以及必要时的环境监测。产品贮存/运输过程：依据产品的特性及稳定性争论数据确定不同的条件。产品在市期：持续的稳定性争论监控在市产品的质量。产品的退市期：包含产品留样的考察及相关文件/样品的处理本指南所描述的质量把握治理应着重于药品生产企业的中间把握和质量把握试验室，
6、包括原料药和制剂生产；化学药和生物制剂生产等。4 指南内容构造质量把握包括组织机构、文件系统和取样、检验、产品批准放行等。其工作内容包括专业 技术和治理技术两个方面，围绕产品质量形成全过程的各个环节，对影响工作质量的人、机、 料、法、环五大因素进展把握，并对质量活动的成果进展分阶段验证，以便准时觉察问题，采 取相应措施，防止不合格重复发生，尽可能地削减损失。因此，质量把握应贯彻预防为主与检 验把关相结合的原则，必需对干什么?为何干?怎么干?谁来干?何时干等?做出规定，并对实际质量活动进展监控。而且，由于产品质量要求是随时间的进展而在不断变化，为了满足的质量 要求，就要留意质量把握的动态性，要随
7、工艺、技术、材料、设备的不断改进，争论的把握 方法。基于质量把握的上述工作内容，本指南就以下方面加以陈述和建议： 质量把握试验室总体描述 取样 试剂及试液的治理 标准品及比照品的治理 试验室器确实认 试验室器的校准与维护 分析方法的验证及确认 稳定性试验争论 超出质量标准或超出趋势的试验室调查 原始数据的治理 物料及产品的检验 微生物检验5. 质量把握试验室总体描述5.1 职责【背景介绍】质量把握涵盖药品生产、放行、市场质量反响的全过程，负责原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反响样品的复核工作。质量把握的职责也可涵盖产品过程
8、把握。质量把握试验室的具体工作包括但不限于以下内容： 确保试验室安全运行，并符合GMP 治理标准。 依据药典、申报标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程把握、中间体及成品的质量标准及分析方法。 组织取样、检验、记录、报告等工作。 对于检验过程中觉察的特别现象应准时向质量保证部及相关生产负责人通报，并调查是否为试验室缘由。如确认不是或无可查明的试验室缘由，应帮助查找其他缘由。 保存足够的起始物料和产品的样品即留样，以便以后必要时对产品进展跟踪检测。 依据需要制定稳定性试验方案，并确保其具体实施。 确保用有效的体系来确认、维护、修理和校验试验室仪器设备。 参与与质量有关的
9、客户审计。 参与与质量有关的投诉调查。 依据需要参与和支持生产工艺验证，清洁验证和环境监测工作。5.2 布局5.2.1 原则试验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避开混淆和穿插污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。5.2.2 要求 质量把握试验室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的试验室还应彼此分开，无菌检查试验室、微生物限度检查试验室、抗生素效价测定试验室、阳性菌试验室也应彼此分开。 试验室的设计必需与生产要求相适应。必需有足够的地方避开混淆和穿插污染。同时还应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放及记录保存。 必要时应
10、设置特地的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震惊、电磁波、潮湿等因素的干扰。 处理生物或放射性样品等特别样品的试验室应符合特别要求。 用于微生物检验的试验室应有符合无菌检查法和微生物限度检查法要求的、用于具有开展无菌检查、微生物限度检查等检测活动的、独立设置的干净区或隔离系统，并为上述检验配备相应的阳性菌试验室、培育室、试验结果观看区、培育基及试验用具预备区、标准菌种储存区、污物处理区等。 试验室应设有特地的区域或房间用于清洗玻璃器皿，取样器具，以及其它用于样品测试的物件。5.3 人员5.3.1 组织架构质量把握部负责人必需由具有相应的资格和阅历的人员担当，可以依据生产规模设立一个或几个化验室
