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1、美国FDDA提交交药品和和生物制制品稳定定性文件件的指南南19887年.导言言本指南提提供：推荐荐稳定性性研究的的设计，以以制订适适宜的有有效期和和储存要要求(见见部分)。推荐荐为新药药临床试试验申请请(INDs)和生生物制品品(部分)、新药药申请(NNDAs)(VV部分)和生物制品品许可证证申请(PPLAss)(部分)所提交交给药品品和生物物制品中中心(CDB)的稳稳定性资资料和数数据。 这个指指南是根根据211CFRRl090发发布的，申申请人可可根据指指南提交交用于人人类药品品和生物物制品的的稳定性性文件，也可遵循其他方法。当选择其他方法时，劝告申请人预先与FDA讨论此方法，以防止财务的
2、支出和准备的全部工作提交后被决定不能接受。目的是提提供符合合规章要要求的方方法，如如下所列列： 新药临临床试验验申请 221 CCFR 3122233(a)(77) 新药申申请 211 CFFR 331450 简略的的新药申申请 221 CCFR 3144555 生物制制品许可可证申请请21 CFRR 600122 增补 211 CFFR 331470 本指南南提供的的制定有效期期方法来来自至少少三个不不同批次次的药品品，以保保证统计计可接受受的提议议期限可可靠。不不管怎样样，生产产者认识识到通过过稳定特特性的不不断评价来进进步确定定估计有有效期的的可靠是是重要的的，在生生产者的的稳定性性方案
3、方方面，这这样继续续确定有有效期将将是重点点考虑的的事。.定义义 1加加速试验验(Acccelleraatedd reestiing)：通过过采用最最不利的贮贮存条件件，对原原料药或或药物制制剂的化学或物物理降解增增长的速速率进行行研究设设计，其目目的是确确定动力力学参数数，以便便预言暂定的的有效期。“加速试试验”又称“应力试试验”。 2批批准的稳稳定性研研究草案案(Appprooveddstaabillityystuudy prootoccol)：编写详详细的计计划以符符合批准准的新药药申请，同同时应用用于产生生和分析析在整个个有效期期内的可可接受的的稳定性性数据；也可以以利用所所产生的相相
4、近的数数据延长长有效期期。3批次次(Baatchh)：按按照2llCFRR21003(b)(2)定义，“批次”的意思是一种特定质量的药品或其他物质，在规定的范围内具有同一的特性和质量，并且是在相同生产周期内按照相同的生产程序生产的产品。4原料料药(BBulkkdruugsuubsttancce)：在配制制前，具具有药理活性组组成的药药品。5承诺诺(Coommiitmeent)：由新药申请请、简略略的新药药申请或或生物制制品许可可证申请请的申请请人签署署的声明明，在一一个申请请批准以以后，在在工业生生产批次次实施(或完成成)规定的的研究。在提供的的特殊产产品(容容器密封件)的数数据没有有包括其其
5、整个有效期时时，按承承诺获得得的数据据来代替自自身数据据可以被接接受，但但要有充充分的数数据和高高度的把把握来预预测有效效的结果果(例当当个新药药申请批准准时稳定定性数据据仅来自试试验模拟拟或中间间规模而而不是生产产批次，或或当补充充件批准准时其数数据没有有包括整个个有效期期时)。承诺构成个协议议以：实施施或完成成所希望望的研究究。 按照照给FDDA的规规定，定定期提交交结果。 一旦旦发现有有不符合合药品批准规规格的批批次，要要从市场撤回回：如果果申请人能能证明这偏差是是单一事件件，且不影影响药品品的安全全性和有有效性者者，则申申请者应应立即和和复检部部门讨论论并提供供对该批批次继续续销售的的
6、正当理理由。在销售售药品中中的变化化或变质质需要按按21CCFR331481（bb） (1)（iii）要要求报告告。 6药药品（DDrugg pprodductt)：按按21CCFR22103(b)(4)定义，“药品”是已完成的制剂(如：片剂、胶囊、溶液剂等)。通常含有种活性药物成分，与非活性成分配合，但不是必需的。 7有有效期(Expiirattionn daate)：指在在容器标标签上注明的的时期，是是表示在在此期间间产品能能保持在在规定的的范围内内。如果有有效期只只有个月或或年，则则可认为为产品直直到这个个月的最最后天都符符合规定定。8有效效期限(Exppiraatioon ddatii
