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1、美国 FDA 提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987 年.导言本指南供给：推举稳定性争论的设计，以制订适宜的有效期和储存要求(见局部)。推举为药临床试验申请(IND”s)和生物制品(局部)、药申请(NDA”s)(V 局部) 和生物制品许可证申请 (PLA”s)(局部)所提交给药品和生物制品中心 (CDB)的稳定性资料和数据。这个指南是依据 21CFRl090 公布的，申请人可依据指南提交用于人类药品和生物制品的稳定性文件，也可遵循其他方法。中选择其他方法时，劝告申请人预先与 FDA 争论此方法， 以防止财务的支出和预备的全部工作提交后被打算不能承受。目的是供给符合规章要求的方法，如下所列：
2、 药临床试验申请 21CFR31223(a)(7)药申请 21CFR31450简单的药申请 21CFR31455生物制品许可证申请 21CFR6012 增补 21CFR31470本指南供给的制定有效期方法来自至少三个不同批次的药品，以保证统计可承受的提议期限牢靠。不管怎样，生产者生疏到通过稳定特性的不断评价来进步确定估量有效期的牢靠 是重要的，在生产者的稳定性方案方面，这样连续确定有效期将是重点考虑的事。.定义1. 加速试验(Acceleratedresting)：通过承受最不利的贮存条件，对原料药或药物制剂的化学或物理降解增长的速率进展争论设计，其目的是确定动力学参数，以便预言暂定的有效期。
3、“加速试验”又称“应力试验”。 2批准的稳定性争论草案(Approvedstabilitystudyprotocol)：编写具体的打算以符合批准的药申请，同时应用于产生和分析在整个有效期内的可承受的稳定性数据；也可以利用所产生的相近的数据延长有效期。3. 批次(Batch)：依据 2lCFR2103(b)(2)定义，“批次”的意思是一种特定质量的药品或其他物质，在规定的范围内具有同一的特性和质量，并且是在一样生产周期内依据一样的生产程序生产的产品。4. 原料药(Bulkdrugsubstance)：在配制前，具有药理活性组成的药品。 5承诺(mitment)：由药申请、简单的药申请或生物制品许
4、可证申请的申请人签署的声明，在一个申请批准以后，在工业生产批次实施(或完成)规定的争论。在供给的特别产品(容器密封件)的数据没有包括其整个有效期时，按承诺获得的数据来代替自身数据可以被承受，但要有充分的数据和高度的把握来推测有效的结果(例当个药申请批准时稳定性数据仅来自试验模拟或中间规模而不是生产批次，或当补充件批准时其数据没有包括整个有效期时)。承诺构成个协议以：实施或完成所期望的争论。依据给 FDA 的规定，定期提交结果。一旦觉察有不符合药品批准规格的批次，要从市场撤回：假设申请人能证明这 偏差是单一大事，且不影响药品的安全性和有效性者，则申请者应马上和复检部门争论并提 供对该批次连续销售
5、的正值理由。在销售药品中的变化或变质需要按21CFR31481b (1)ii要求报告。6. 药品Drugproduct)：按 21CFR2103(b)(4)定义，“药品”是已完成的制剂(如：片剂、胶囊、溶液剂等)。通常含有种活性药物成分，与非活性成分协作，但不是必需的。7有效期(Expirationdate)：指在容器标签上注明的时期，是表示在此期间产品能保持在 规定的范围内。假设有效期只有个月或年，则可认为产品直到这个月的最终天都符 合规定。 8有效期限(Expirationdatingperiod)：药品制造后能保持在所批准规定范围内的一段时 间。有效期限是被用于确定各个批次有效期的，假设