11、，例如微生物试验室、化学试验室、原辅料试验室、包材试验室等。5.3.2 资质要求 负责质量检验的人员应受过适当教育，并经专业技术培训，具有根底理论学问和实际操作技能。 质量把握试验室全部人员的职责应当书面规定。5.3.3 培训 应有经质量治理负责人审核或批准的有关培训的SOP、方案或打算，培训记录应保存。 应当由有资格的人员进展有打算的培训，内容至少包括员工所从事的特定操作及和其职能有关的 GMP 学问，并应对培训效果进展评估。 进入干净区域的人员需按规定进展相关培训。 培训的分类： 化验员的培训：安排到试验室的员工包括转岗人员应承受岗前培训，考核合格前方可进展独立操作。岗前培训的内容至少涵盖
12、以下内容：部门统一的 GMP 治理培训；指定岗位的岗位职责；指定岗位应知应会的标准操作规程、质量标准和分析方法的学习等。 在岗化验员的再培训：应定期组织化验员进展GMP、其他法规要求，以及专业技术学问、标准操作规程等的培训；应组织化验员对公布的标准操作规程的学习；质量把握部负责 人可以依据工作需要安排化验员参与权威机构或仪器供给商组织的专业学问培训；如有必 要，质量把握部负责人或其授权的人员可定期组织进展化验员学问及技能的考核。5.4 文件系统5.4.1 分类质量把握试验室的文件应符合GMP 第八章文件治理的原则。大体可分为以下几类文件： 质量标准及分析方法。 取样操作规程和记录。 试验室样品
13、的治理规程。 检验记录、原始数据、超标结果的处理。 检验报告或证书。 环境监测操作规程和记录。 生产用水的监测操作规程和记录。 检验方法验证方案及报告。 试验室器的使用、校准和维护的操作规程及记录。 试验室器确实认方案及报告。 试验室试剂的治理规程及配制、使用记录等。 标准品的治理规程及标定、使用记录等。 菌毒种的治理规程及记录。 试验室剧毒物品易制毒的治理规程及记录。5.4.2 要求质量把握部试验室的全部文件应受控治理，包括起草、修订、发放、存档、销毁等。下面对 5.4.1 中的内容逐项描述： 质量标准和分析方法应和注册/申报中的全都或高于注册/申报标准，可以增加注册/申报标准以外的附加检验
14、工程。 应当有关于原辅料、包装材料、生产中间过程、中间体及成品的取样规程，应包括经授权的取样人、取样方法、所用器具、取样量、取样后剩余局部及样品的处置和标示，以及为避开因取样过程产生的各种风险的预防措施等。应做好取样记录，内容至少包括样品名称、批号、取样日期、取样量、取样人等。 应当有样品的治理规程，包括样品的接收、传递、储存和销毁过程。 检验记录是检验人员对其检验工作的实时记录，检验的内容必需和质量标准/分析方法全都，检验记录应涵盖检验过程的全部信息。全部检验记录应当受控治理。 全部的原始数据和计算必需受控治理，不得任凭转抄，更不能擅自将受控记录更换或销毁。检 验记录必需由其次人复核，负责对
15、原始记录的准确性、完整性和与规定标准的符合性进展复核。如因意外状况将某页原始记录污染或损坏，需要更换和转抄原始数据时，必需经主管人员认可 后到记录治理员处领取的空白记录的记录编号要与原来的加以区分进展更换。全部转 抄数据必需有另外一人进展复核，转抄人及复核人应在转抄记录上签名、签日期。原记录须保 存在该转抄记录的后面，作为本批记录的一局部，不得丢弃或销毁。 假设以纸质记录为存档文件，原始数据如色谱图、光谱图等应打印出来，签字并附在批检验记录中。由仪器打印的数据如；水分滴定结果、温湿度记录等，化验员应在最终结果后签字确认。易褪色打印数据，如热敏打印数据，应准时复印，并将原件和复印件一并保存。 如
16、使用电子数据处理系统、照相技术或其它牢靠方式记录数据资料，应有所用系统的具体规程； 记录的准确性应经过核对。假设使用电子数据处理系统，应建立系统受权治理，任何更改状况 均应有记录便于追踪；应使用密码或其它方式限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他 人复核。用电子方法保存的批记录，应承受磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进展备份， 以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。 与批记录相对应的全部把握记录必需至少保存至产品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的相关记录和报告等重要文件不得销毁。 试验室偏差和超标结果应照实记录，并进展相应的调查。具体要求可见第 14 章超出标准的试验结果