7、ng perriodd)：药药品制造造后能保保持在所所批准规规定范围围内的一一段时间间。有效效期限是是被用于于确定各各个批次次有效期的，假假如在批批准的稳稳定性研研究草案案规定的的标准与与得到的数数据相符符合，仅在年年度报告告中被延长长，否则则，在变动前前应补充充修订要求FDDA认可可是必要要的(221CFR331470（bb）(22)(iix)。9批次次（Loot）：按211CFRR21003（b）（110）的的定义是是一批或一批的特特定的部部分，在在规定的的限度内内，具有有相同的的性质和和质量；或在药药品生产情况况下指单位时间内内生产的的具有相相同特性性的量或在能保证证具有相相同性质质和质
8、量量并符合规定定的限度度的情况况下生产产的数量量。10原原始的稳稳定性数数据(PPrimmaryy sttabiilittydaata)：在药药品中，在在适用于于市场的贮贮存条件件下，用用所建议议的密闭闭容器密闭件，贮存存整个所所建议的的有效期所所得的数数据。 11随机样样品(RRanddomssampple)：选取取样品单单位是从从一大批批的单元元中选择择，使得得样品在在给定单单元中包包含的几几率可限限定。在在样品中中，每个单元元的随机机样品具具有同等的的机会，随随机样品品通常在许多多统计学教材材的随机机数目附表中选择。 12稳定性性指示的的方法学学(StabbiliityIndiicatt
9、ingg meethoodollogyy)：定定最分析析的方法法是根据据药品每每种活性组组分的结结构特征征、化学学的或生生物的特特性以及从从它的降降解产物中区分每每种活性组组分，使使得活性性组分量量能准确确测定。 13稳定性性(Sttabiilitty)：药品保保持在规规格标准准范围内内，保证证其特性性、含量量(效价价)浓度度、质量量和纯度度的能力力。 14含量(效价)(Sttrenngthh)：活活性组分分要定量量测定，其其他组分分也需要要定量，如如酒精和和防腐剂剂(见221CFFR21103(b)(16)。 15应力试试验(SStreessttesttingg)：见见“加速试试验”。 16
10、基础性稳稳定性数数据(SSuppporttivee sttabiilittybaata)：这个个数据不不同于原原始的稳稳定性数数据。例如不不投入市市场的研研究性配配方的稳稳定性数数据；关关于原料料药物的的加速研研究；已已发表的的稳定性性数据；由代理理机构具具有适当当的批准准信件而而参考档档案中其其他的提提交件；准备投投入市场场药品的的加速研研究；容容器有关关试验结结果的报报告和其其他准备备制订有有效期和和贮存条条件的基基础资料的的科学原原理的阐阐述。 17暂定的的有效期(Tentatiiveeexpiirattionn daatinng pperiiod)暂定的的有效期期是从不是是全周期期的数
11、据据中设定(例加速速研究)，并选选用准备备上市药品品的容器器密闭件件。稳定定性研究究的设计计和说明明 稳定性性草案的的设计应应包含原原料药和和药品的的稳定性性测定，以以及与样样品和分分析数据据有关的统统计的方方法学。稳定性指指示方法应通过生产产厂家的的验证(与规定定的准确确度和精精确度)、以及及充分详详细的描描述，以以得到FFDA实实验室的的批准验验证11。 按21CCFR3144700(d)(5)部分新新药申请请规定的的修订看看，更应应注意严严格设计计稳定性性研究的的重要性性，因为为只需通通过提交交的从批批准的稳稳定性草草案中得到的的整个货架架寿命的的数据能能申请延延长有 效期期，而不不需再
12、补补充申请请。A原料料药的概概况 在规定的的贮存条件件下，原料料药稳定定性资料料有助于于在制定配方前对对完整分分子的特特性变化化进 行鉴别别。对于于所有制剂的的原料药药，当发发现有不不稳定特特性时，可在稳定性性研究的的设计草案中加入贮贮存条件件。根据据指南的的意图，对对在相同同生产工工艺生产产的每种种新药，研究以规定原料药稳定性概况只需一次。这些研究也可用于规定包装要求、贮存条件以及所定的效期(抗生素)。 当需要充充足的稳稳定性资资料时，不不论是从从原先的的研究中还还是从文文献中得得到，原原料药的的稳定性性研究足不不可避免免的22。作为稳稳定性评评价的方方案应包包括环境温度度和加速速条件下下的