6、在批准的稳定性争论草案规定的标准与得到的数据相符合，仅在年度报告中被延长，否则，在变动前应补充修订要求FDA 认可是必要的(21CFR31470b(2)(ix)。9. 批次Lot：按 21CFR2103b10的定义是一批或一批的特定的局部，在规定的限度内，具有一样的性质和质量；或在药品生产状况下指单位时间内生产的具有一样特性的量或在能保证具有一样性质和质量并符合规定的限度的状况下生产的数量。10. 原始的稳定性数据(Primarystabilitydata)：在药品中，在适用于市场的贮存条件下，用所建议的密闭容器密闭件，贮存整个所建议的有效期所得的数据。 11随机样品(Randomsample
7、)：选取样品单位是从一大批的单元中选择，使得样品在给定单元中包含的几率可限定。在样品中，每个单元的随机样品具有同等的时机，随机样 品通常在很多统计学教材的随机数目附表中选择。12稳定性指示的方法学(StabilityIndicatingmethodology)：定最分析的方法是依据药品每种活性组分的构造特征、化学的或生物的特性以及从它的降解产物中区分每种活性组 分，使得活性组重量能准确测定。 13稳定性(Stability)：药品保持在规格标准范围内，保证其特性、含量(效价)浓度、质量和纯度的力量。14. 含量(效价)(Strength)：活性组分要定量测定，其他组分也需要定量，如酒精和防腐剂
8、(见 21CFR2103(b)(16)。15. 应力试验(Stresstesting)：见“加速试验”。16. 根底性稳定性数据(Supportivestabilitybata)：这个数据不同于原始的稳定性数据。例 如不投入市场的争论性配方的稳定性数据；关于原料药物的加速争论；已发表的稳定性数据； 由代理机构具有适当的批准信件而参考档案中其他的提交件；预备投入市场药品的加速研 究；容器有关试验结果的报告和其他预备制订有效期和贮存条件的根底资料的科学原理的阐 述。17. 暂定的有效期(Tentativeexpirationdatingperiod)暂定的有效期是从不是全周期的数据中设定(例加速争
9、论)，并选用预备上市药品的容器密闭件。稳定性争论的设计和说明稳定性草案的设计应包含原料药和药品的稳定性测定，以及与样品和分析数据有关的统计的方法学。稳定性指示方法应通过生产厂家的验证(与规定的准确度和准确度)、以及充分具体的描述，以得到 FDA 试验室的批准验证1。按 21CFR31470(d)(5)局部药申请规定的修订看，更应留意严格设计稳定性争论的重要性，由于只需通过提交的从批准的稳定性草案中得到的整个货架寿命的数据能申请延长有效期，而不需再补充申请。A. 原料药的概况在规定的贮存条件下，原料药稳定性资料有助于在制定配方前对完整分子的特性变化 进展鉴别。对于全部制剂的原料药，当觉察有不稳定
10、特性时，可在稳定性争论的设计草案中参加贮存条件。依据指南的意图，对在一样生产工艺生产的每种药，争论以规定原料药稳定性概况只需一次。这些争论也可用于规定包装要求、贮存条件以及所定的效期(抗生素)。当需要充分的稳定性资料时，不管是从原先的争论中还是从文献中得到，原料药的稳 定性争论足不行避开的2。作为稳定性评价的方案应包括环境温度和加速条件下的贮存。加速试验条件般包括：温度(例 5、50和 75)、湿度(需要时；例 75或更高)、以及在各种电磁辐射波长中的暴露(例：190780nm 即紫外和可见光区)36。必要时适宜于在放开的容器中进展。对原料药的溶液或混悬液，建议承受以下条件评估其稳定性争论：酸
11、碱度 pH；高氧气压；在争论中，作为产品的配方的添加物的存在。这对检测、离析和鉴别降解产物是重要的：假设可能，对降解产物应能定量，并确定其反响动力学。B. 药品样品稳定性争论的制订应在模拟药品成品生产条件下进展，并应包括在标签注明的温 度下用于市场包装的贮藏，需要对有效期的说明。药品的加速试验常用于鉴别在贮存和运输期间遇到的潜在问题，并供给估量的有效期。其他特别的争论对特别的药品是重要的 (见B6am)。在设计稳定性争论时，应考虑以下内容。1容器密封件每种上市药品的容器密封件类型，凡有不同于其他容器密闭件的组成或设计者(例 可塑性容器的壁厚、扭矩等)，不管其内衬如何相像，应有稳定性数据，包括防
