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1、附录3：生物制品品第一章范范围第一条 生物制制品的制制备方法法是控制制产品质质量的关关键因素素。采用用下列制制备方法法的生物物制品属属本附录录适用的的范围：（一）微微生物和和细胞培培养，包包括DNNA重组组或杂交交瘤技术术；（二）生生物组织织提取；（三）通通过胚胎胎或动物物体内的的活生物物体繁殖殖。第二条本本附录所所指生物物制品包包括：细细菌类疫疫苗（含含类毒素素）、病病毒类疫疫苗、抗抗毒素及及抗血清清、血液液制品、细细胞因子子、生长长因子、酶酶、按药药品管理理的体内内及体外外诊断制制品，以以及其它它生物活活性制剂剂，如毒毒素、抗抗原、变变态反应应原、单单克隆抗抗体、抗抗原抗体体复合物物、免疫
2、疫调节剂剂及微生生态制剂剂等。第三条 生物制制品的生生产和质质量控制制应当符符合本附附录要求求和国家家相关规规定。第二章 原则则第四条生生物制品品具有以以下特殊殊性，应应当对生生物制品品的生产产过程和和中间产产品的检检验进行行特殊控控制：（一）生生物制品品的生产产涉及生生物过程程和生物物材料，如如细胞培培养、活活生物体体材料提提取等。这这些生产产过程存存在固有有的可变变性，因因而其副副产物的的范围和和特性也也存在可可变性，甚甚至培养养过程中中所用的的物料也也是污染染微生物物生长的的良好培培养基。（二）生生物制品品质量控控制所使使用的生生物学分分析技术术通常比比理化测测定具有有更大的的可变性性。
3、（三）为为提高产产品效价价（免疫疫原性）或或维持生生物活性性，常需需在成品品中加入入佐剂或或保护剂剂，致使使部分检检验项目目不能在在制成成成品后进进行。第三章 人员员第五条从从事生物物制品生生产、质质量保证证、质量量控制及及其他相相关人员员（包括括清洁、维维修人员员）均应应根据其其生产的的制品和和所从事事的生产产操作进进行专业业知识和和安全防防护要求求的培训训。第六条生生产管理理负责人人、质量量管理负负责人和和质量受受权人应应当具有有相应的的专业知知识（微微生物学学、生物物学、免免疫学、生生物化学学、生物物制品学学等），并并能够在在生产、质质量管理理中履行行职责。第七条应应当对所所生产品品种的
4、生生物安全全进行评评估，根根据评估估结果，对对生产、维维修、检检验、动动物饲养养的操作作人员、管管理人员员接种相相应的疫疫苗，并并定期体体检。第八条患患有传染染病、皮皮肤病以以及皮肤肤有伤口口者、对对产品质质量和安安全性有有潜在不不利影响响的人员员，均不不得进入入生产区区进行操操作或质质量检验验。未经批准准的人员员不得进进入生产产操作区区。第九条从从事卡介介苗或结结核菌素素生产的的人员应应当定期期进行肺肺部X光光透视或或其它相相关项目目健康状状况检查查。第十条 生产期期间，未未采用规规定的去去污染措措施，员员工不得得从接触触活有机机体或动动物体的的区域穿穿越到生生产其它它产品或或处理不不同有机
5、机体的区区域中去去。第十一条条从事生生产操作作的人员员应当与与动物饲饲养人员员分开，不不得兼任任。第四章 厂房房与设备备第十二条条生物制制品生产产环境的的空气洁洁净度级级别应当当与产品品和生产产操作相相适应，厂厂房与设设施不应应对原料料、中间间体和成成品造成成污染。第十三条条生产过过程中涉涉及高危危因子的的操作，其其空气净净化系统统等设施施还应当当符合特特殊要求求。第十四条条生物制制品的生生产操作作应当在在符合下下表中规规定的相相应级别别的洁净净区内进进行，未未列出的的操作可可参照下下表在适适当级别别的洁净净区内进进行：洁净度级级别生物制品品生产操操作示例例B级背景景下的局局部A级级附录一无无
6、菌药品品中非最最终灭菌菌产品规规定的各各工序灌装前不不经除菌菌过滤的的制品其其配制、合合并等C级体外免疫疫诊断试试剂的阳阳性血清清的分装装、抗原原与抗体体的分装装D级原料血浆浆的合并并、组分分分离、分分装前的的巴氏消消毒口服制剂剂其发酵酵培养密密闭系统统环境（暴暴露部分分需无菌菌操作）酶联免疫疫吸附试试剂等体体外免疫疫试剂的的配液、分分装、干干燥、内内包装第十五条条在生产产过程中中使用某某些特定定活生物物体的阶阶段，应应当根据据产品特特性和设设备情况况，采取取相应的的预防交交叉污染染措施，如如使用专专用厂房房和设备备、阶段段性生产产方式、使使用密闭闭系统等等。第十六条条灭活疫疫苗（包包括基因因