13、贮存存。加速速试验条条件般包括括：温度度(例55、50和75)、湿湿度(需需要时；例755或更更高)、以以及在各种电电磁辐射射波长中中的暴露(例：1900780nnm即紫紫外和可可见光区区)336。必必要时适适宜于在在敞开的的容器中中进行。对原料药药的溶液液或混悬悬液，建建议采用用下列条条件评估其其稳定性性研究：酸碱碱度pHH；高氧氧气压；在研研究中，作作为产品品的配方方的添加加物的存存在。这对检测测、离析析和鉴别别降解产产物是重重要的：如果可可能，对对降解产产物应能能定量，并并确定其其反应动动力学。B药品品样品稳定定性研究究的制订订应在模模拟药品品成品生生产条件件下进行，并并应包括括在标签签
14、注明的的温度下下用于市场包包装的贮贮藏，需需要对有有效期的的说明。药药品的加加速试验验常用于于鉴别在在贮存和运运输期间间遇到的的潜在问问题，并并提供估估计的有有效期。其其他特殊殊的研究究对特殊殊的药品品是重要的(见B6am)。 在设计稳稳定性研研究时，应应考虑以以下内容容。 1容器密封件件每种上市市药品的的容器密封件件类型，凡凡有不同同于其他他容器密闭件件的组成成或设计计者(例例可塑性性容器的的壁厚、扭扭矩等)，不管管其内衬衬如何相相似，应应有稳定定性数据据，包括括防止儿儿童触及及、防止止损坏等等等。提提供给医医生的药药品如果果与上市市的包装装不同，也也应包括括在稳定定性研究究中。在在贮存期期
15、间，若若在药品品和容器器密封件件间有相互互影响，以以及可能能浸沥人人在药品品处方中中的杂质质应有灵灵敏的方方法测定定，若可可能应定定量，这这是必要要的，即即使容器器密封件件符合相应应的检验验，例如如在美国国药典中中有概述述的塑料料容器、橡胶或塑料密封件。 对多数固固体制剂剂，稳定定性数据据只需得得到用于于市场的的最大和和最小容容器密封件的，中中间尺寸寸的容器器密封件件应有完完全相同同的组成成。稳定定性数据据应提交交多单元元的容器器的所有有尺寸，例例如非肠肠道药，气气雾剂等等(详见见B6附录录)。 原原文未见见附录，但但此处未未做处坝坝泽者者注。在研究草草案中，应应对包装装容器密封件件的完整整性
16、加以以评估。宜宜在大于于75相对湿湿度，在在37下可做粘粘着性能能的应力力试验。 2极极限温度度波动 在选择择药品储储存和运运输条件件时应考考虑温度度波动的的影响(即包装装好的药药品应经经受得住住模拟在在药品销售过程程中可能碰碰到的温温度条件件的变化化)。3贮藏藏温度在稳定性性研究期期间采用用的实际际贮藏温温度(数数值)应应注明。 4微生物物质量含有防腐腐剂的药药品的微生生物污染染的控制制必须监监测防腐腐剂的含含量(最少少在药品品有效明明的开 始始和最后后)，可可通过微微生物挑挑战性试验验来完成成(如对对未开封的药药品进行行美国药药典的抗微微生物防防 腐腐剂有效效性试验验)或通通过防腐腐剂的化
17、化学含量量测定法法。当防防腐剂的的标准剂剂量较低低时，必必需达到到有效的的微生物物控制限限度。若若按定期期性进行挑挑战性试试验77，做做化学含含量测定定就可以。对多用用途的容容器在使使用条件件下充分考考虑防腐腐剂系统统是特别别重要的的(如非非肠道药品、糖糖浆剂、输输液、悬悬浮液等等)88。 对需控控制的微微生物质质量和不不含防腐腐剂的非非灭菌制制剂应住住在有效期期内按生生物负荷荷的发放放规格标标准在规规定的间间隔时间间进行试试验(如如美国药药典的微微生物限限度试验验)。另另外，建建议时局局部用药药也要进进行局部病病原休试试验，因因可鉴定定潜在的的危害性性(如假假单孢菌菌ceppaciia，曲曲
