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1、附录 3：生物制品第一章范围3第一条 生物制品的制备方法是把握产品质量的关键因素。承受以下制备方法的生物制品属本附录适用的范围：一微生物和细胞培育，包括DNA 重组或杂交瘤技术；二生物组织提取；三通过胚胎或动物体内的活生物体生殖。其次条 本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗含类毒素、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、 按药品治理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反响原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调整剂及微 生态制剂等。第三条 生物制品的生产和质量把握应当符合本附录要求和国家相关规定。其次章原则第四条 生物制品具有以下特别性，应当对生物
2、制品的生产过程和中间产品的检验进展特别把握：一生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培育、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培育过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培育基。二生物制品质量把握所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。三为提高产品效价免疫原性或维持生物活性，常需在成品中参与佐剂或保护剂，致使局部检验工程不能在制成成品后进展。第三章人员第五条 从事生物制品生产、质量保证、质量把握及其他相关人员包括清洁、修理人员均应依据其生产的制品和所从事的生产操作进展专业学问和安全防护要求的培训。第六条 生产治理负责人
3、、质量治理负责人和质量受权人应当具有相应的专业学问微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等，并能够在生产、质量治理中履行职责。第七条 应当对所生产品种的生物安全进展评估，依据评估结果， 对生产、修理、检验、动物饲养的操作人员、治理人员接种相应的疫苗，并定期体检。第八条 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进展操作或质量检验。未经批准的人员不得进入生产操作区。第九条 从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进展肺部 X光透视或其它相关工程安康状况检查。第十条 生产期间，未承受规定的去污染措施，员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到
4、生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。第十一条 从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开，不得兼任。第四章厂房与设备第十二条 生物制品生产环境的空气干净度级别应当与产品和生产操作相适应，厂房与设施不应对原料、中间体和成品造成污染。第十三条 生产过程中涉及高危因子的操作，其空气净化系统等设施还应当符合特别要求。第十四条 生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的干净区内进展，未列出的操作可参照下表在适当级别的干净区内进展：干净度级别生物制品生产操作例如B 级背景下的 附录一无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序局部 A 级C 级D 级灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等体外免疫诊断试剂
5、的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装原料血浆的合并、组分分别、分装前的巴氏消毒口服制剂其发酵培育密闭系统环境暴露局部需无菌操作 酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、枯燥、内包装第十五条 在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当依据产品特性和设备状况，实行相应的预防穿插污染措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。第十六条 灭活疫苗包括基因重组疫苗、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当实行充分的去污染措施，必要时应当进展灭菌和清洗。第十七条 卡介苗和结核菌素生产厂房必需与其它制品生产厂房严格分开，生产中涉及活生物的生产
6、设备应当专用。第十八条 致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。第十九条 其它种类芽孢菌产品，在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在任何时间只能生产一种产品。其次十条 使用密闭系统进展生物发酵的可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA 制品。其次十一条 无菌制剂生产加工区域应当符合干净度级别要求， 并保持相对正压；操作有致病作用的微生物应当在特地的区域内进展， 并保持相对负压；承受无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜， 其四周环境应当是相对正压的干净区。其次十二条 有菌毒操作区应当有独立