17、。 检验报告或证书 依据需要对每一批所检验产品出具检验报告单。 检验报告单应当供给所检验产品的名称、批号，必要时包括其规格和报告日期。有有效期的产品，可以在标签或分析报告单上供给失效期。有复验期的产品，可以在标签或分析报告单上供给复验期。 检验报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可承受的限度和得到的结果。 检验报告单应当由指定的质量部门人员签名、签日期。如有要求，检验报告还应注明原制造商的名称、地址和 。 假设由重包装者/重加工者、代理人、中间人或由其代表出具的报告单，这些报告单上应当注明做分析的试验室的名称、地址和 。还应当附注原制造商的名称和地址，以及原制造 商的报告单的复印
18、件。 有干净厂房或和试验室的工厂应当有环境监控的规程，包括取样方式、取样频率、取样点、戒备限、行动限及特别结果的调查及处理等内容。环境监控记录至少包括取样点、取样日期、 取样方式、取样人、结果等内容，并应定期做趋势分析。 工厂的生产用水应在制定规程的根底上定期监测，包括生产用水的种类、取样点、取样方法、取样频率、检验工程、接收标准及特别结果的调查及处理等内容。生产用水的检验记录至少包 括取样日期、取样点、检验日期、检验工程等内容，每次检验都应有检验报告单。应定期对其 关键工程进展趋势分析。 分析方法验证方案和报告应当包括验证目的、适用范围、职责、验证工程及标准、方法描述、验证结论等。具体要求参
19、见第？章分析方法验证 应当有试验室仪器的使用、校准及维护的规程及记录。使用规程应包括仪器的开关机、具体操作步骤、使用留意事项等；校准规程应包括校准周期、校准内容、校准工程及标准，还应规定校准失败后应实行的措施等等；仪器的维护规程应包括维护工程、维护周期等内容。仪器的使用、校准及维护都应照实记录。 试验室仪器的验证包括设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ等内容。具体要求参见第 10 章试验室器的验证。全部验证文件应长期保存。 试验室应有试剂的治理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。试验室配制的试剂应有配制记录。 试验室应有标准品的治理规程，包括法定标准品和工作标准品的
20、治理。来源于 CP、EP 或 USP/NF 的标准品不需要进一步标定，对使用前有预处理要求的标准品如：枯燥处理，应依据标签或证书的要求进展。非官方来源的标准品应当通过合理的工作获得最高的纯度，应当全面测定确保其鉴别、效力、质量、纯度、和效价。标准品的治理应涵盖标准品的使用、内部标准品的标定、标准品的保存等内容。工作标准品应当用法定标准品进展标定，并做好记录。全部相关标准品都应建立使用记录。 试验室假设使用菌毒种，应当有相应的规程规定菌毒种的领用、登记、储存、使用及销毁等， 并应有具体的记录。 试验室用到的易制毒品/剧毒物品如砷化物、可溶性钡盐等应有相应的治理规程，必需严格依据易制毒品/剧毒物品
21、的治理规定执行，并建立试剂配制记录、使用记录和销毁记录等6 取样本章中涉及以下问题：什么地方需要取什么样品？对于取样人员、取样间和取样设备有什么需求？取样的流程，以及在制定取样流程时需要考虑哪些方面？ 取样文件有哪些要求？【法规要求】 2023 版 GMP 正文： 其次百二十九条取样应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余局部及样品的处置和标识，以及为避开因取样过程产生的各种风险的预防措施等。1. 质量治理部门的人员有权进入生产区和仓储区进展取样及调查。2. 应依据经批准的操作规程取样，操作规程应具体阐述：（1） 取样方法；（2） 所用器具；（3） 样
22、品量；（4） 分样的方法；（5） 存放样品容器的类型和状态；（6） 样品容器的标识；（7） 取样留意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和穿插污染的留意事项；（8） 贮存条件；（9） 取样器具的清洁方法和贮存要求。3. 取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。4. 留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节如生产的开头和完毕。5. 样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。6. 样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应依据注册批准的成品贮存条件保存。其次百三十二条留样1. 企业按规定
