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1、实验室控控制系统统GMPP实施指指南1前言作为质量量管理体体系的一一部分，质质量控制制实验室室管理是是确保所所生产的的药品适适用于预预定的用用途，符符合药品品标准和和规定的的要求的的重要因因素之一一。为了帮助助制药企企业中的的实验室室更好地地满足GGMP的的要求，本本指南主主要参照照国内外外相关法法规和标标准及指指南对于于实验室室管理的的阐述和和要求，描描述一个个全面的的实验室室管理体体系，以以起到一一定的指指导作用用。本指南的的内容不不具有法法律约束束性，超超出现行行GMPP规定的的内容是是建议性性和参考考性的，而而非强制制性要求求，可以以有选择择地使用用。企业在运运用本指指南过程程中，涉涉
2、及到剂剂型特点点或相关关公用系系统的内内容时，还还应参考考其它配配套指南南（见下下表），并并结合本本企业的的实际情情况和现现行法规规要求开开展相关关工作。表1-11指南逻逻辑关系系图系统制质量管理理体系设施设备备水系统空调系统统物料质量控制制其它口服固体体对于系统统指南和和制剂指指南共有有的内容容，系统统指南强强调系统统的通用用程序的的建立、实实施和管管理过程程；制剂剂指南则则根据剂剂型特点点给出针针对性的的描述。无菌制剂剂原料药其它水平有限限，不足足之处，恳恳请指正正。2目的建立、实实施并维维护一个个有效的的实验室室管理体体系能够够有效支支持企业业整体质质量管理理体系的的有效实实施，持持续稳
3、定定地生产产出符合合满足顾顾客、法法律法规规等方面面所提出出的质量量要求如如有效性性、可靠靠性、安安全性的的产品，从从而实现现公众和和个人的的共同目目标，即即：为患患者提供供高质量量的药品品，具体体表现在在以下方方面：及时放行行合格的的生产物物料用于于药品的的制造，为为生产出出合格的的药品提提供必备备的前提提条件。有效的药药品生产产过程中中间控制制保证了了各个阶阶段生产产产物的的正确性性和质量量符合性性，准确确的终产产品的检检验数据据为产品品最终放放行提供供了重要要的质量量依据。有效的稳稳定性数数据和趋趋势分析析指导企企业确定定药品正正确的有有效期、包包装材料料、运输输/贮存条条件等，并并确保
4、在在市产品品处于有有效的质质量保证证状态。通过实验验室各个个方面的的有效管管理，使使质量系系统始终终处于受受控状态态，例，通通过试验验数据证证明对工工艺运行行和产品品质量的的有效监监控，为为工艺能能力及其其稳定性性提供保保障。本指南所所描述的的实验室室管理是是为了帮帮助企业业的实验验室更好好地符合合GMPP的要求求，推动动整个企企业有效效地实施施质量管管理体系系，达到到长远发发展的目目的。企企业可以以根据自自身的规规模、工工艺复杂杂程度和和有限的的资源等等特定的的条件，在在符合法法规的要要求下，量量身制定定相应的的实验室室管理体体系。3范围质量是指指为符合合预定用用途所具具有的一一系列固固有特
5、性性的程度度。依此此，药品品质量是是指，为为了满足足药品的的安全性性和有效效性的要要求，产产品所具具有的成成分、含含量、纯纯度等物物理、化化学或生生物学等等特性的的程度。产产品质量量是在科科学合理理的设计计的基础础上，通通过对所所需的物物料和生生产过程程进行控控制管理理实现的的。因此此，药品品质量管管理体系系应包括括影响药药品质量量的所有有因素，以以及确保保药品质质量符合合预定用用途所需需的有组组织、有有计划的的全部活活动。其其关键因因素之一一-质量控控制实验验室管理理亦应适适用于产产品生命命周期过过程中，产产品质量量形成全全过程的的各个环环节。包包括产品品研发、产产品/技术转转移、商商业生产
6、产、产品品运输、在在市考察察甚至产产品退市市等。各各阶段所所设计的的技术活活动包括括：产品研发发阶段：主要在在原料药药及制剂剂产品开开发过程程中，针针对处方方的选择择，分析析方法的的确定以以及稳定定性研究究过程。产品/技技术转移移：着重重于产品品转移过过程中的的工艺过过程监控控，方法法转移等等。一般般涵盖新新产品由由开发转转移至规规模生产产、不同同的生产产厂或实实验室之之间的转转移。商业生产产：重点点指对原原辅料、包包装材料料、中间间产品、待待包装产产品和成成品进行行取样、检检查、检检验及产产品的稳稳定性考考察，以以及必要要时的环环境监测测。产品贮存存/运输过过程：根根据产品品的特性性及稳定定