7、的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危急度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能应当定期检查。其次十三条 用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应当便于清洁和去污染，清洁和去污染的有效性应当经过验证。其次十四条 用于活生物体培育的设备应当能够防止培育物受到外源污染。其次十五条 管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便于清洁和灭菌。宜承受在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器如发酵罐的阀门应当 能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应当阅历证。其次十六条 应当定期确认涉及菌毒种或产品直接暴露的隔离、封闭系统无泄漏风险。其次十七条 生产过程中被病原体污染的
8、物品和设备应当与未使用的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。其次十八条 在生产过程中，如需要称量某些添加剂或成分如缓冲液，生产区域可存放少量物料。其次十九条 干净区内设臵的冷库和恒温室，应当实行有效的隔离和防止污染的措施，避开对生产区造成污染。第五章动物房及相关事项第三十条 用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房、生产区应当各自分开。动物房的设计、建筑及动物饲养治理要求等，应当符合试验动物治理的相关规定。第三十一条 应当对生产及检验用动物的安康状况进展监控并有相应具体记录，内容至少包括动物来源、动物生殖和饲养条件、动物安康状况等。第三十二条 生产和检定用动物应当符合中华人民共和国药典的要求。第
9、六章生产治理第三十三条 当原辅料的检验周期较长时，允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，成品才能放行。第三十四条 生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合中华人民共和国药典的要求。第三十五条生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统原始种子批、主代种子批和工作种子批。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合中华人民共和国药典的要求。第三十六条 应当通过连续批次产品的全都性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应当能够避开污染或变异的风险。第三十七条 种子批或细胞库和成品之间
10、的传代数目倍增次数、传代次数应当与已批准注册资料中的规定全都，不应随生产规模变化而转变。第三十八条 应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中， 操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或具有传染性的物料如病毒、细胞系或细胞株。第三十九条 在指定人员的监视下，经批准的人员才能进展种子批和细胞库操作。未经批准不得接触种子批和细胞库。第四十条 种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏状况应当有记录。贮存容器应当在适当温度下保存，并有明确的标 签。冷藏库的温度应当有连续记录，液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的状况及订正措
11、施都应记录。库存台帐应当长期保 存。第四十一条不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止过失、混淆或穿插污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别保存，避开丧失。第四十二条 在贮存期间，主代种子批和工作种子批储存条件应当全都；主代细胞库和工作细胞库的储存条件应当全都。一旦取出访用，不得再返回库内贮存。第四十三条 应当依据中华人民共和国药典中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制批号。第四十四条 应当进展培育基适用性检查试验。培育基中不得添加未经批准的物质。第四十五条 向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时，应当检查并确保管路连接正确，并在严格把握的条件下进展，确保不发生污染
12、和过失。第四十六条 应当对产品的离心或混合操作实行隔离措施，防止操作过程中产生的悬浮微粒导致的活性微生物集中。第四十七条 培育基宜在线灭菌。向发酵罐或反响罐中通气以及添加培育基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。第四十八条应当承受经过验证的工艺进展病毒去除或灭活处理，操作过程中应当实行措施防止已处理的产品被再次污染。第四十九条 使用二类以上病原体进展生产时，对产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒，完全灭活前方可移出工作区。第五十条 不同产品的纯化应当分别使用专用的层析分别柱。不同批次之间，应当对层析分别柱进展清洁或灭菌。不得将同一层析分别柱用于生产的不同阶段。应当明确规定层析分别
13、柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命。层析分别柱的保存和再生应当经过验证。第五十一条 对用于试验取样、检测或日常监测如空气采样器 的用具和设备，应当制定严格的清洁和消毒操作规程，避开穿插污染。应当依据生产的风险程度对用具或设备进展评估，必要时做到专物专 区专用。第七章质量治理第五十二条 应当依据中华人民共和国药典或国家药品监视治理部门批准的质量标准对生物制品原辅料、中间产品、原液及成品进展检定。第五十三条 中间产品的检验应当在适当的生产阶段完成，当检验周期较长时，可先进展后续工艺生产，待检验合格前方可放行成品。第五十四条 必要时，中间产品应当留样，以满足复试或对中间把握确认的需要，留样数量应当充分，并在适宜条件下贮存。第五十五条 应当对生产过程中某些工艺如发酵工艺的相关参数进展连续监控，连续监控数据应当纳入批记录。第五十六条 承受连续培育工艺如微载体培育生产的，应当依据工艺特点制定相应的质量把握要求。第八章术语第五十七条 以下术语含义是：(一)原料指生物制品生产过程中使用的全部生物材料和化学材料，不包括辅料。(二)辅料指生物制品在配制过程中所使用的关心材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。