18、霉，nnigeer，白白色念珠珠菌)；对于瓶装的的局部用用药和眼眼科用药药，模拟拟使用试试验是合合乎需要要的。 5变变质药产产品 当发现现变质产产品时，若若可能，应应按以下下内容呈呈报：名称称和化学学结构；有有关生物物作用及及该浓度可可能导致致的重大大影响的的交叉参参考资料料；分离离和精制制程序；形成成机理，包括括反应的的顺序(见C1c)；物理理和化学学性质；预期期存住的的水平或浓度度的检验验规格标标准及指指导；所具具有的标标准，目目前浓度度要求的的规格和试试验说明明；指出出药理活活性与否否。 6特特殊药品品可行性性设计考虑的的般原则则a片剂剂：稳定定性试验验应包括括下列片剂剂特性的的试验一一
19、外观易碎碎性、硬硬度、颜颜色、气气味、含含水量、含含量(效效价)、溶溶解和溶溶出度。 b胶胶囊：稳稳定性试试验应包包括下列特性性试验含量(效效价)、含水量、颜色、外观、外形、易裂性和溶出度(对软胶囊，装填物溶剂应检查其沉淀、混浊度和pH)。 c乳乳剂：下下列特性性应检查查外观观(象分分界面)、颜色色、气味味、pH、粘粘度和含含量(效效价)。另另外建议议贮藏时时横置或或倒置以评估其密密闭件系系统情况况；建议议采用热热(或)冷循环环(如：在445之间)9 110。d口服服液和混混悬剂：检查下下列特性性外观观(沉淀淀、混浊浊)、含含量(效效价)、pH、颜色、气味、分散性、溶出度(混悬剂)和澄明度(溶
20、液)。液体和混悬剂应横置或倒置贮藏，以便确定密封件系统与药品接触是否影响产品的完好性。应备有贮存后的混悬剂的样品，按标签注明进行含量测定。 e口服服粉剂：多数口口服粉剂剂需用药药前重新新配制。检检查口服服粉剂的的下列特特性一外观、含含量(效价价)、颜颜色、气气味和含含水量配配制应按按标签介介绍的进进行。对对配制材材料应检检查其特特殊性质质，包括括外观、ppH、分分散性和和在推荐荐的贮藏藏期内的的含量(效价)。f标定定剂量的的吸入气雾剂剂：所有有大小规格的的容器密封件件内的稳稳定性试试验应检检查下列列特性含量量(效价价)、每每次动作作排出剂剂量、剂量量数、颜颜色、澄澄明度(溶溶液)、颗颗粒大小小
21、分布(混悬剂)、发发射剂的的损失、压压力、阀阀门磨损损及喷雾雾形式11。因为容器器内容物是是处于压压力下的，所所以在整整个有效效期内必须须检查填充容器的重量损失，对对混悬剂剂、凝聚聚物(或或溶化物物)的形形式可导导致阀门门阻塞或或药理作作用下降降，标定定阀门的腐蚀蚀或垫片片的损坏坏会影响响药物正正确剂量量。用于呼吸吸系统药药品，对对初次释释放药液液的规格格标准中中保证不含致病病性生物物(如金金黄色葡葡萄球菌菌、绿脓脓杆菌、大大肠杆菌和和沙门氏氏菌)以以及每瓶瓶总微生生物限量量进行规规定是重重要的。g局部部和眼科科用制剂剂：此类类制剂主主要包括括软膏、乳乳剂、洗洗剂、糊糊剂、凝凝胶剂、溶溶液剂及
22、及用于皮皮肤的非非刻度的的气雾剂剂。对于局部部用的软软膏、乳乳剂、洗洗剂和凝凝胶剂的的稳定性性州究，应应按如下下特性进进行检测测。药品：外外观、澄澄明度、颜颜色、均均匀性、气味、pH、再悬浮性(洗剂)、稠度、粒度分布、含量(效价)和重量损失(塑料容器)。软膏剂、糊糊剂及乳乳剂在装装置超过过355g时，应应测定在在溶器的的表面、中部和底部的样品。另外，对管装的，应检测接近卷回打褶处的样品。对非刻度度气雾剂剂的评估应包包括：外外观、气气味、含含量(效效价)、压压力、重重量损失失、净重重、喷出出速度和和喷雾形形式。对眼科制制剂的评评估(如如乳剂、软软膏、溶溶液剂和和混悬剂剂)应包包括下列药品品特性：
23、外观、气味、稠度、pH、再悬浮性、粒度、均性（混悬剂、乳剂、软膏)、含量(效价)和无菌。h小容容量非肠肠道药品品(SVVPs)：小小容量非非肠道药药品包括括含在极广广泛的制制品及容容器密封件件，都应应进行稳稳定性研研究。对对这些药药品的评评估至少少应包括括：含量量(效价价)、外外观、颜颜色、微微粒数、ppH、无菌菌和热原原(在一一定的间间隔内)。对粉针剂的稳稳定性研究应应说明，在在可接受受期限内内水分的的保持和和产品在在整个建建议的贮贮存期内内的稳定定性情况况。对再组成成药剂的的稳定性性在按煦煦标签所所推荐组成成后测定定。在整整个预计的最长的的药品组组成的使使用期限限和在标标签建议议的条件件下