7、重组疫疫苗）、类类毒素和和细菌提提取物等等产品灭灭活后，可可交替使使用同一一灌装间间和灌装装、冻干干设施。每每次分装装后，应应当采取取充分的的去污染染措施，必必要时应应当进行行灭菌和和清洗。第十七条条卡介苗苗和结核核菌素生生产厂房房必须与与其它制制品生产产厂房严严格分开开，生产产中涉及及活生物物的生产产设备应应当专用用。第十八条条 致病病性芽胞胞菌操作作直至灭灭活过程程完成前前应当使使用专用用设施。炭炭疽杆菌菌、肉毒毒梭状芽芽胞杆菌菌和破伤伤风梭状状芽胞杆杆菌制品品须在相相应专用用设施内内生产。第十九条条其它种种类芽孢孢菌产品品，在某某一设施施或一套套设施中中分期轮轮换生产产芽胞菌菌制品时时，
8、在任任何时间间只能生生产一种种产品。第二十条条使用密密闭系统统进行生生物发酵酵的可以以在同一一区域同同时生产产，如单单克隆抗抗体和重重组DNNA制品品。第二十一一条无菌菌制剂生生产加工工区域应应当符合合洁净度度级别要要求，并并保持相相对正压压；操作作有致病病作用的的微生物物应当在在专门的的区域内内进行，并并保持相相对负压压；采用用无菌工工艺处理理病原体体的负压压区或生生物安全全柜，其其周围环环境应当当是相对对正压的的洁净区区。第二十二二条 有有菌（毒毒）操作作区应当当有独立立的空气气净化系系统。来来自病原原体操作作区的空空气不得得循环使使用；来来自危险险度为二二类以上上病原体体操作区区的空气气
9、应当通通过除菌菌过滤器器排放，滤滤器的性性能应当当定期检检查。 第二十三三条用于于加工处处理活生生物体的的生产操操作区和和设备应应当便于于清洁和和去污染染，清洁洁和去污污染的有有效性应应当经过过验证。第二十四四条 用于活活生物体体培养的的设备应应当能够够防止培培养物受受到外源源污染。第二十五五条管道道系统、阀阀门和呼呼吸过滤滤器应当当便于清清洁和灭灭菌。宜宜采用在在线清洁洁、在线线灭菌系系统。密密闭容器器（如发发酵罐）的的阀门应应当能用用蒸汽灭灭菌。呼呼吸过滤滤器应为为疏水性性材质，且且使用效效期应当当经验证证。第二十六六条应当当定期确确认涉及及菌毒种种或产品品直接暴暴露的隔隔离、封封闭系统统
10、无泄漏漏风险。第二十七七条生产产过程中中被病原原体污染染的物品品和设备备应当与与未使用用的灭菌菌物品和和设备分分开，并并有明显显标志。第二十八八条 在在生产过过程中，如如需要称称量某些些添加剂剂或成分分（如缓缓冲液），生生产区域域可存放放少量物物料。第二十九九条洁净净区内设设置的冷冷库和恒恒温室，应应当采取取有效的的隔离和和防止污污染的措措施，避避免对生生产区造造成污染染。第五章 动物物房及相相关事项项第三十条条用于生生物制品品生产的的动物房房、质量量检定动动物房、生生产区应应当各自自分开。动动物房的的设计、建建造及动动物饲养养管理要要求等，应应当符合合实验动动物管理理的相关关规定。第三十一一
11、条应当当对生产产及检验验用动物物的健康康状况进进行监控控并有相相应详细细记录，内内容至少少包括动动物来源源、动物物繁殖和和饲养条条件、动动物健康康情况等等。第三十二二条生产产和检定定用动物物应当符符合中中华人民民共和国国药典的的要求。第六章生生产管理理第三十三三条当原原辅料的的检验周周期较长长时，允允许检验验完成前前投入使使用，但但只有全全部检验验结果符符合标准准时，成成品才能能放行。第三十四四条生产产和检定定用细胞胞需建立立完善的的细胞库库系统（原原始细胞胞库、主主代细胞胞库和工工作细胞胞库）。细细胞库系系统的建建立、维维护和检检定应当当符合中中华人民民共和国国药典的的要求。第三十五五条生产
12、产和检定定用菌毒毒种应当当建立完完善的种种子批系系统（原原始种子子批、主主代种子子批和工工作种子子批）。菌菌毒种种种子批系系统的建建立、维维护、保保存和检检定应当当符合中中华人民民共和国国药典的的要求。第三十六六条应当当通过连连续批次次产品的的一致性性确认种种子批、细细胞库的的适用性性。种子子批和细细胞库建建立、保保存和使使用的方方式，应应当能够够避免污污染或变变异的风风险。第三十七七条 种种子批或或细胞库库和成品品之间的的传代数数目（倍倍增次数数、传代代次数）应应当与已已批准注注册资料料中的规规定一致致，不应应随生产产规模变变化而改改变。第三十八八条 应应当在适适当受控控环境下下建立种种子批