23、保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。2. 应依据经批准的操作规程对留样进展治理。3. 留样应能代表被取样批次的物料或产品。4. 成品的留样（1） 每批药品均应有留样；假设一批药品分成数次进展包装，则每次包装应至少保存一件最小市 售包装的成品。（2） 留样的包装形式应与药品市售包装形式一样，原料药的留样如不承受市售包装形式的，可采 用模拟包装。（3） 每批药品的留样数量一般应至少能确保依据注册批准的质量标准完成二次全检无菌检查和 热原检查等除外。（4） 假设不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进展一次目检观看，如有特别， 应进展
24、彻底调查并实行相应的处理措施。（5） 留样观看应有记录。（6） 留样应按注册批准的贮存条件至少保存到药品有效期后一年。（7） 如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监视治理部门， 以便在必要时可随时取得留样。5. 物料的留样1制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料如输液瓶，如成品已有留样，可不必单独留样。（2） 物料的留样量应至少满足鉴别要求。（3） 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。假设物料的有效期短， 则留
25、样时间可相应缩短。物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当的包装密封。【背景介绍】6.1 定义为确定药品或物料的质量是否符合预先制定的质量标准，需要依据制定的取样方案对药品或物 料进展取样，取样方案中应明确取样的方法、所用的取样器具，确定取样点、取样频率以及样品的 数量和每个样品的重量，盛装样品用的容器等。取样是整个质量把握过程中格外重要的一个环结， 对于从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该批整批产品的质量来说却是具有代表性的。因此有必要格外认真的制定取样打算、执行取样程序。6.2 应用范围药品生产的各个环节都有可能需要取样进展质量检查，但是制程验证、清洁验证和环境监测相关的取样
26、不会在此论述，由于制程验证和清洁验证的取样很难一概而论，应依据相应的验证草案进展取样，而环境监测的取样则将在微生物章节进展论述。取样操作主要效劳于以下生产阶段的质量把握： 原材料包括辅料、活性成分和包装材料 中间产品 中间过程把握的取样 成品包括留样的取样【技术要求】6.3 要求6.3.1 人员选择取样人员时应当考虑以下几方面： 良好的视力和对颜色区分、识别的力气 能够依据观看到的现象做出牢靠的质量推断和评估例如检查要取样物料的包装状况 有传染性疾病和在身体暴露局部有伤口的人员不应当被安排进展取样操作 取样人员还要对物料安全学问、职业卫生要求有确定了解取样人员应当承受相应的培训使其生疏取样方案
27、和取样流程，他们必需把握取样技术和取样工具的使用，必需意识到在取样过程中样品被污染的风险并实行相应的安全防范措施，同时应当在专业技术和个人领域得到持续的培训。取样人员的培训应当涵盖以下方面： 取样方案的制定取样指南 取样程序，包括样品的采集方案 取样技能以及取样器具的使用取样工具和样品容器 取样时应实行的安全措施包括预防物料污染和人员安全防护 样品外观检验的重要性样品观看的第一眼原则 对特别现象的记录例如包装被污染或破损 取样器具和取样间的清洁6.3.2 取样器具应当依据要取的样品选择适宜的取样器具。取样器具应当具有光滑外表，易于清洁和灭菌。取样器具使用完后应当马上清洁，必需在清洁、枯燥的状态
28、下保存，再次使用前应进展消毒，用于微生物检验样品或无菌产品取样时必需先灭菌。破损的取样器具必需有明确标识并马上停顿使用。一般用来取原辅料的取样器具有浸取式吸管、分层取样器、吸管、塑料勺、标签和密封条等，生产单位应当尽可能从有资质的供给商处购置此类取样器具。6.3.3 样品容器取样用样品容器一般需满足以下要求： 易于装入样品 易于倒出样品 容器外表不吸附样品 易于密封和存储 重量轻、便于携带 如需要应当能够避光6.3.4 取样间取样间不能使用易产生颗粒物的材质，应易于被有效清洁和消毒。取样间室内外表天花板、 墙面和地板应尽可能的保持光滑无痕。取样间一般应在特别房间或特别设计的房间包括生产区 间里