7、性研究究数据确确定不同同的条件件。产品在市市期：持持续的稳稳定性研研究监控控在市产产品的质质量。产品的退退市期：包含产产品留样样的考察察及相关关文件/样品的的处理本指南所所描述的的质量控控制管理理应着重重于药品品生产企企业的中中间控制制和质量量控制实实验室，包包括原料料药和制制剂生产产；化学学药和生生物制剂剂生产等等。4指南内内容结构构质量控制制包括组组织机构构、文件件系统和和取样、检检验、产产品批准准放行等等。其工工作内容容包括专专业技术术和管理理技术两两个方面面，围绕绕产品质质量形成成全过程程的各个个环节，对对影响工工作质量量的人、机机、料、法法、环五五大因素素进行控控制，并并对质量量活动
8、的的成果进进行分阶阶段验证证，以便便及时发发现问题题，采取取相应措措施，防防止不合合格重复复发生，尽尽可能地地减少损损失。因因此，质质量控制制应贯彻彻预防为为主与检检验把关关相结合合的原则则，必须须对干什什么?为何干干?怎么干干?谁来干干?何时干干等?做出规规定，并并对实际际质量活活动进行行监控。而而且，因因为产品品质量要要求是随随时间的的进展而而在不断断变化，为为了满足足新的质质量要求求，就要要注意质质量控制制的动态态性，要要随工艺艺、技术术、材料料、设备备的不断断改进，研研究新的的控制方方法。基于质量量控制的的上述工工作内容容，本指指南就以以下方面面加以陈陈述和建建议： 质量控制制实验室室
9、总体描描述 取样 试剂及试试液的管管理 标准品及及对照品品的管理理 实验室分分析仪器器的确认认 实验室分分析仪器器的校准准与维护护 分析方法法的验证证及确认认 稳定性实实验研究究 超出质量量标准或或超出趋趋势的实实验室调调查 原始数据据的管理理 物料及产产品的检检验 微生物检检验5.质量量控制实实验室总总体描述述5.1职职责【背景介介绍】质量控制制涵盖药药品生产产、放行行、市场场质量反反馈的全全过程，负负责原辅辅料、包包材、工工艺用水水、中间间体及成成品的质质量标准准和分析析方法的的建立、取取样和检检验，及及产品的的稳定性性考察和和市场不不良反馈馈样品的的复核工工作。质质量控制制的职责责也可涵
10、涵盖产品品过程控控制。质量控制制实验室室的具体体工作包包括但不不限于以以下内容容： 确保实验验室安全全运行，并并符合GGMP管管理规范范。 根据药典典、申报报标准，各各种法规规及企业业内部要要求制定定原辅料料、包材材、工艺艺用水、产产品过程程控制、中中间体及及成品的的质量标标准及分分析方法法。 组织取样样、检验验、记录录、报告告等工作作。 对于检验验过程中中发现的的异常现现象应及及时向质质量保证证部及相相关生产产负责人人通报，并并调查是是否为实实验室原原因。如如确认不不是或无无可查明明的实验验室原因因，应协协助查找找其他原原因。 保留足够够的起始始物料和和产品的的样品（即即留样），以以便以后后
11、必要时时对产品品进行跟跟踪检测测。 根据需要要制定稳稳定性试试验方案案，并确确保其具具体实施施。 确保用有有效的体体系来确确认、维维护、维维修和校校验实验验室仪器器设备。 参加与质质量有关关的客户户审计。 参加与质质量有关关的投诉诉调查。 根据需要要参与和和支持生生产工艺艺验证，清清洁验证证和环境境监测工工作。5.2布布局5.2.1原则则实验室的的设计应应确保其其适用于于预定的的用途，并并能够避避免混淆淆和交叉叉污染，应应有足够够的区域域用于样样品处置置、留样样和稳定定性考察察样品存存放以及及记录的的保存。5.2.2要求求 质量控制制实验室室通常应应与生产产区分开开，生物物检定、微微生物和和放
12、射性性同位素素的实验验室还应应彼此分分开，无无菌检查查实验室室、微生生物限度度检查实实验室、抗抗生素效效价测定定实验室室、阳性性菌实验验室也应应彼此分分开。 实验室的的设计必必须与生生产要求求相适应应。必须须有足够够的地方方避免混混淆和交交叉污染染。同时时还应有有足够的的区域用用于样品品处置、留留样和稳稳定性考考察样品品的存放放及记录录保存。 必要时应应设置专专门的仪仪器室，使使灵敏度度高的仪仪器免受受静电、震震动、电电磁波、潮潮湿等因因素的干干扰。 处理生物物或放射射性样品品等特殊殊样品的的实验室室应符合合特殊要要求。 用于微生生物检验验的实验验室应有有符合无无菌检查查法和微微生物限限度检查