12、止儿童触及、防止损坏等等。供给应医生的药品假设与上市的包装不同，也应包括在稳定性争论中。在贮 存期间，假设在药品和容器密封件间有相互影响，以及可能浸沥人在药品处方中的杂质应有灵敏的方法测定，假设可能应定量，这是必要的，即使容器密封件符合相应的检验，例如在美国药典中有概述的塑料容器、橡胶或塑料密封件。对多数固体制剂，稳定性数据只需得到用于市场的最大和最小容器密封件的，中间 尺寸的容器密封件应有完全一样的组成。稳定性数据应提交多单元的容器的全部尺寸， 例如非肠道药，气雾剂等(详见B6 附录)。原文未见附录，但此处未做处坝 泽者注。在争论草案中，应对包装容器密封件的完整性加以评估。宜在大于75相对湿
13、度， 在 37下可做粘着性能的应力试验。2. 极限温度波动在选择药品储存和运输条件时应考虑温度波动的影响(即包装好的药品应经受得住模拟在药品销售过程中可能遇到的温度条件的变化)。3. 贮藏温度在稳定性争论期间承受的实际贮藏温度(数值)应注明。4微生物质量含有防腐剂的药品的微生物污染的掌握必需监测防腐剂的含量(最少在药品有效明的开头和 最终)，可通过微生物挑战性试验来完成(如对未开封的药品进展美国药典的抗微生物防腐剂有效性试验)或通过防腐剂的化学含量测定法。当防腐剂的标准剂量较低时，必需到达有效 的微生物掌握限度。假设按定期性进展挑战性试验7，做化学含量测定就可以。对多用途的容器在使用条件下充分
14、考虑防腐剂系统是特别重要的(如非肠道药品、糖浆剂、输液、悬浮液 等)8。对需掌握的微生物质量和不含防腐剂的非灭菌制剂应住在有效期内按生物负荷的发放规格 标准在规定的间隔时间进展试验(如美国药典的微生物限度试验)。另外，建议时局部用药也要进展局部病原休试验，因可鉴定潜在的危害性(如假单孢菌 cepacia，曲霉，niger，白色念珠菌)；对于瓶装的局部用药和眼科用药，模拟使用试验是符合需要的。5. 变质药产品当觉察变质产品时，假设可能，应按以下内容呈报：名称和化学构造；有关生物作用及该浓度可能导致的重大影响的穿插参考资料；分别和精制程序；形成机理，包括反响的挨次(见C1c)；物理和化学性质；预期
15、存住的水平或浓度的检验规格标准及指导；所具有的标准，目前浓度要求的规格和试验说明；指出药理活性与否。 6特别药品可行性设计考虑的般原则a. 片剂：稳定性试验应包括以下片剂特性的试验一外观易碎性、硬度、颜色、气味、含水量、含量(效价)、溶解和溶出度。b. 胶囊：稳定性试验应包括以下特性试验含量(效价)、含水量、颜色、外观、外形、易裂性和溶出度(对软胶囊，装填物溶剂应检查其沉淀、混浊度和pH)。 c乳剂：以下特性应检查外观(象分界面)、颜色、气味、pH、粘度和含量(效价)。另外建议贮藏时横置或倒置以评估其密闭件系统状况；建议承受热(或)冷循环(如：在 4 45之间)910。d. 口服液和混悬剂：检
16、查以下特性外观(沉淀、混浊)、含量(效价)、pH、颜色、气味、分散性、溶出度(混悬剂)和澄明度(溶液)。液体和混悬剂应横置或倒置贮藏，以便确定密封件系统与药品接触是否影响产品的完好性。应备有贮存后的混悬剂的样品，按标签注明进展含量测定。e. 口服粉剂：多数口服粉剂需用药前重配制。检查口服粉剂的以下特性一外观、 含量(效价)、颜色、气味和含水量配制应按标签介绍的进展。对配制材料应检查其特别性质， 包括外观、pH、分散性和在推举的贮藏期内的含量(效价)。f. 标定剂量的吸入气雾剂：全部大小规格的容器密封件内的稳定性试验应检查以下特性含量(效价)、每次动作排出剂量、剂量数、颜色、澄明度(溶液)、颗粒
17、大小分布(混悬剂)、放射剂的损失、压力、阀门磨损及喷雾形式11。由于容器内容物是处于压力下的，所以在整个有效期内必需检查填充容器的重量损失，对混悬剂、分散物(或溶化物)的形式可导致阀门堵塞或药理作用下降，标定阀门的腐蚀或垫片的损坏会影响药物正确剂量。用于呼吸系统药品，对初次释放药液的规格标准中保证不含致病性生物(如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和沙门氏菌)以及每瓶总微生物限量进展规定是重要的。g. 局部和眼科用制剂：此类制剂主要包括软膏、乳剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、溶液剂及用于皮肤的非刻度的气雾剂。对于局部用的软膏、乳剂、洗剂和凝胶剂的稳定性州究，应按如下特性进展检测。药品：外观、澄明度、颜