29、的取样间，取样间的干净级别应等同生产区域，如需要应当有防爆功能，取样间应装备有良好的灯光、满足取样时对温湿度的要求和充分的通风设施例如装备抽气单元、高效滤膜和层流单元。 只有经过授权的人才有权限进入取样间，同时必需预备相应的规程以规定取样间的清洁程序和清洁 频次，以及取样间环境的监测。【实施指导】6.4 流程实施6.4.1 取样方案取样方案是依据物料或药品中要取的样品数量一个或多个样品而预先制定的取样程序。其 中包括取混合样品，例如从 n+1 个包装中取样混合进展微生物或理化分析；同时亦包括基于取样量和应取样包装数确定的各初始样品，例如从不同包装中取样的单一样用于鉴别试验；还应当包括留 样的取
30、样。样品必需是从整批物料中取出的具有代表性局部随机样品。一般来说，取样方案应当清楚定义以下内容： 取样的方法 取样的器具 样品量一般为 2-3 倍的全检量以及需要取的样品数量 是否有特别取样要求，例如分包样品 样品容器 取样完成后被取样包装上的标签 避开穿插污染应当实行的措施，特别是对无菌产品 对人体毒害的防护措施 样品的贮存条件 清洁程序以及取样设备的储存方式需要取的样品数量应当依据相关标准，例如国标 GB/T2828 和 ISO2858 等，基于统计学原理进展计算确定以确保样品有代表性。中间过程把握的样品应当至少从工艺流程的开头、中间和完毕过程进展取样。6.4.2 取样取样方法必需明确说明
31、，其中信息应当包含样品数量一个或多个及每个样品的取样量、样 品取样位置例如底部、下面、里面、外面、上面、中间或者是周边。假设要取多个样品，应当在取样方法里说明样品是否应当混合。一般用于物料的逐桶鉴别试验的样品不允许被混合。中间过程把握样品的采集一般由中间把握试验室的人员执行，生产单位应制定相应工艺的关健把握点和取样检测频率。6.4.3 标识取回的样品必需要有明确标识，标签上至少应当包括以下信息： 样品名称 样品批号 取样日期 样品来源应具体到包装容器号 样品储存条件 如需要，应标明取样时间和样品测试允许时间 取样人取完样之后，被取样的包装容器应当贴上取样标签，同时密封以使贮存阶段内容物产品质量
32、受损的风险降至最小。6.4.4 取样记录取样过程应当被记录在取样报告或取样记录中。取样记录上应当包含取样打算中的全部内容， 如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源即样品取自哪个包装、取样工具以及取样人等信息应当清楚的记录在取样记录中，必要的时候还应在取样记录上注明取样时的温度、湿度以样品 暴露时间等信息。6.4.5 取样的特别处理取样时，取样人员需要对产品物料外包装和物料外观进呈现场检查，需要检查核对标签， 如品名、生产日期和失效日期等信息。假设觉察不符合的现象，取样人员应马上停顿取样，将观看到的不符合现象记录在取样记录中，并通知公司质量治理相关部门进展调查处理，调查可与选购人员和供给商
33、/生产商一起进展。6.4.6 留样A. 原则用于留样的样品要能代表整批物料或产品的质量，也可以抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节如生产的开头和完毕环节。成品留样应当是最终市售包装形式，原料药的留样如不承受市售包装形式的，可承受模拟包装。用于药品生产的活性成份、辅料和包装材料均需要留样。B. 数量一般来说，成品留样量应至少为全检样品量的两倍。对于活性成份、辅料和包装材料的留样量， 应至少足够进展鉴别检验。C. 储存条件成品留样应当依据批准的储存条件进展储存，至少储存至效期后 1 年。原始物料应依据生产商/ 供给商要求的条件储存，假设稳定性许可的话应储存到物料最终使用日期后2 年。生产过程中
34、用到的溶剂、气体和制药用水不需要留样。D. 使用留样的使用可以分为主动使用和被动利用两种类型，主动使用是指公司内部主动对留样进展质量追溯。被动使用是指有客户或政府监查机构投诉或其它非预期大事发生，用于质量调查时对物料或产品的质量确认。留样使用之前必需得到所在公司授权部门的批准。E. 文件留样应有相应的留样记录，记录留样的名称、批号、数量，取样日期，产品物料失效日期、储存条件、储存期限以及留样治理人员的签名等信息。对于成品留样，应至少每年一次对留样外观进展检查并留下检查记录，一般应每年至少对同一 产品的 3 批留样进展外观检查。外观检查不应损坏留样包装。在效期内消灭外观特别时例如外包装变形、褪色