13、查法要求求的、用用于具有有开展无无菌检查查、微生生物限度度检查等等检测活活动的、独独立设置置的洁净净区或隔隔离系统统，并为为上述检检验配备备相应的的阳性菌菌实验室室、培养养室、实实验结果果观察区区、培养养基及实实验用具具准备区区、标准准菌种储储存区、污污物处理理区等。 实验室应应设有专专门的区区域或房房间用于于清洗玻玻璃器皿皿，取样样器具，以以及其它它用于样样品测试试的物件件。5.3人人员5.3.1组织织架构质量控制制部负责责人必须须由具有有相应的的资格和和经验的的人员担担任，可可以根据据生产规规模设立立一个或或几个化化验室，例例如微生生物实验验室、化化学实验验室、原原辅料实实验室、包包材实验
14、验室等。5.3.2资质质要求 负责质量量检验的的人员应应受过适适当教育育，并经经专业技技术培训训，具有有基础理理论知识识和实际际操作技技能。 质量控制制实验室室所有人人员的职职责应当当书面规规定。5.3.3培训训 应有经质质量管理理负责人人审核或或批准的的有关培培训的SSOP、方方案或计计划，培培训记录录应保存存。 应当由有有资格的的人员进进行有计计划的培培训，内内容至少少包括员员工所从从事的特特定操作作及和其其职能有有关的GGMP知知识，并并应对培培训效果果进行评评估。 进入洁净净区域的的人员需需按规定定进行相相关培训训。 培训的分分类： 新化验员员的培训训：分配配到实验验室的新新员工（包包
15、括转岗岗人员）应应接受岗岗前培训训，考核核合格后后方可进进行独立立操作。岗岗前培训训的内容容至少涵涵盖以下下内容：部门统统一的GGMP管管理培训训；指定定岗位的的岗位职职责；指指定岗位位应知应应会的标标准操作作规程、质质量标准准和分析析方法的的学习等等。 在岗化验验员的再再培训：应定期期组织化化验员进进行GMMP、其其他法规规要求，以以及专业业技术知知识、标标准操作作规程等等的培训训；应组组织化验验员对新新发布的的标准操操作规程程的学习习；质量量控制部部负责人人可以根根据工作作需要安安排化验验员参加加权威机机构或仪仪器供应应商组织织的专业业知识培培训；如如有必要要，质量量控制部部负责人人或其授
16、授权的人人员可定定期组织织进行化化验员知知识及技技能的考考核。5.4文文件系统统5.4.1分类质量控制制实验室室的文件件应符合合GMPP第八章章文件件管理的的原则。大大体可分分为以下下几类文文件： 质量标准准及分析析方法。 取样操作作规程和和记录。 实验室样样品的管管理规程程。 检验记录录、原始始数据、超超标结果果的处理理。 检验报告告或证书书。 环境监测测操作规规程和记记录。 生产用水水的监测测操作规规程和记记录。 检验方法法验证方方案及报报告。 实验室分分析仪器器的使用用、校准准和维护护的操作作规程及及记录。 实验室分分析仪器器的确认认方案及及报告。 实验室试试剂的管管理规程程及配制制、使
17、用用记录等等。 标准品的的管理规规程及标标定、使使用记录录等。 菌毒种的的管理规规程及记记录。 实验室剧剧毒物品品易制毒毒的管理理规程及及记录。5.4.2要求求质量控制制部实验验室的所所有文件件应受控控管理，包包括起草草、修订订、发放放、存档档、销毁毁等。下下面对55.4.1中的的内容逐逐项描述述： 质量标准准和分析析方法应应和注册册/申报中中的一致致或高于于注册/申报标标准，可可以增加加注册/申报标标准以外外的附加加检验项项目。 应该有关关于原辅辅料、包包装材料料、生产产中间过过程、中中间体及及成品的的取样规规程，应应包括经经授权的的取样人人、取样样方法、所所用器具具、取样样量、取取样后剩剩
18、余部分分及样品品的处置置和标示示，以及及为避免免因取样样过程产产生的各各种风险险的预防防措施等等。应做做好取样样记录，内内容至少少包括样样品名称称、批号号、取样样日期、取取样量、取取样人等等。 应该有样样品的管管理规程程，包括括样品的的接收、传传递、储储存和销销毁过程程。 检验记录录是检验验人员对对其检验验工作的的实时记记录，检检验的内内容必须须和质量量标准/分析方方法一致致，检验验记录应应涵盖检检验过程程的所有有信息。所所有检验验记录应应该受控控管理。 全部的原原始数据据和计算算必须受受控管理理，不得得随意转转抄，更更不能擅擅自将受受控记录录更换或或销毁。检检验记录录必须由由第二人人复核，负
