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1、2023特定抗高血压药物的使用与皮肤癌症风险高血压是全球心血管和全因死亡率最重要的危险因素，每年造成 1080万人死亡川。抗高血压药物被广泛用于治疗高血压以及其他疾病， 如心脏病、心力衰竭和中风，并降低发病率和死亡率2-3。睡嗪类利尿剂 被认为是治疗高血压的一线药物4-5。然而，在丹麦一项基于人群的病例 对照研究中，氢氯嚷嗪的使用最近与非黑色素瘤皮肤癌症（NMSC ）有关, 包括基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC ）。这导致了国际药品监管 机构的官方警告和药品标签变更6-8。氢氯睡嗪的潜在致癌作用可能是这是因为它的光敏特性增加了皮肤 癌症的风险9-10。然而，据报道，其他口塞嗪类利尿剂、
2、神利尿药、钙通 道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂 （ARB）也存在药物诱导的光敏性11。药物诱导的光敏性表示由于阳光 照射和抗高血压药物的药物化合物的组合而引起的皮肤不良反应。皮肤中 的抗高血压药物化合物受到紫外线辐射的刺激，并导致活性氧（ROS ）的 形成。这不仅会导致光遗传毒性，还会激活免疫细胞和释放细胞因子口2。由于未经治疗的高血压的死亡率大大高于监测良好的皮肤癌症，因此 停止适当的降压治疗可能会增加死亡率。在这方面，降压药的潜在致癌性 需要与其他降压药类别的潜在致癌性及其降压作用进行仔细、充分的权 衡。此外，关于接触抗高血压治疗后皮肤癌症风险的数据
3、在文献中并不一 致。因此，一项系统回顾和荟萃分析研究了皮肤癌症与不同抗高血压药物 类别和个体降压药物之间的关系。该研究检索了 Medline、Embase、Cochrane 和 Web of Science , 并纳入了调查抗高血压药物暴露与NMSC或CMM之间关系的研究。使 用随机效应模型对提取的比值比（OR ）进行组合。研究共纳入了 42项研 究，共16 670 045李受试者。利尿剂，特别是氢氯睡嗪，检查频率最高。 只有2项研究提供了有关降压药联合用药的信息。接触利尿剂（OR=1.27） 和钙通道阻滞剂（OR=1.06 ）与NMSC风险增加有关。NMSC风险的增 加仅在病例对照研究和不校
4、正阳光照射、皮肤光型或吸烟的研究中观察 到。校正协变量的研究以及队列研究没有显示NMSC的风险显著增加。 Egger检验显示利尿剂、氢氯嘎嗪亚组和NMSC病例对照研究存在显著 的发表偏倚13。该研究结果提示，现有研究在调查与抗高血压药物相关 的潜在皮肤癌症风险方面存在明显不足。此外，还存在严重的发表偏见。 在分析队列研究或校正重要协变量的研究时，没有发现皮肤癌症风险增 加。乍一看，这项荟萃分析表明，接触利尿剂和钙通道阻滞剂与NMSC 风险增加有关。然而，利尿剂，特别是氢氯曝嗪，比ACEI/ARB、钙通道 阻滞剂和B受体阻滞剂更经常被研究，并且发现利尿剂和氢氯睡嗪亚组的 发表存在偏差。此外，大多
5、数分析中缺乏（抗高血压）联合用药的数据， 在队列研究（与病例对照研究相比）和校正阳光照射和皮肤光型的研究中 没有观察到NMSC的风险显著增加。由于这些缺点，目前关于皮肤癌症 与口塞嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂使用之间的关联的研究结果不可能转化 为临床研究实践。在该荟萃分析中，包括16 670 045李个体的数据，作 者发现接触抗高血压药物与NMSC风险增加19%有关但未发现与CMM 有关。这种影响是高度异质性的，可以通过纳入不同的降压药物类别和不 同的NMSC结果来解释。在钙通道阻滞剂和B受体阻滞剂的单独分析中，异质性较低，而口塞嗪类利尿剂和ACEI/ARB亚组的异质性仍然很高。此外，发现大多数单