18、色、均匀性、气味、pH、再悬浮性(洗剂)、稠度、粒度分布、含量(效价)和重量损失(塑料容器)。软膏剂、糊剂及乳剂在装置超过35g 时，应测定在溶器的外表、中部和底部的样品。另外，对管装的，应检测接近卷回打褶处的样品。对非刻度气雾剂的评估应包括：外观、气味、含量(效价)、压力、重量损失、净重、喷出速度和喷雾形式。对眼科制剂的评估(如乳剂、软膏、溶液剂和混悬剂)应包括以下药品特性：外观、气味、稠度、pH、再悬浮性、粒度、均性混悬剂、乳剂、软膏)、含量(效价)和无菌。h. 小容量非肠道药品(SVPs)：小容量非肠道药品包括含在极广泛的制品及容器密封件，都应进展稳定性争论。对这些药品的评估至少应包括：
19、含量(效价)、外观、颜色、微粒数、pH、无菌和热原(在肯定的间隔内)。对粉针剂的稳定性争论应说明，在可承受期限 内水分的保持和产品在整个建议的贮存期内的稳定性状况。对再组成药剂的稳定性在按煦标签所推举组成后测定。在整个估量的最长的药品组成 的使用期限和在标签建议的条件下贮存，按适当间隔测定的特别参数是：外观、气味、颜色、pH、含量(效价)、散度和微粒数。对全部灭菌制剂应承受多种方法测定，包括承受挑战性试验评价容器密封件的完整性，防腐剂(如存在)试验和(或)无菌试验来持续确信其无菌。对最终灭菌的药品，以供给最大工艺的规格标准，其稳定性争论应评估并供给工艺致死率(如F0、Mratls 等)的最大释
20、放规格标准的适宜程度。非肠道药品(除安瓿外)应倒置或侧放，以确定药品或溶剂与密封件系统对接触药品完整性的影响或是否会导致化学物质从密封材料中渗出。 i大容量非肠道药品(LVPs)：大容量；非肠道药品的稳定性试验与小容量非肠道药品相 似，最低限度的评估应包括含量(效价)、外观、颜色、澄明度、微粒数(美国药典或相当的)， pH、容量(塑料容器)、萃取物(塑料容器)、无菌、热原(在肯定间隔)。对全部的灭菌产品应实行多种手段检验，以保证其持续的无菌。如通过挑战性试验、防腐剂 (如有)试验或无菌检验来评估容器密封件的完整性。这些产品应侧放或倒置，以便确定接触药品的容器密封件系统对产品的完整性影响或沉着器
21、密封件材料中渗出的化学物质。j栓剂：应评估其含量(效价)、软化程度、外观和溶出度。同时从栓剂的硬化法观看其老化作用以及药物的多形体转换。因此，掌握和稳定性试验应包含37时的溶解时间。k药品添加剂：对任何用作另种药品添加剂的药品都可能存在与配伍禁忌，因此， 任何参加添加剂后的药品(如非肠道药品、气雾剂)都必需做其混合物的稳定性和相容性研 究。稳定性争论草案应供给 06 小时，68 小时，8 小时以上和 24 小时间隔或其他适当的间隔的试验，应包括：一一药品和添加剂含量测定；pH(尤其是无缓冲的大容量非肠道药品)，颜色、澄明度；微粒数；一一与容器的相互作用。 1作为药物用于子宫内和阴道的器具。子宫
22、器具(1UDs)的稳定性试验应包括：对非 T 型器具(框形)其水平管或其他局部的偏差、牵引线的抗张强度、包装的完整性(如浸入局部的密封强度和无菌性)。假设器具中含有个可通过缓释膜往外释放药品的药物库应检测药品总量、分解产物，并在上述试验中增加药品释放速度。阴道器具如环形硅或其他可均匀释放药品的聚合物模子，必需检测药品释放速度和外来渗入 物质对稳定性的影响及药品与模子的相容性。 m生物制品：除特定药品规定的参数外，还应测定生物制品的生物活性。一般说来，正式的活性试验(21CFR 局部 600680)或生产商对该药品申报批准材料中所述的活性试验即可。C. 统计学问题依据 21CFR31470(d)