19、负责对原原始记录录的准确确性、完完整性和和与规定定标准的的符合性性进行复复核。如如因意外外情况将将某页原原始记录录污染或或损坏，需需要更换换和转抄抄原始数数据时，必必须经主主管人员员认可后后到记录录管理员员处领取取新的空空白记录录（新的的记录编编号要与与原来的的加以区区分）进进行更换换。所有有转抄数数据必须须有另外外一人进进行复核核，转抄抄人及复复核人应应在转抄抄记录上上签名、签签日期。原原记录须须保存在在该转抄抄记录的的后面，作作为本批批记录的的一部分分，不得得丢弃或或销毁。 如果以纸纸质记录录为存档档文件，原原始数据据如色谱谱图、光光谱图等等应打印印出来，签签字并附附在批检检验记录录中。由
20、由仪器打打印的数数据（如如；水分分滴定结结果、温温湿度记记录等），化化验员应应在最终终结果后后签字确确认。易易褪色打打印数据据，如热热敏打印印数据，应应及时复复印，并并将原件件和复印印件一并并保存。 如使用电电子数据据处理系系统、照照相技术术或其它它可靠方方式记录录数据资资料，应应有所用用系统的的详细规规程；记记录的准准确性应应经过核核对。如如果使用用电子数数据处理理系统，应应建立系系统受权权管理，任任何更改改情况均均应有记记录便于于追踪；应使用用密码或或其它方方式限制制数据系系统的登登录；关关键数据据输入后后，应由由他人复复核。用用电子方方法保存存的批记记录，应应采用磁磁带、缩缩微胶卷卷、纸
21、质质副本或或其它方方法进行行备份，以以确保记记录的安安全，且且数据资资料在保保存期内内应便于于查阅。 与批记录录相对应应的所有有控制记记录必须须至少保保存至产产品有效效期后一一年，确确认和验验证、稳稳定性考考察的相相关记录录和报告告等重要要文件不不得销毁毁。 实验室偏偏差和超超标结果果应如实实记录，并并进行相相应的调调查。详详细要求求可见第第14章超超出标准准的实验验结果。 检验报告告或证书书 根据需要要对每一一批所检检验产品品出具检检验报告告单。 检验报告告单应当当提供所所检验产产品的名名称、批批号，必必要时包包括其规规格和报报告日期期。有有有效期的的产品，可可以在标标签或分分析报告告单上提
22、提供失效效期。有有复验期期的产品品，可以以在标签签或分析析报告单单上提供供复验期期。 检验报告告单应当当列明按按药典或或客户要要求所做做的各项项测试，包包括可接接受的限限度和得得到的结结果。 检验报告告单应当当由指定定的质量量部门人人员签名名、签日日期。如如有要求求，检验验报告还还应注明明原制造造商的名名称、地地址和电电话。 如果由重重新包装装者/重新加加工者、代代理人、中中间人或或由其代代表出具具新的报报告单，这这些报告告单上应应当注明明做分析析的实验验室的名名称、地地址和电电话。还还应当附附注原制制造商的的名称和和地址，以以及原制制造商的的报告单单的复印印件。 有洁净厂厂房或（和和）实验验
23、室的工工厂应该该有环境境监控的的规程，包包括取样样方式、取取样频率率、取样样点、警警戒限、行行动限及及异常结结果的调调查及处处理等内内容。环环境监控控记录至至少包括括取样点点、取样样日期、取取样方式式、取样样人、结结果等内内容，并并应定期期做趋势势分析。 工厂的生生产用水水应在制制定规程程的基础础上定期期监测，包包括生产产用水的的种类、取取样点、取取样方法法、取样样频率、检检验项目目、接收收标准及及异常结结果的调调查及处处理等内内容。生生产用水水的检验验记录至至少包括括取样日日期、取取样点、检检验日期期、检验验项目等等内容，每每次检验验都应有有检验报报告单。应应定期对对其关键键项目进进行趋势势
24、分析。 分析方法法验证方方案和报报告应该该包括验验证目的的、适用用范围、职职责、验验证项目目及标准准、方法法描述、验验证结论论等。具具体要求求参见第第？章章分析析方法验验证 应该有实实验室仪仪器的使使用、校校准及维维护的规规程及记记录。使使用规程程应包括括仪器的的开关机机、具体体操作步步骤、使使用注意意事项等等；校准准规程应应包括校校准周期期、校准准内容、校校准项目目及标准准，还应应规定校校准失败败后应采采取的措措施等等等；仪器器的维护护规程应应包括维维护项目目、维护护周期等等内容。仪仪器的使使用、校校准及维维护都应应如实记记录。 实验室仪仪器的验验证包括括设计确确认（DDQ）、安安装确认认（