35、、字迹不清淅或掉字等，公司质量治理部门应对特别现象进展全面彻底调查并实行相应订正和/或预防措施。【实例分析】 某药厂的取样打算例如该药厂将供给商依据其历史供货状况将供给商分成批准级Approval、授权级(Qualified)和认证级(Certified)三个不同等级。接收物料时，对于来自不同等级供给商的物料需要进展不同程度的取样和检验。以下是该药厂一份针对批准级供给商供给的固体原料药A 的取样方案，该原料要求储存于 2-8的环境中： 取样量和取样数量确实定基于统计学原理对来货进展取样，每一个包装都需要分别取样2g，并依据现行把握方法进展鉴n别试验；从+1 个包装中取样混合进展微生物限度试验，
36、总取样量20g，每个取样包装取平均量；从个包装中取样混合进展理化全检试验，总取样量 40g，每个取样包装取平均量；从任意一个包装中取样 50g 作为留样。 取样工具不锈钢勺、不锈钢插入式取样枪，其中用于微生物取样的不锈钢勺须先灭菌并且在灭菌后一周内使用。 盛装样品用的容器2#自封袋用于装鉴别样品，5#自封袋用于装理化样品，经过灭菌的玻璃瓶用于装微生物样品， 适当体积的棕色玻璃瓶用于装留样。 取样程序取样之前，依据现行 SOP 预备样品标签，标签信息包含样品名称、样品类别、数量、批号、取样日期、取样人等。依据现行SOP 对取样工具进展消毒并做好消毒记录。取样过程严格依据现行 SOP 执行，佩戴口
37、罩、手套、套袖等防护设施，每一件取样工具只能用于从一个包装中取样。样品取回后应储存于 2-8冷藏冰箱。留样交由留样治理员登记接收并尽快转移至冷藏库中储存。从上述例如可以得到整个取样操作所需要的全部信息，任何一个合格的取样操作员都可以依据描述取回样品。这正是一个完善的取样打算所应当到达的目的。【要点备忘】任何时候都必需清楚理解以上提到的各个方面，没有代表性的样品，其分析结果并不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会让质量把握程序的余下全部阶段处于令人疑心的状态。在实际工作中，要确定分析结果不符合质量标准的根本缘由是由于取样错误造成的是格外费时和费事的。所以，有代表性的样品将是试验室能否供给准确
38、牢靠的试验结果的最重要前提。为了获得有代表性的样品，试验室应当重点关注以下方面： 建立取样操作规程 明确和完善取样打算 严格执行取样打算 建立取样员的培训制度，既有员工的取样技能培训，还应有持续性的取样技能和相关法规的培训打算。7 试剂及试液的治理本章中涉及以下问题：试剂与标准品和比照品有什么区分？试剂应当怎么标识？试剂的用途和稳定性如何规定？针对试剂的文件有哪些要求？【法规要求】2023 版 GMP 正文：其次百三十三条试剂、试液、培育基和检定菌1. 试剂和培育基应从牢靠的供给商处选购，必要时应对供给商进展评估。2. 应有接收试剂、试液、培育基的记录，必要时，应在试剂、试液、培育基的容器上标
39、注接收日期。3. 应依据相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培育基。特别状况下，在接收和使用前，还应对试剂进展鉴别或其它检验。4. 试液和已配制的培育基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制包括灭菌记录。不稳定的试剂、试液和培育基应标注有效期及特别贮存条件。标准液，滴定液还应标注最终一次标 化的日期和校正因子，并有标化记录。【背景介绍】7.1 定义和应用范围试药或试剂是试验室对物料或产品进展质量把握的重要组成局部。正是考虑到试剂在质量把握 程序中的重要性，要求在试剂预备、配制和文件记录方面应视同标准品或比照品进展治理。欧盟 GMP 实施指南明确要求，不管试剂将用于定量分析还
40、是定性分析，都应当确保试剂质量并按批准的方法 配制试液。化学试剂用于质量把握的各个分析阶段，依据使用领域不同，可以选择不同级别的试剂。本章主要争论化学类试剂和试液，培育基的治理将在第17 章中具体论述。【技术要求】7.2 要求7.2.1 选购接收和标识试验室在接收试剂、试药时，应在每个或包装箱上贴上标签，标签上应注明接收日期和试剂的失效日期。假设试剂生产厂家给出有效期的可以承受厂家的效期，厂家没有明确给出有效期的，使用单位应规定使用效期。试验室配制的试剂，标签上还应标明试剂名称、贮存条件以及试剂配制人和配制日期，假设是滴定液还需要标明浓度、校正因子以及标定条件。试剂的第一次开瓶使用者，应将试剂
41、的开瓶日期同时标注于试剂标签上并签名。试剂标签上的试剂名称可以使用规定的编码代替，但是必需确保编码是唯一的，防止引起试剂与试剂之间或者同种试剂不同批次的混淆。对于剧毒或易制毒试剂的选购和治理应符合国家相关法规的要求，应当在申请选购之前向相关部门提出申请，接收时应有特地的可控区域进展储存。7.2.2 储存和使用假设上有明确的储存条件要求，必需遵照执行。否则，试剂应储存在密闭容器中，避开阳光直射并置于枯燥、温度可控的环境中，且试剂库温度应有记录。原则上，试剂均用于特定的试验目的，假设不能选购到，试剂的配制过程应尽可能具体的描述作为试剂配制指南。剧毒或易制毒试剂的储存应有专人进展治理，使用应有记录，