23、(5)药申批应在批准的稳定性争论草案根底上进展，如以整个货架寿命的数据为依据延长有效期。依据31481(b)(2)，在补充申请没有预先批准时应把这些 变化写在下一年度的报告中。稳定性争论草案不但要描述稳定性争论是如何设计和进展的， 还要描述在分析数据中统计学方法的应用。承受方法在下述局部 2 中描述。假设报告人期望承受其他的统计学方法，则必需在稳定性争论草案中描述。这局部的第一局部描述的是与统 计学分析有关的稳定性的特地设计特征。1在四周环境下长期争论的设计(非加速数据)稳定性争论的设计是建立在以有限批次的药品试验根底上，可适用于在类似环境下生产的全部批次药品的有效期。这种方法是以少量批次的试
24、验推断到全部的批次，因此，试验批次必需在各方面都具有代表性(如配方、容器密封件系统、生产工艺、原材料的寿命等)，并且符合全部质量标准。稳定性争论的设计应把单个剂量单位之间的差异，同一批次的容器间的、批与批之间的差异 考虑进去，以确保每一批次的数据结果具有代表性并且能定量表示批次间的变化。变化的程 度会影响以后各批次直到有效期完毕仍在规定范围的力量的牢靠程度。 a批抽样考虑：抱负上被用于稳定性争论的批次应是生产批次中随机抽取的样品。在实际 中，为建立有效期而试验的批次往往是最先生产的批次，但有时也可能是小试或中试批次。假设承受小试或中试批次，则必需具有与生产批次一样的性质，包括活性成分与非活性成
25、分的 相比照例，也可能在将来的生产中变化会导致最初的稳定性争论结果作废。至少要试验 3 批或 3 批以上，才能对批与批之间的差异作出评估，由此对全部批次的有效期才有合理性。单批次的试验不能估量出批次之间的差异，两个批次的试验估量出的结论也不行靠， 尽管多一些的数据(批次)能得到更准确的估量，但实际中不行能无限制的收集数据。在统计学和实际状况中最低的要求为至少3 批试验。b容器密封件和药品的取样：要考虑从批中选取的容器(瓶、盒、小瓶等)用于稳定性争论，应使其对整批具有代表性。这可以从成品批中随机抽取，也可以在生产线上从个随 机点开头起取第几个容器(n 的选择应使样品能普及整个批次)或其他可确保无
26、偏向的选择设计。由于一个给定抽样的次数做含量测定的样品是取自预先未翻开的容器中，因此，在稳 定性争论中抽样单位的数量至少与取样次数一样。在任何状况下，每次取样以至少取自两个容器为宜。一般说来，从一给定容器中抽取的剂量单位是随机的抽取，每个剂量单位有一样的被 抽取时机，假设单个的单位是被随机地装入容器中，那么在已翻开的容器中抽取是可承受的。对于大的容器，由于在瓶盖四周的药剂与容器其他局部药剂相比具有不同的稳定性，所以应 沉着器的各部位抽取样品(在这种方式中沉着器的各个部位抽取的剂量单位应进展鉴定并记 录在最终的结果中)。混样检验可代替单个单位的，假设在一个给定抽样单位中抽取的容器不止一个，则在
27、每个容器中抽取一样数量的单位进展混合。建议在整个稳定性争论过程中承受一样形式混合的样品。例如，如最初的试验使用 20 片混合，那么以后也使用 20 片混合；假设在一个给定抽样次数中要求较多的样品，则可重复 20 片的混合进展试验，而不是单抽取超过 20 片的量进展混合的试验。假设是使用混样进展的，则要在稳定性争论报告中补充说明混合方法。c抽样时间：取样时间的选择应足以反映样品的降解状况(即以足够频率的测定来保证降解曲线的真实、合理)。通常这种关系能适当的用数学的线性、二次或三次函数或按对数比例绘制说明(B6 局部)。稳定性试验一般第年每隔 3 个月进展次，其次年每隔 6 个月进展次，以后每年次
28、。对估量会快速降解的药品(如某些放射物质)，增加抽样频次是必要的。降解曲线估量最准确的是在抽样时间平均值四周，包括争论在内(依据置信区间宽度大约估量，曲线说明见插图 1)。因此，在较近的抽样时间，特别是最终的抽样时间应增加检验次数，由于这将增加对于要求的有效期的平均抽样时间。 2分析数据和说明的长期争论这局部描述方法是用于以较高度、可信度来确定在整个有效期间这批药品特性的般 水平(如含量与效价)仍保持在规格标准范围内，这个有效期应适合这个工艺药品的全部批 次。假设多数独立批次水平在提出的有效期末不符合规格标准，那么，保证生产过程水平在规定范围内提出的有效期是不充分的。假设申请人选择的有效期使单