25、IQQ）、运运行确认认（OQQ）、性性能确认认（PQQ）等内内容。具具体要求求参见第第10章实实验室分分析仪器器的验证证。所所有验证证文件应应长期保保存。 实验室应应有试剂剂的管理理规程，包包括试剂剂的领用用、登记记、储存存、使用用等规定定。实验验室配制制的试剂剂应有配配制记录录。 实验室应应有标准准品的管管理规程程，包括括法定标标准品和和工作标标准品的的管理。来来源于CCP、EP或USPP/NFF的标准准品不需需要进一一步标定定，对使使用前有有预处理理要求的的标准品品（如：干燥处处理），应应按照标标签或证证书的要要求进行行。非官官方来源源的标准准品应当当通过合合理的工工作获得得最高的的纯度，
26、应应当全面面测定确确保其鉴鉴别、效效力、质质量、纯纯度、和和效价。标标准品的的管理应应涵盖标标准品的的使用、内内部标准准品的标标定、标标准品的的保存等等内容。工工作标准准品应该该用法定定标准品品进行标标定，并并做好记记录。所所有相关关标准品品都应建建立使用用记录。 实验室如如果使用用菌毒种种，应该该有相应应的规程程规定菌菌毒种的的领用、登登记、储储存、使使用及销销毁等，并并应有详详细的记记录。 实验室用用到的易易制毒品品/剧毒物物品如砷砷化物、可可溶性钡钡盐等应应有相应应的管理理规程，必必须严格格按照易易制毒品品/剧毒物物品的管管理规定定执行，并并建立试试剂配制制记录、使使用记录录和销毁毁记录
27、等等6取样本章中涉涉及以下下问题： 什么地方方需要取取什么样样品？ 对于取样样人员、取取样间和和取样设设备有什什么需求求？ 取样的流流程，以以及在制制定取样样流程时时需要考考虑哪些些方面？ 取样文件件有哪些些要求？【法规要要求】20100版GMPP正文：第二百二二十九条条取样应有取样样的操作作规程，包包括：经经授权的的取样人人、取样样方法、取取样用设设备、取取样量、取取样后剩剩余部分分及样品品的处置置和标识识，以及及为避免免因取样样过程产产生的各各种风险险的预防防措施等等。1.质量量管理部部门的人人员有权权进入生生产区和和仓储区区进行取取样及调调查。2.应按按照经批批准的操操作规程程取样，操操
28、作规程程应详细细阐述：（1）取取样方法法；（2）所所用器具具；（3）样样品量；（4）分分样的方方法；（5）存存放样品品容器的的类型和和状态；（6）样样品容器器的标识识；（7）取取样注意意事项，尤尤其是无无菌或有有害物料料的取样样以及防防止取样样过程中中污染和和交叉污污染的注注意事项项；（8）贮贮存条件件；（9）取取样器具具的清洁洁方法和和贮存要要求。3.取样样方法应应科学、合合理，以以保证样样品的代代表性。4.留样样应能代代表被取取样批次次的产品品或物料料，也可可抽取其其它样品品来监控控生产过过程中最最重要的的环节（如如生产的的开始和和结束）。5.样品品的容器器应贴有有唯一性性的标签签标明内内
29、容物，注注明样品品名称、批批号、取取样日期期、取自自哪一包包装容器器、取样样人。6.样品品应按规规定的贮贮存条件件保存，成成品的样样品应按按照注册册批准的的成品贮贮存条件件保存。第二百三三十二条条留样1.企业业按规定定保存的的、用于于药品质质量追溯溯或调查查的物料料、产品品样品为为留样。用用于产品品稳定性性考察的的样品不不属于留留样。2.应按按照经批批准的操操作规程程对留样样进行管管理。3.留样样应能代代表被取取样批次次的物料料或产品品。4.成品品的留样样（1）每每批药品品均应有有留样；如果一一批药品品分成数数次进行行包装，则则每次包包装应至至少保留留一件最最小市售售包装的的成品。（2）留留样
30、的包包装形式式应与药药品市售售包装形形式相同同，原料料药的留留样如不不采用市市售包装装形式的的，可采采用模拟拟包装。（3）每每批药品品的留样样数量一一般应至至少能确确保按照照注册批批准的质质量标准准完成二二次全检检（无菌菌检查和和热原检检查等除除外）。（4）如如果不影影响留样样的包装装完整性性，保存存期间内内应至少少每年对对留样进进行一次次目检观观察，如如有异常常，应进进行彻底底调查并并采取相相应的处处理措施施。（5）留留样观察察应有记记录。（6）留留样应按按注册批批准的贮贮存条件件至少保保存到药药品有效效期后一一年。（7）如如企业终终止药品品生产或或关闭的的，应将将留样转转交授权权单位保保存