24、贮存，按按适当间间隔测定定的特殊殊参数是是：外观观、气味、颜颜色、ppH、含含量(效效价)、散散度和微微粒数。对所有灭灭菌制剂剂应采用用多种方法测测定，包包括采用用挑战性性试验评价价容器密封件件的完整整性，防防腐剂(如存在在)试验验和(或或)无菌菌试验来来持续确确信其无无菌。 对最终终灭菌的的药品，以以提供最最大工艺的规规格标准准，其稳稳定性研研究应评评估并提供工工艺致死死率 (如FF0、Mraatls等)的的最大释释放规格格标准的的合适程程度。 非肠道道药品(除安瓿瓿外)应应倒置或侧放放，以确确定药品品或溶剂剂与密封封件系统统对接触触药品完完整性的的影响或或是否会会导致化化学物质质从密封封材
25、料中中渗出。 i大大容量非非肠道药药品(LVPs)：大容量；非肠道药药品的稳稳定性试试验与小小容量非非肠道药药品相似，最最低限度度的评估估应包括括含量(效价价)、外外观、颜颜色、澄澄明度、微微粒数(美国药药典或相相当的)，pHH、容量量(塑料容器器)、萃萃取物(塑料容容器)、无无菌、热热原(在在一定间间隔)。 对所有有的灭菌菌产品应应采取多多种手段段检验，以以保证其其持续的的无菌。如如通过挑挑战性试试验、防防腐剂(如有)试验或或无菌检检验来评评估容器器密封件件的完整整性。 这些产产品应侧侧放或倒倒置，以以便确定定接触药药品的容容器密封件件系统对对产品的的完整性性影响或或 从从容器密封件件材料中
26、中渗出的的化学物物质。j栓剂剂：应评评估其含含量(效效价)、软软化程度度、外观观和溶出出度。同同时从栓栓剂的硬硬化法观观察其老老化作用用以及药药物的多多形体转转换。因因此，控控制和稳稳定性试试验应包包含377时的溶溶解时间间。k药品品添加剂剂：对任任何用作作另种药品品添加剂剂的药品品都可能能存在与与配伍禁禁忌，因因此，任任何加入入添加剂剂后的药药品(如如非肠道道药品、气气雾剂)都必须须做其混混合物的的稳定性性和相容性研研究。 稳定性性研究草案案应提供供06小时时，68小时时，8小小时以上上和244小时间间隔或其其他适当当的间隔隔的试验验，应包包括：一一药品品和添加加剂含量量测定； pHH(尤其
27、其是无缓缓冲的大大容量非非肠道药药品)，颜颜色、澄澄明度；微粒粒数； 一一与与容器的的相互作作用。 1作作为药物物用于子子宫内和和阴道的的器具。 子宫器器具(11UDs)的稳稳定性试试验应包包括：对对非T型型器具(框形)其水平平管或其其他部分分的偏差差、牵引引线的抗抗张强度、包包装的完完整性(如如浸入部部分的密密封强度度和无菌菌性)。 若器具具中含有个可通通过缓释释膜往外外释放药药品的药药物库应应检测药药品总量量、分解解产物，并并在上述述试验中中增加药药品释放放速度。 阴道器器具如环环形硅或或其他可可均匀释释放药品品的聚合合物模子子，必须须检测药药品释放放速度和和外来渗渗入物质质对稳定定性的影
28、影响及药药品与模模子的相相容性。 m生生物制品品：除特特定药品品规定的的参数外外，还应应测定生生物制品品的生物物活性。一一般说来来，正式式的活性性试验(21CCFR部部分60006680)或生产产商对该该药品申申报批准准材料中中所述的的活性试试验即可可。C统计计学问题题 根据221CFFR3114770(dd)(55)新药药申批应应在批准准的稳定定性研究草案案基础上上进行，如如以整个个货架寿寿命的数数据为依依据延长长有效期期。根据据3144811(b)(2)，在补补充申请请没有预预先批准准时应把把这些变变化写在在下一年年度的报报告中。稳稳定性研研究草案案不但要要描述稳稳定性研研究是如如何设计计
29、和进行行的，还还要描述述在分析析数据中中统计学学方法的的应用。采采用方法法在下述述部分22中描述述。若报报告人希希望采用用其他的的统计学学方法，则则必须在在稳定性性研究草案案中描述述。这部部分的第第一部分分描述的的是与统统计学分分析有关关的稳定定性的专专门设计计特征。 1在在周围环环境下长长期研究究的设计计(非加加速数据据) 稳定性性研究的设设计是建建立在以以有限批批次的药药品试验验基础上，可可适用于于在类似似环境下下生产的的所有批批次药品品的有效期。这这种方法法是以少少量批次次的试验验推断到到所有的的批次，因因此，试验验批次必必须在各各方面都都具有代代表性(如配方方、容器器密封件系统、生生产