29、个药剂的大局部的特性保持在规定范围内，那就需要采 用下面提出的不同的统计方法。例如见12。同时，还需要个别单元的试验而不是混合的， 然而如前所述，以下面内容代表一种可承受的方法。 a打算每批允许的有效期：一批样品保持在规格标准范围内的时间不仅取决于降解速率， 而且取决于其最初的评价。这样，此批最初评价的任何资料，如最初的试验报告，是与允许的有效期的测定有关，并应写入稳定性争论报告中。同样，签上标明的百分率(不是最初平 均值的百分率)是重要的变量。当确定独立批次有效期时，其依据可在从对定量药品特性争论中(含量与效价)观看到的降解模式中争论而获得，并且对其准确度进展评价。用于药品特性的种可承受方法
30、，是期望 随时间下降的测定在 95单侧置从下限(有时被称为 95%低置信范围)上，这意味平均降解曲线在可承受的规格下限穿插。Carstensen 和 Nelsen13提出了个等效的可行方法，并在他们论文中对平均数 95%置信下限进展了描述，而且在图 1 罗马数中进展说明。但要留意，Carstensen 和 Nelsen 提出有效期应依据不同曲线测定(所谓“推测极限”在图1 罗马数字)并进展描述，在图 1 所示的例子中(假设要求规格下限是 90%)，4 年有效期限是允许的，对于随时间增加的药品的特性应承受 95%单侧置信上限(例降解产物应有肯定数量作为上限)。对于规定上、下限的药品，可能有特别状
31、况，则可承受 95双侧置信限。例如假设重要的药品特性是溶液。活性组分的浓度没有变化，活性组分的化学降解使浓度降低；另方 面，溶剂的蒸发(可能是密封件特性造成的)使浓度增加，这两种可能都必需考虑到，双侧置信限才适用(假设两种机理起作用，浓度可能最初降低然后增加。在这种状况下，降解型式 可能不是线性的，并需要简单的统计方法)。假设使用这局部方法，我们有 95%的把握使各批药品特性在整个有效期均符合规格标准。通过测定适合的最小二乘方线与适宜的规格限度相交确定可允许的有效期是不合理的，这种 方法很可能过高或过低评估有效期(例如使用适合的最小二乘方线，仅有 50把握使正常批次在有效期满后符合规格标准)。
32、上面描述根底规程的统计学假设(例如在批次中经数次抽样，个别单元的变化性般水平保持在恒定的假设几个抽样单元以上)是众所周知的，并在很多统计学教材中论述，既使这些假设有定偏差，但以上规程将仍是有效的。在数据中假设假设有严峻明显的偏差，则替代 的方法应在高可信度厂完成测定观看整个有效期，在药品仍符合规定期间不要过高估量其真实期限。有这样的状况，从数据观看几乎无降解而且数据无偏差，那么所提出的有效期可确定。在这种状况下，可不需要上述分析中的整个有效计算。但是，这种状况与其说是规定不如说是 例外，而且最终判定是否计算需由药品和生物制品中心的评审员确定。因而，假设评审员认 为需要计算，那么上面分析结果的失
33、败描绘可能导致稳定性复查的推迟，所以，建议定期进行分析。b以全部批次的资料为根底确定有效期：假设批与批之间差异不大(即重要的药品特性间关系，例如批与批之间的含量与效价和时间根本全都)，那么，将有助于混合资料进展全面的评估。混合资料应通过相像批次的初步试验进展证明，通过应用相等的斜率和零时截距的统试验对每试验批次的降解曲线的相像性进展评估。试验的显著性水平应选择，唯有有利于结果的强力的证据才能打算混合。Bancroft 和他的合作者14建 议初步的与此类似的统计试验显著性是 0.25。假设对于相等的斜率和某截距试验没有舍弃0.25 的显著性，那么应集中这些批次的资料，假设这些试验结果的P 值低于
34、 0.25，那么应由药品和生物制品中心的评审员推断是否允许集中。假设最初的统计试验由于截距不相等而否认了批次相像性的假设，但仍可能是平行线(即斜率一样)，那么在这种状况下应集中这些数据以推断其共通的斜率。在稳定性争论中通过考虑最初的数值，并使用适当的统计方法，可确定每批可允许的有效期，假设数据来自可以混合的几个批次，则批次愈多愈可行，由于降解曲线的置信限随着批数的增加变得更窄，这样会产生一个较长的可允许的有效期。假设将几个批次的数据混合不适宜，则整个的有效期依靠于可允许限度范围内最短的批次而定。3用外推法推出的在实测以外期间应留意事项这种统计学方法用来确定有效期即适用于超出实际观看到的贮存时间