31、，并并告知当当地药品品监督管管理部门门，以便便在必要要时可随随时取得得留样。5.物料料的留样样（1）制制剂生产产用每批批原辅料料和与药药品直接接接触的的包装材材料均应应有留样样，与药药品直接接接触的的包装材材料（如如输液瓶瓶），如如成品已已有留样样，可不不必单独独留样。（2）物物料的留留样量应应至少满满足鉴别别要求。（3）除除稳定性性较差的的原辅料料外，用用于制剂剂生产的的原辅料料（不包包括生产产过程中中使用的的溶剂、气气体或制制药用水水）和与与药品直直接接触触的包装装材料的的留样应应至少保保存至产产品放行行后二年年。如果果物料的的有效期期短，则则留样时时间可相相应缩短短。物料的留留样应按按规
32、定的的条件贮贮存，必必要时还还应适当当的包装装密封。【背景介介绍】6.1定定义为确定药药品或物物料的质质量是否否符合预预先制定定的质量量标准，需需要根据据制定的的取样方方案对药药品或物物料进行行取样，取取样方案案中应明明确取样样的方法法、所用用的取样样器具，确确定取样样点、取取样频率率以及样样品的数数量和每每个样品品的重量量，盛装装样品用用的容器器等。取取样是整整个质量量控制过过程中非非常重要要的一个个环结，对对于从一一批产品品中取出出的样品品，虽然然数量很很小，但但是对该该批整批批产品的的质量来来说却是是具有代代表性的的。因此此有必要要非常仔仔细的制制定取样样计划、执执行取样样程序。6.2应
33、应用范围围药品生产产的各个个环节都都有可能能需要取取样进行行质量检检查，但但是制程程验证、清清洁验证证和环境境监测相相关的取取样不会会在此论论述，因因为制程程验证和和清洁验验证的取取样很难难一概而而论，应应根据相相应的验验证草案案进行取取样，而而环境监监测的取取样则将将在微生生物章节节进行论论述。取取样操作作主要服服务于以以下生产产阶段的的质量控控制： 原材料（包包括辅料料、活性性成分和和包装材材料） 中间产品品 中间过程程控制的的取样 成品（包包括留样样的取样样）【技术要要求】6.3要要求6.3.1人员员选择取样样人员时时应该考考虑以下下几方面面： 良好的视视力和对对颜色分分辨、识识别的能能
34、力 能够根据据观察到到的现象象做出可可靠的质质量判断断和评估估（例如如检查要要取样物物料的包包装状况况） 有传染性性疾病和和在身体体暴露部部分有伤伤口的人人员不应应该被安安排进行行取样操操作 取样人员员还要对对物料安安全知识识、职业业卫生要要求有一一定了解解取样人员员应该接接受相应应的培训训使其熟熟悉取样样方案和和取样流流程，他他们必须须掌握取取样技术术和取样样工具的的使用，必必须意识识到在取取样过程程中样品品被污染染的风险险并采取取相应的的安全防防范措施施，同时时应该在在专业技技术和个个人领域域得到持持续的培培训。取样人员员的培训训应该涵涵盖以下下方面： 取样方案案的制定定（取样样指南） 取
35、样程序序，包括括样品的的采集方方案 取样技能能以及取取样器具具的使用用（取样样工具和和样品容容器） 取样时应应采取的的安全措措施（包包括预防防物料污污染和人人员安全全防护） 样品外观观检验的的重要性性（样品品观察的的第一眼眼原则） 对异常现现象的记记录（例例如包装装被污染染或破损损） 取样器具具和取样样间的清清洁6.3.2取样样器具应该根据据要取的的样品选选择合适适的取样样器具。取取样器具具应该具具有光滑滑表面，易易于清洁洁和灭菌菌。取样样器具使使用完后后应该立立即清洁洁，必须须在清洁洁、干燥燥的状态态下保存存，再次次使用前前应进行行消毒，用用于微生生物检验验样品或或无菌产产品取样样时必须须先
36、灭菌菌。破损损的取样样器具必必须有明明确标识识并立即即停止使使用。一一般用来来取原辅辅料的取取样器具具有浸取取式吸管管、分层层取样器器、吸管管、塑料料勺、标标签和密密封条等等，生产产单位应应该尽可可能从有有资质的的供应商商处购买买此类取取样器具具。6.3.3样品品容器取样用样样品容器器一般需需满足以以下要求求： 易于装入入样品 易于倒出出样品 容器表面面不吸附附样品 易于密封封和存储储 重量轻、便便于携带带 如需要应应该能够够避光6.3.4取样样间取样间不不能使用用易产生生颗粒物物的材质质，应易易于被有有效清洁洁和消毒毒。取样样间室内内表面（天天花板、墙墙面和地地板）应应尽可能能的保持持光滑无