30、工艺艺、原材材料的寿寿命等)，并且且符合所所有质量量标准。 稳定性性研究的设设计应把把单个剂剂量单位位之间的的差异，同同一批次次的容器器间的、批批与批之之间的差差异考虑虑进去，以以确保每每一批次次的数据据结果具具有代表表性并且且能定量量表示批批次间的的变化。变变化的程程度会影影响以后后各批次次直到有有效期结结束仍在在规定范范围的能能力的可可靠程度度。a批抽抽样考虑虑：理想想上被用用于稳定定性研究究的批次次应是生生产批次次中随机机抽取的的样品。在在实际中中，为建建立有效效期而试试验的批批次往往往是最先先生产的的批次，但但有时也也可能是是小试或或中试批批次。若若采用小小试或中中试批次次，则必必须具
31、有有与生产产批次相相同的性性质，包包括活性性成分与与非活性性成分的的相对比比例，也也可能在在将来的的生产中中变化会会导致最最初的稳稳定性研研究结果果作废。至少要试试验3批批或3批批以上，才才能对批批与批之之间的差差异作出出评估，由由此对所所有批次次的有效效期才有有合理性性。单批次次的试验验不能估估计出批批次之间的的差异，两两个批次次的试验验估计出出的结论论也不可可靠，尽尽管多一一些的数数据(批批次)能能得到更更精确的的估计，但但实际中中不可能能无限制制的收集集数据。在在统计学学和实际际情况中中最低的的要求为为至少33批试验验。 b容容器密封件件和药品品的取样样：要考考虑从批批中选取取的容器器(
32、瓶、盒盒、小瓶瓶等)用用于稳定性性研究，应应使其对对整批具具有代表表性。这这可以从从成品批批中随机机抽取，也也可以在在生产线线上从个随机机点 开始起起取第几几个容器器(n的的选择应应使样品品能遍及及整个批批次)或或其他可可确保无无偏向的的选择设设计。由于一个个给定抽抽样的次次数做含含量测定定的样品品是取自自预先未未打开的容容器中，因此此，在稳稳定性研研究中抽抽样单位位的数量量至少与与取样次次数相同同。在任任何情况况下，每次次取样以以至少取取自两个个容器为为宜。一般说来来，从一一给定容容器中抽抽取的剂剂量单位位是随机机的抽取取，每个个剂量单单位有相相同的被被抽取机机会，如如果单个个的单位位是被随
33、随机地装装入容器器中，那那么在已已打开的的容器中中抽取是是可接受受的。对对于大的的容器，由由于在瓶瓶盖附近近的药剂剂与容器器其他部部分药剂剂相比具具有不同同的稳定定性，所所以应从从容器的各部部位抽取取样品(在这种种方式中中从容器器的各个个部位抽抽取的剂剂量单位位应进行行鉴定并并记录在在最后的的结果中中)。混样检验验可代替单单个单位位的，如如果在一一个给定定抽样单单位中抽抽取的容容器不止止一个，则则在每个容容器中抽抽取相同同数量的的单位进进行混合合。建议议在整个个稳定性性研究过程程中采用用相同形形式混合合的样品。例例如，如如最初的的试验使使用200片混合合，那么么以后也也使用220片混合合；如果
34、果在一个个给定抽抽样次数数中要求求较多的的样品，则则可重复复20片的混混合进行行试验，而而不是单单抽取超超过200片的量量进行混混合的试试验。如果是使使用混样样进行的的，则要要在稳定定性研究究报告中中补充说说明混合合方法。c抽样样时间：取样时时间的选选择应足足以反映映样品的的降解情情况(即即以足够够频率的的测定来来保证降降解曲线线的真实实、合理理)。通通常这种种关系能能适当的的用数学学的线性性、二次次或三次次函数或或按对数数比例绘绘制表明明(B6部分分)。稳定性试试验一般般第年每隔隔3个月月进行次，第第二年每每隔6个个月进行行次，以以后每年年次。对对预计会会迅速降降解的药药品(如如某些放放射物
35、质)，增加加抽样频频次是必必要的。降解曲线线估计最最精确的的是在抽抽样时间间平均值值周围，包包括研究究在内(根根据置信信区间宽宽度大约约估计，曲曲线说明明见插图图1)。因因此，在在较近的的抽样时时间，特特别是最最后的抽抽样时间间应增加加检验次次数，因因为这将将增加对对于要求求的有效效期的平平均抽样样时间。 2分分析数据据和说明明的长期期研究这部分描描述方法法是用于于以较高高度、可可信度来来确定在在整个有有效期间间这批药药品特性性的般水平(如含含量与效效价)仍仍保持在在规格标标准范围围内，这这个有效效期应适适合这个个工艺药药品的所所有批次次。如果果多数独独立批次次水平在在提出的的有效期期末不符符