35、，以适用于同样测定在观看范围内的有效期间。可是，在对超出观看范围承受外推法状况时，优先校正作为时间函数的降解假设形式是打算性的。在建立超出数据观看范围假没的降解线或曲线时，数据本身就供给检验这一假没关系的修 正。而统计学方法可供给对假设降解线或曲线数据适宜与否的试验；对超出观看数据的范围是没有内部的检查方法。例如，假设含量与效价的对数值和时间之间的关系是条直线，而实际上这种关系是一条 曲线，对于超出观看数据范围的实际曲线格外接近直线，这样可以将降解关系近似为条 直线，就不会有严峻误差。但由于最终的观看数据点和估量有效期时间二者之间实际的曲线， 可能偏离直线，对估量的有效期足以有重要的影响；假设
36、的降解关系必需适用于整个估量的有效期，才能作为推断超出观看范围外的依据，因此依据外推法假设的有效期应常常以实际的稳定性数据进展核实，直到此假定的有效期能适用为止。D. 稳定性争论草案的选择变更假设由于某限定的缘由使在这些指南中提出的方法不适用于开发中的药或生物制品， 那么在临床争论阶段期间创始人应设计另种稳定性争论草案(C1)。创始人应保证这稳定性草案能被药品和生物制品的评审员通过。药临床试验申请(INDs)在开发药或生物制品期间进展争论不需严格区分1、2，、3 个阶段，但下述作为般的药临床试验申请开发程序，目的是在调查阶段为产品开发的稳定性资料供给指导。 A药临床试验申请第 1 期原料药的稳
37、定特性应尽早测定，有助于原料药在毒性争论(即预先药临床试验申请争论、饲料的混合等)中的使用条件以及在临床药理争论中有助最初制定配方时药物的稳定 性争论。这些资料应放人提交给 FDA 的最初的药临床试验申请调查中，稳定性资料要求证有用于临床的产品在调查持续期间是稳定的。假设需要，可提交在临床争论过程中得到的附加数据。B药临床试验申请第 2 期将试验处方的稳定性争论放在第 2 期末进展。在第2 期(和第3 期)中开发的药品或生物制品的处方应以在原料或在试验争论中的处方稳定性争论中得到的稳定性资料为依据；在第 1 期、第 2 期中稳定性试验的目的是：(a)评价用于临床试验的试验处方稳定状况；(b)为
38、产生最终处方而得到所需的补充资料(例如药物和系统中其他组分潜在的相互作用的配伍争论。在需要时，这些资料应进展总结并提交给药临床试验申请。C药临床试验申请第 3 期在第 3 期小稳定性试验的重点为用于市场包装的最终处方、有效期和对消灭的降解产物的争论。在第 3 期中应完成整个提出的有效期的根底资料，可能时，应写入最初的药申请或生物制品的生物制品许可证申请中。V药申请(NDAs)A. 最初的呈递书一般，最初的药申请提呈应包括整个提出的有效期的原始稳定性数据及相应的统计 学分析(图 1)。同时，供给的其他稳定数据必需有清楚地证明所指定的时间期限和标签注明贮存条件的依据。而且必需提出连续稳定性争论的标
39、准的承诺(见5承诺)。作为批准 的条件，期望承受生产的最初三个批次的样品进展整个有效期的稳定性争论以证明给定的期限。对原料药稳定性的完整报告应供给本指南A 和B5 的关于般稳定性和降解产物所述的内容。对在临床试验期间，使用的全部处方进展实施的稳定性争论提呈按本指南的B、C 及进展描述。稳定性试验使用的批次应完全符合商品包装中提出的产品规格标准。在指定的贮存条件下，使用于销售的具有代表性的几批样品进展整个有效期的争论，应在药申请前尽早地开头。由于评审者不行能与其他申请中所包含数据比较，所以稳定性数据的提呈必需完整。 假设在药申请批准前期望更选设备，请参考VD3 的内容。B. 有效期的计算上市包装
40、的药品批次的有效期计算应从该批检验合格的时间开头，从生产日期到这个日期般不超过 30 天，不考虑包装日期。假设产品批次中含有返工产品的，有效期应从最早返工的、且符合药申请中所制定的特性、含量(效价)、质量和纯度的质量标准，批次的生产、日期计算。般来说，对长期稳定性数据相应的统计学分析，按C1a 和图 1 所示收集及图示， 必需支持至少一年的有效期。C. 简单的药申请(ANDAs)对已批准销售的药品在简单的药申请中，其资料诸如加速试验，涉及公开发表的或 其他描述药物稳定性概况的原始资料，以及对所建议的药物和药制造者药物的稳定性数据比较(特别是此比照数据是用于生物利用度生物平衡争论时资料)是可承受