13、和和细胞库库，以保保护种子子批、细细胞库以以及操作作人员。在在建立种种子批和和细胞库库的过程程中，操操作人员员不得在在同一区区域同时时处理不不同活性性或具有有传染性性的物料料（如病病毒、细细胞系或或细胞株株）。第三十九九条 在在指定人人员的监监督下，经经批准的的人员才才能进行行种子批批和细胞胞库操作作。未经经批准不不得接触触种子批批和细胞胞库。第四十条条种子批批与细胞胞库的来来源、制制备、贮贮存及其其稳定性性和复苏苏情况应应当有记记录。储储藏容器器应当在在适当温温度下保保存，并并有明确确的标签签。冷藏藏库的温温度应当当有连续续记录，液液氮贮存存条件应应当有适适当的监监测。任任何偏离离贮存条条件
14、的情情况及纠纠正措施施都应记记录。库库存台帐帐应当长长期保存存。第四十一一条 不不同种子子批或细细胞库的的贮存方方式应当当能够防防止差错错、混淆淆或交叉叉污染。生生产用种种子批、细细胞库应应当在规规定的贮贮存条件件下在不不同地点点分别保保存，避避免丢失失。第四十二二条在贮贮存期间间，主代代种子批批和工作作种子批批储存条条件应当当一致；主代细细胞库和和工作细细胞库的的储存条条件应当当一致。一一旦取出出使用，不不得再返返回库内内贮存。第四十三三条 应应当按照照中华华人民共共和国药药典中中的“生物制制品分批批规程”对生物物制品分分批并编编制批号号。第四十四四条应当当进行培培养基适适用性检检查试验验。
15、培养养基中不不得添加加未经批批准的物物质。第四十五五条向发发酵罐或或其它容容器中加加料或从从中取样样时，应应当检查查并确保保管路连连接正确确，并在在严格控控制的条条件下进进行，确确保不发发生污染染和差错错。第四十六六条应当当对产品品的离心心或混合合操作采采取隔离离措施，防防止操作作过程中中产生的的悬浮微微粒导致致的活性性微生物物扩散。第四十七七条培养养基宜在在线灭菌菌。向发发酵罐或或反应罐罐中通气气以及添添加培养养基、酸酸、碱、消消泡剂等等成分所所使用的的过滤器器宜在线线灭菌。第四十八八条 应应当采用用经过验验证的工工艺进行行病毒去去除或灭灭活处理理，操作作过程中中应当采采取措施施防止已已处理
16、的的产品被被再次污污染。第四十九九条使用用二类以以上病原原体进行行生产时时，对产产生的污污物和可可疑污染染物品应应当在原原位消毒毒，完全全灭活后后方可移移出工作作区。第五十条条不同产产品的纯纯化应当当分别使使用专用用的层析析分离柱柱。不同同批次之之间，应应当对层层析分离离柱进行行清洁或或灭菌。不不得将同同一层析析分离柱柱用于生生产的不不同阶段段。应当当明确规规定层析析分离柱柱的合格格标准、清清洁或灭灭菌方法法及使用用寿命。层层析分离离柱的保保存和再再生应当当经过验验证。第五十一一条 对对用于实实验取样样、检测测或日常常监测（如如空气采采样器）的的用具和和设备，应应当制定定严格的的清洁和和消毒操
17、操作规程程，避免免交叉污污染。应应当根据据生产的的风险程程度对用用具或设设备进行行评估，必必要时做做到专物物专区专专用。第七章 质量量管理第五十二二条 应应当按照照中华华人民共共和国药药典或或国家药药品监督督管理部部门批准准的质量量标准对对生物制制品原辅辅料、中中间产品品、原液液及成品品进行检检定。第五十三三条 中中间产品品的检验验应当在在适当的的生产阶阶段完成成，当检检验周期期较长时时，可先先进行后后续工艺艺生产，待待检验合合格后方方可放行行成品。第五十四四条 必必要时，中中间产品品应当留留样，以以满足复复试或对对中间控控制确认认的需要要，留样样数量应应当充足足，并在在适宜条条件下贮贮存。第五十五五条应当当对生产产过程中中某些工工艺（如如发酵工工艺）的的相关参参数进行行连续监监控，连连续监控控数据应应当纳入入批记录录。第五十六六条 采采用连续续培养工工艺（如如微载体体培养）生生产的，应应当根据据工艺特特点制定定相应的的质量控控制要求求。第八章 术语语第五十七七条下列列术语含含义是：(一)原原料指生物制制品生产产过程中中使用的的所有生生物材料料和化学学材料，不不包括辅辅料。(二)辅辅料指生物制制品在配配制过程程中所使使用的辅辅助材料料，如佐佐剂、稳稳定剂、赋赋形剂等等。9