36、合规格格标准，那那么，保保证生产产过程水水平在规规定范围围内提出出的有效效期是不不充分的的。 如果申请请人选择择的有效效期使单单个药剂剂的大部部分的特特性保持持在规定定范围内内，那就就需要采采用下面提出出的不同同的统计计方法。例例如见12。同时时，还需需要个别别单元的的试验而而不是混混合的，然然而如前前所述，以以下面内内容代表表一种可可接受的的方法。 a决决定每批批允许的的有效期期：一批批样品保保持在规规格标准准范围内内的时间间不仅取决决于降解解速率，而而且取决决于其最最初的评评价。这这样，此此批最初初评价的的任何资资料，如如最初的的实验报报告，是是与允许许的有效效期的测测定有关关，并应应写入
37、稳稳定性研研究报告告中。同同样，签签上标明明的百分分率(不不是最初初平均值值的百分分率)是是重要的的变量。 当确定定独立批批次有效效期时，其其依据可可在从对对定量药药品特性性研究中(含量与与效价)观察到到的降解解模式中中研究而而获得，并并且对其其精确度度进行评评价。用用于药品品特性的的种可接接受方法法，是期期望随时时间下降降的测定定在955单侧侧置从下限(有时时被称为995%低低置信范围围)上，这意意味平均降解解曲线在在可接受受的规格格下限交叉叉。Carsstennsenn和Neelseen113提提出了个等效的的可行方法，并并在他们们论文中对对平均数995%置置信下限进行行了描述，而而且在图
38、11罗马数数中进行行说明。但要注意，Carstensen和Nelsen 提出有效期应根据不同曲线测定(所谓“预测极限”在图1罗马数字)并进行描述，在图1所示的例子中(假设要求规格下限是90%)，4年有效期限是允许的，对于随时间增加的药品的特性应采用95%单侧置信上限(例降解产物应有一定数量作为上限)。对于规定定上、下限限的药品品，可能能有特殊情情况，则则可采用用95双侧置置信限。例例如假设设重要的的药品特特性是溶溶液。活活性组分分的浓度度没有变变化，活活性组分分的化学学降解使使浓度降降低；另另方面，溶剂剂的蒸发发(可能是密密封件特特性造成成的)使使浓度增增加，这这两种可可能都必必须考虑虑到，双
39、侧侧置信限限才适用用(如果果两种机机理起作用用，浓度度可能最最初降低低然后增增加。在在这种情况下，降解解型式可能能不是线线性的，并并需要复复杂的统统计方法法)。 如果使使用这部部分方法法，我们们有955%的把握握使各批批药品特特性在整个有效期均均符合规规格标准准。通过过测定适适合的最最小二乘乘方线与与适宜的的规格限限度相交确定定可允许许的有效效期是不不合理的的，这种种方法很很可能过过高或过过低评估估有效期期(例如如使用适适合的最最小二乘方方线，仅仅有500把握握使正常常批次在在有效期期满后符符合规格格标准)。上面描述述基础规规程的统统计学假假设(例例如在批批次中经数次次抽样，个个别单元的变变化
40、性般水平保持在在恒定的的假设几几个抽样样单元以以上)是是众所周周知的，并并在许多多统计学学教材中中论述，既既使这些些假设有有定偏差差，但以以上规程程将仍是是有效的。在数据中若假假设有严重明明显的偏差差，则替替代的方方法应在在高可信信度厂完完成测定定观察整整个有效期，在在药品仍仍符合规规定期间间不要过过高估计计其真实实期限。 有这样样的情况况，从数数据观察察几乎无降解而而且数据无偏差，那那么所提提出的有有效期可可确定。在在这种情情况下，可不需要要上述分分析中的整个有有效计算。但是是，这种种情况与其其说是规规定不如如说是例例外，而且最后判判定是否否计算需需由药品品和生物物制品中中心的评评审员确确定
41、。因而，如如果评审审员认为为需要计计算，那么么上面分析析结果的的失败描描绘可能导致致稳定性性复查的的推迟，所所以，建建议定期期进行分分析。b以所所有批次次的资料料为基础础确定有有效期：如果批批与批之之间差异异不大(即重要要的药品品特性间间关系，例例如批与与批之间间的含量量与效价价和时间间基本一一致)，那那么，将将有助于于混合资资料进行行全面的的评估。混混合资料料应通过过相似批批次的初初步试验验进行证实，通通过应用用相等的的斜率和和零时截距的的统试验对对每试验批批次的降解曲曲线的相相似性进进行评估估。试验验的显著著性水平应选择择，唯有有有利于于结果的的强力的的证据才能能决定混混合。BBanccr