41、的。当在建议的贮存条件下缺少足够数据时，加速试验可用来制定暂定的有效期，并供给足够的涉及药物稳定性资料。我们建议的加速试验的条件是：40或接近药物特性的适宜温度；75相对温度(如适宜者)。样品应进展开头时和 1、2、3 个月的分析。在收集各种药物的稳定性数据时应考虑在B 局部的参数描述。报告中应包括取得的长期稳定性数据，并依据本指南所述内容。假设结果是满足的，暂定的有效期在24 个月内是可以的。假设在简单的药申请批准前打算更选设备，请参考VD3 局部。呈递书还应包括以下承诺。1. 稳定性试验应承受工业生产的最初三个批号的产品，在C6 局部有明确说明。试验应在推举的贮存条件下进展，开头时在第3、
42、6、9、12、18 和 24 个月，以后每年次， 直到到达产品要求的有效期。假设上市的包装规格不止种，则应取最大和最小规格的头 三个工业生产批号进展试验。同样，假设使用特别尺寸的不止种的容器密封件，则应 提交每种容器密封件的稳定性数据。以后，至少每年有一个生产批次增加到稳定性打算 中。2. 结果应在下一个定期报告中提呈或按FDA 的规定。3. 对超出标准的批次。任何批次觉察超出所批准的规格标准的药品，允许从市场撤回。对不影响产品的安全性和有效性的偏差应马上由申请人和审查部门进展争论，并且必需按 21CFR31481(b)(1)()报告给 FDA(也可见“承诺”规定)。D. 药申请的补充补充材料
43、应按下面几个种类进展分类。l处方供给商和容器密封件的转变对供给的关于药品处方、原料供给商或用于销售药品的容器密封件的转变的补充材料， 要求有这种变化对稳定性无不良影响的数据。通常，加速数据说明和从前批准的药品比较， 因加以连续稳定性争论的标准承诺就够了，对于被认为是相对不稳定的重大变化的产品，要 求有 6 个月的在常规贮存温度和加速条件下的数据。假设数据不能证明提出的变化将转变产品的稳定性，则原批准的有效期仍可适用。2聚乙烯容器的互换性对符合美国药典的规格标准及检验方法的胶囊和片剂，聚乙烯容器的互换性是一种特别状况。此时，假设不具有预先的稳定性数据，而供给个预备按原批准的稳定性争论草案或按 F
44、DA 规定做稳定性试验的承诺的补充材料可被批准。3. 的生产设施对同产品将用同类的设备而仅转变的生产设施，依据其产品的性质、工艺的过程和原 先的稳定性数据需 3 个月的加速数据，并提交个以已批准的稳定性争论草案为根底对最初至少三个工业生产批进展稳定性争论的承诺。通常，在这些条件下已批准的有效期可适用。4. 返工原料对使用返工原料的补充材料应包括返工原料的特性、含量(效价)、质量和纯度与药申请批准指定的有效期比较的数据说明；同时，应提交连续稳定性争论的标准承诺。 5的容器加工厂当提出的塑料容器加工厂时；而材料或规格标准没有变化，申请人应把容器的详尽规格供给应加工厂；而加工厂应提交生产资料给申请人
45、(或直接给 FDA)，并且当树脂牌号或供给商有任何变化时，应马上通知药品生产厂。申请人应供给提出稳定性争论的标准承诺，以开展在加工厂生产的容器包装的至少前三个工业生产批的稳定性争论。在这些状况下，不需要加速或原始的稳定性数据，可使用原批准的有效期。生物制品许可证申请(PLAs)A. 生物制品稳定性争论的一般准则生物制品的组分通常是蛋白质衍生物或其他有机物，这样的物质般具有热敏性，并且需要冷藏或冷冻，以保护产品的效价：因此，对用于测定药品稳定特性和有效期的套统计学分析方法不适用于生物制品。由于生物制品组成简单具多样化。对不同类型的产品，测定稳定性的要求可能明显的不同。对于的生物制品和最近批准的生物制品，当其组分或容器密闭件发生重大变化时，要求有生物制品稳定性的文献资料。有关生物制品稳定性数据要求按下面供给的指导进展描述。不管是在最初提交的许可证申请中完成产品许可证，还是对现有产品许可证申请提交一份修正件，其建议和提呈都与生物制品的稳定性有关。每个提呈将依据产品的组成和特性考虑