37、无痕。取取样间一一般应在在特殊房房间或特特别设计计的房间间（包括括生产区区间里的的取样间间），取取样间的的洁净级级别应等等同生产产区域，如如需要应应该有防防爆功能能，取样样间应装装备有良良好的灯灯光、满满足取样样时对温温湿度的的要求和和充分的的通风设设施（例例如装备备抽气单单元、高高效滤膜膜和层流流单元）。只只有经过过授权的的人才有有权限进进入取样样间，同同时必须须准备相相应的规规程以规规定取样样间的清清洁程序序和清洁洁频次，以以及取样样间环境境的监测测。【实施指指导】6.4流流程实施施6.4.1取样样方案取样方案案是根据据物料或或药品中中要取的的样品数数量（一一个或多多个样品品）而预预先制定
38、定的取样样程序。其其中包括括取混合合样品，例例如从nn+1个个包装中中取样混混合进行行微生物物或理化化分析；同时亦亦包括基基于取样样量和应应取样包包装数确确定的各各初始样样品，例例如从不不同包装装中取样样的单一一样用于于鉴别实实验；还还应该包包括留样样的取样样。样品品必须是是从整批批物料中中取出的的具有代代表性部部分（随随机样品品）。一一般来说说，取样样方案应应该清晰晰定义以以下内容容： 取样的方方法 取样的器器具 样品量（一一般为22-3倍倍的全检检量）以以及需要要取的样样品数量量 是否有特特殊取样样要求，例例如分包包样品 样品容器器 取样完成成后被取取样包装装上的标标签 避免交叉叉污染应应
39、该采取取的措施施，特别别是对无无菌产品品 对人体毒毒害的防防护措施施 样品的贮贮存条件件 清洁程序序以及取取样设备备的储存存方式需要取的的样品数数量应该该根据相相关标准准，例如如国标GGB/TT28228和ISOO28558等，基基于统计计学原理理进行计计算确定定以确保保样品有有代表性性。中间间过程控控制的样样品应该该至少从从工艺流流程的开开始、中中间和结结束过程程进行取取样。6.4.2取样样取样方法法必须明明确说明明，其中中信息应应该包含含样品数数量（一一个或多多个）及及每个样样品的取取样量、样样品取样样位置（例例如底部部、下面面、里面面、外面面、上面面、中间间或者是是周边）。如如果要取取多
40、个样样品，应应该在取取样方法法里说明明样品是是否应该该混合。一一般用于于物料的的逐桶鉴鉴别实验验的样品品不允许许被混合合。中间过程程控制样样品的采采集一般般由中间间控制实实验室的的人员执执行，生生产单位位应制定定相应工工艺的关关健控制制点和取取样检测测频率。6.4.3标识识取回的样样品必须须要有明明确标识识，标签签上至少少应该包包括以下下信息： 样品名称称 样品批号号 取样日期期 样品来源源（应具具体到包包装容器器号） 样品储存存条件 如需要，应应标明取取样时间间和样品品测试允允许时间间 取样人取完样之之后，被被取样的的包装容容器应该该贴上取取样标签签，同时时密封以以使贮存存阶段内内容物产产品
41、质量量受损的的风险降降至最小小。6.4.4取样样记录取样过程程应该被被记录在在取样报报告或取取样记录录中。取取样记录录上应该该包含取取样计划划中的所所有内容容，如样样品名称称、批号号、取样样日期、取取样量及及样品来来源（即即样品取取自哪个个包装）、取取样工具具以及取取样人等等信息应应该清楚楚的记录录在取样样记录中中，必要要的时候候还应在在取样记记录上注注明取样样时的温温度、湿湿度以样样品暴露露时间等等信息。6.4.5取样样的异常常处理取样时，取取样人员员需要对对产品（物物料）外外包装和和物料外外观进行行现场检检查，需需要检查查核对标标签，如如品名、生生产日期期和失效效日期等等信息。如如果发现现