42、offt和他他的合作作者144建议议初步的的与此类似的的统计试试验显著性性是0.25。如如果对于于相等的斜斜率和某某截距试试验没有有舍弃00.255的显著著性，那那么应集集中这些批批次的资资料，如如果这些些试验结结果的PP值低于于0.225，那那么应由由药品和生物物制品中中心的评审审员判断断是否允允许集中中。 如果最最初的统统计试验因因为截距距不相等等而否定定了批次相似似性的假假设，但但仍可能能是平行线(即斜率率相同)，那那么在这种情情况下应应集中这些数数据以判判断其共通的的斜率。在在稳定性性研究中中通过考考虑最初初的数值值，并使使用适当当的统计计方法，可确定每每批可允许的的有效期，如如果数据
43、据来自可可以混合合的几个个批次，则则批次愈愈多愈可可行，因因为降解解曲线的的置信限随随着批数的的增加变得更更窄，这样样会产生生一个较较长的可可允许的的有效期期。 如果将将几个批批次的数数据混合不不合适，则整个的的有效期期依赖于可可允许限限度范围围内最短的的批次而而定。 3用用外推法法推出的在实实测以外外期间应应注意事事项 这种统统计学方方法用来来确定有有效期即即适用于于超出实实际观察察到的贮贮存时间间，以适适用于同样测测定在观观察范围围内的有有效期间间。可是是，在对对超出观观察范围围采用外外推法情情况时，优先先校正作作为时间间函数的的降解假假设形式式是决定定性的。 在建立立超出数数据观察察范围
44、假假没的降降解线或或曲线时时，数据据本身就就提供检检验这一一假没关关系的修修正。而而统计学方法法可提供供对假设设降解线线或曲线线数据合合适与否否的实验验；对超超出观察数数据的范范围是没没有内部部的检查查方法。 例如，假假设含量量与效价价的对数数值和时时间之间间的关系系是条直线，而而实际上上这种关系是一条曲线线，对于于超出观察数数据范围围的实际曲曲线十分接近近直线，这样可可以将降解关关系近似似为条直线线，就不不会有严重误误差。但但由于最后的的观察数数据点和估计有有效期时时间二者者之间实实际的曲曲线，可可能偏离离直线，对对估计的的有效期期足以有有重要的的影响； 假设的降解解关系必必须适用用于整个估
45、估计的有有效期，才才能作为为推断超超出观察范范围外的的根据，因因此根据外外推法假假设的有有效期应应经常以实际际的稳定定性数据据进行核核实，直直到此假假定的有有效期能适用用为止。 D稳稳定性研研究草案案的选择择变更 如果由由于某限定的的原因使使在这些些指南中中提出的的方法不不适用于开开发中的新药药或生物物制品，那那么在临临床研究究阶段期期间创始始人应设设计另种稳定定性研究草案案(C1)。创始始人应保保证这稳定性性草案能能被药品品和生物物制品的的评审员员通过。新药药临床试试验申请请(INDs) 在开发发新药或或生物制制品期间间进行研研究不需需严格区区分1、22，、33个阶段段，但下下述作为为般的新
46、新药临床床试验申申请开发程序序，目的的是在调调查阶段段为产品品开发的的稳定性性资料提提供指导导。 A新药药临床试试验申请请 第第1期原料药的的稳定特特性应尽尽早测定定，有助助于原料料药在毒毒性研究(即即预先新药临临床试验验申请研研究、饲饲料的混混合等)中的使使用条件件以及在在临床药药理研究究中有助助最初制制定配方方时药物物的稳定定性研究究。这些些资料应应放人提提交给FFDA的的最初的的新药临临床试验验申请调调查中，稳稳定性资资料要求求证实用用于临床床的产品品在调查查持续期期间是稳稳定的。如如果需要要，可提交在在临床研研究过程程中得到的的附加数数据。B新药药临床试试验申请请 第第2期将试验处处方的稳稳定性研研究放在在第2期期末进行行。 在第22期(和和第3期期)中开开发的药药品或生生物制品品的处方方应以在在原料或或在实验验研究中的处方方稳定性性研究中中得到的的稳定性性资料为为依据；在第11期、第第2期中中稳定性性实验的的目的是是：(aa)评价用于于临床试试验的实实验处方方稳定情情况；(b)为为产生最最终处方方而得到到所需的的补充资资料(例例如药物物和系统统中其他