42、进展物料数量平衡治理，确保剧毒或易制毒试剂被用于预定用途。使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效期都应包括在质量把握测试过程的记录中，以保证其可追溯性。7.2.3 试剂使用效期的治理试验室用到的全部试药和试剂，都应当有合理的有效期。试剂的有效期应当是基于历史数据的总结或者是稳定性争论的结果，并经过质量治理部门的批准。对于选购的试药和试剂，应当遵守生产厂家规定的有效期。对于生产厂家没有规定有效期的试剂，使用单位可以依据合理的科学依据规定试剂的有效期，一般来说试药自开瓶之日起最长推举有效期不应超过5 年。7.2.4 报废试验室应当制定相应的试剂报废处理流程，依据不同的试药、试剂特性
43、和相应的法规要求制定相应的报废流程。7.2.5 文件治理试剂治理的文件一方面应涵盖试剂的接收与配制，另一方面也应涵盖试剂在试验室的使用。 试剂的配制程序必需准确描述，最好是使用同公司试验指南全都的格式。配制程序中应规定使用试剂的质量等级。试剂配制记录应包含配制日期以及所用试剂的生产厂家、批号等信息。对于试验室配制滴定液，使用单位应当有相应的程序规定其配制和标定，并明确标定与复标的承受标准。8 标准品/比照品本章中涉及以下问题：标准品/比照品的类型有哪些？ 标准品/比照品的定义？为什么要用标准品/比照品？标准品/比照品的处理？【法规要求】2023 版 GMP 正文：其次百三十四条标准品或比照品1
44、. 标准品或比照品应按规定贮存和使用。2. 标准品或比照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期如有、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。3. 企业自制工作标准品或比照品的，应建立工作标准品或比照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或比照品应用法定标准品或比照品进展标化，并确定有效 期，还应通过定期标化证明工作标准品或比照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应 的记录。【背景介绍】8.1 定义标准品是通过特别合成工艺单独合成或者是用正常流程生产的通过额外的提纯工艺得到的物质。标准品在用作标准品/比照品之前须经检定确认其质量和最高可能到
45、达的纯度。国家药品标准品、比照品是指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质检查等的标准物质。企业可以选择相应的物质，比照国家标准品进展标定，标定后的物质可以在企业内部用作标准品，是为企业自制工作标准品。8.2 分类标准品依据纯度可以分为以几类： 基准标准品纯度到达原子重量级标准的物质。 一级标准品市售的纯度到达 99.98%的标准品。 工作标准品市售的纯度到达 99.95 的物质。 二级标准品用一级标准品标定的、纯度较一级标准品稍低的物质。8.3 应用范围标准品、比照品应用于药品鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质等药品检验的各方面。【技术要求】8.4 要求企业应建立对标准品、
46、比照品的治理规程，明确对其的治理和使用。8.4.1 接收质量把握部门应安排有专人负责接收和治理标准品并建立标准品接收记录。接收标准品时对于有储存温度要求的标准品应当马上放到符合温度要求的环境中。标准品负责人在接收时应当检查标准品名称、批号、数量、有效期等信息并将其记录在标准品接收记录中。第一位开瓶者应当在标签上注明首次开瓶日期，并签名签日期。8.4.2 标识购自官方或有资质厂家的标准品、比照品一般都会有明确的标识。企业自制的标准品、比照品应当有明确的标识，标签中应当至少包含标准品的名称、批号、纯度、有效期或复检期、数量和贮存条件等，如有必要，还应包括处理指南、安全指南等信息。企业自制的标准溶液也应当有明确的标识，标签中应当包含标准溶液名称、配制人、配制日期和溶液有效期。为了便于标准溶液使用的追踪，标准品溶液标签中还可以定义标准品液的编号，编号的形式可以依据状况由