42、不符合合的现象象，取样样人员应应立即停停止取样样，将观观察到的的不符合合现象记记录在取取样记录录中，并并通知公公司质量量管理相相关部门门进行调调查处理理，调查查可与采采购人员员和供应应商/生产商商一起进进行。6.4.6留样样A.原则则用于留样样的样品品要能代代表整批批物料或或产品的的质量，也也可以抽抽取其它它样品来来监控生生产过程程中最重重要的环环节（如如生产的的开始和和结束环环节）。成成品留样样应该是是最终市市售包装装形式，原原料药的的留样如如不采用用市售包包装形式式的，可可采用模模拟包装装。用于于药品生生产的活活性成份份、辅料料和包装装材料均均需要留留样。B.数量量一般来说说，成品品留样量
43、量应至少少为全检检样品量量的两倍倍。对于于活性成成份、辅辅料和包包装材料料的留样样量，应应至少足足够进行行鉴别检检验。C.储存存条件成品留样样应该根根据批准准的储存存条件进进行储存存，至少少储存至至效期后后1年。原原始物料料应按照照生产商商/供应商商要求的的条件储储存，如如果稳定定性许可可的话应应储存到到物料最最后使用用日期后后2年。生生产过程程中用到到的溶剂剂、气体体和制药药用水不不需要留留样。D.使用用留样的使使用可以以分为主主动使用用和被动动利用两两种类型型，主动动使用是是指公司司内部主主动对留留样进行行质量追追溯。被被动使用用是指有有客户或或政府监监查机构构投诉或或其它非非预期事事件发
44、生生，用于于质量调调查时对对物料或或产品的的质量确确认。留留样使用用之前必必须得到到所在公公司授权权部门的的批准。E.文件件留样应有有相应的的留样记记录，记记录留样样的名称称、批号号、数量量，取样样日期，产产品（物物料）失失效日期期、储存存条件、储储存期限限以及留留样管理理人员的的签名等等信息。对于成品品留样，应应至少每每年一次次对留样样外观进进行检查查并留下下检查记记录，一一般应每每年至少少对同一一产品的的3批留样样进行外外观检查查。外观观检查不不应损坏坏留样包包装。在在效期内内出现外外观异常常时（例例如外包包装变形形、褪色色、字迹迹不清淅淅或掉字字等），公公司质量量管理部部门应对对异常现现
45、象进行行全面彻彻底调查查并采取取相应纠纠正和/或预防防措施。【实例分分析】 某药厂的的取样计计划示例例该药厂将将供应商商根据其其历史供供货状况况将供应应商分成成批准级级（Appproovall）、授授权级(Quaaliffiedd)和认认证级(Cerrtiffiedd)三个个不同等等级。接接收物料料时，对对于来自自不同等等级供应应商的物物料需要要进行不不同程度度的取样样和检验验。以下下是该药药厂一份份针对批批准级供供应商提提供的固固体原料料药A的取样样方案，该该原料要要求储存存于2-8的环境境中： 取样量和和取样数数量的确确定基于统计计学原理理对来货货进行取取样，每每一个包包装都需需要分别别取
46、样22g，并并根据现现行控制制方法进进行鉴别别实验；从+11个包装装中取样样混合进进行微生生物限度度实验，总总取样量量20gg，每个个取样包包装取平平均量；从个包包装中取取样混合合进行理理化全检检实验，总总取样量量40gg，每个个取样包包装取平平均量；从任意意一个包包装中取取样500g作为为留样。 取样工具具不锈钢勺勺、不锈锈钢插入入式取样样枪，其其中用于于微生物物取样的的不锈钢钢勺须先先灭菌并并且在灭灭菌后一一周内使使用。 盛装样品品用的容容器2#自封封袋用于于装鉴别别样品，5#自封袋用于装理化样品，经过灭菌的玻璃瓶用于装微生物样品，适当体积的棕色玻璃瓶用于装留样。 取样程序序取样之前前，根
47、据据现行SSOP准准备样品品标签，标标签信息息包含样样品名称称、样品品类别、数数量、批批号、取取样日期期、取样样人等。根根据现行行SOPP对取样样工具进进行消毒毒并做好好消毒记记录。取样过程程严格按按照现行行SOPP执行，佩佩戴口罩罩、手套套、套袖袖等防护护设施，每每一件取取样工具具只能用用于从一一个包装装中取样样。样品品取回后后应储存存于2-8冷藏冰冰箱。留留样交由由留样管管理员登登记接收收并尽快快转移至至冷藏库库中储存存。从上述示示例可以以得到整整个取样样操作所所需要的的全部信信息，任任何一个个合格的的取样操操作员都都可以根根据描述述取回样样品。这这正是一一个完善善的取样样计划所所应该达达到的目目的。【要点备备忘】任何时候候都必须须清楚理理解以上上提到的的各个方方面，没没有代表表性的样样品，其其分析结结果并不不能得出出整批产产品质量量的准确确结论。取取样错误误会让质质量控制制程序的的余下所所有阶段段处于令令人怀疑疑的状态态。在实实际工作作中，要