6、独的 药物的效应大小的异质性很高。因此，作者探索了可以解释这些研究之间 巨大差异的研究特征。作者的目的是分别分析校正光敏剂（抗高血压）联 合用药暴露的研究，但42项研究中只有2项提供了这些数据。丹麦2008 年的一项研究证明了联合用药潜在改善作用的重要性6。这项病例对照研 究报告，氢氯睡嗪暴露后，SCC的风险增加了 58%，但在排除了使用阿 米洛利作为联合药物的受试者后，使用氢氯曝阴可降低62%的SCC风险。 在调查抗高血压药物与皮肤癌症之间关系的研究中，95%的研究缺乏关于 （抗高血压）联合用药的数据，这对将这些数据转化为临床实践具有重大 限制,并可以解释某些亚组中持续存在的异质性。在该敏感
7、性分析中，作 者证明研究设计和协变量的调整显著影响抗高血压药物与皮肤癌症风险 之间的关联。皮肤表型、日晒或吸烟等共同变量，以及酒精暴露、年龄和 暴露时间都可能受到影响。在对皮肤光型、阳光照射或吸烟进行校正的研 究中,发现NMSC的风险没有增加。NMSC与抗高血压药物使用之间的 关联在队列研究的亚组中也不存在，这些研究通常被认为比病例对照研究 提供了更有力的证据。NMSC的风险在调查特定患者组的研究中最高， 这些患者组主要包括高血管内风险或肾移植后的受试者。纽卡斯尔-渥太华 量表并没有完全确定上述限制的重要性，该量表用于对研究质量进行评 分，因为大多数研究的评分都是一般到良好的。这可以通过以下事
8、实来解 释，即缺乏对强协变量的校正只会使分数降低两分，并且在病例对照研究 设计中没有扣分。在上述研究中，作者在利尿剂、氢氯口塞嗪、病例对照研究和未校正重 要协变量的研究的亚组中发现了 NMSC结果的显著发表偏倚。在所有这 些亚组中，使用抗高血压治疗与NMSC风险增加有关。作者在队列研究 的高质量亚组和校正了重要协变量的研究，这两种研究都不支持降压药物 与NMSC风险之间的相关性。关于氢氯睡嗪的大量发表文献可能解释了 为什么只有这些发现才导致当局发出正式的皮肤癌症警告,而其他抗高血 压药物，已知具有类似的光敏特性，并在其他研究中报告与皮肤癌症有类 似关联，却没有被标记。作者首次报道，现有研究氢氯
9、嘎嗪与NMSC风 险之间的相关性存在显著的发表偏倚。接触抗高血压药物后皮肤癌症风险增加被认为是由药物引起的光敏 性引起的。这可能解释了为什么我们发现嘴唇癌症的风险增加最大，这 是一个皮肤高度暴露于阳光下的区域。显然，校正阳光照射和皮肤光照类 型对皮肤癌症风险在人群研究中至关重要。然而，只有少数研究纠正了这 些重要的协变量。出乎意料的是，当排除没有校正这些协变量的研究时， 接触抗高血压药物后唇癌症的计算风险并没有降低。为了评估潜在的因果 关系，作者提取了剂量-反应关系的数据。仅观察到接触利尿剂后唇癌症的 剂量-反应关系显著，但这些数据需要根据上述限制进行解释。由于高血压是一个难以消除的混杂因素，
10、上述研究的数据解释更加复 杂。先前的研究表明，皮肤恶性肿瘤与高血压有关，但也与高血压患者常 见的其他并发症有关，如高脂血症和糖尿病14。由于共同的风险因素， 高血压患者患皮肤癌症的风险可能会增加，而由于医生就诊次数的增加和 诊断审查的增加，皮肤癌症的诊断可能会更加频繁15。控制高血压调节 作用的随机对照试验无法重现降压药物与皮肤癌症风险增加相关的发现， 但这些研究因随访时间相对较短而受到限制16o抗高血压药物暴露与皮 肤癌症风险之间的关系已在前两次荟萃分析中进行了研究。2018年， Gandini等17报告了0受体阻滞剂导致CMM风险增加，以及钙通道阻 滞剂暴露后整体皮肤癌症风险增加。作者只能
11、复制后者。在Shin等18 最近的一项荟萃分析中,重点关注睡嗪类利尿药,口塞嗪类利尿剂的暴露与 NMSC的风险增加有关，这与上述的研究结果一致。2018年，欧洲药品管理局（EMA ）表示，高累积剂量的氢氯睡嗪与 NMSC风险增加有关19。由于氢氯睡嗪是处方最多的降压药之一,这一 说法引起了医生和患者的极大关注。上述的荟萃分析表明，在低质量研究 中，其他抗高血压药物也存在类似的风险，但更重要的是，现有数据有强 有力的证据表明存在发表偏倚，并且缺乏对关键协变量和联合用药的校 正。当分析更高质量的研究时，如队列研究或校正了阳光照射和皮肤光照 类型的研究，氢氯睡嗪与皮肤癌症之间的报告关联性消失。潜在的
12、皮肤癌 症风险需要与降压治疗已证实的有益效果进行权衡。由于多种降压药与皮 肤癌症风险增加相关，这可能限制有效降压治疗的选择。例如，现有研究 表明，所有降压药亚类的个别药物的NMSC和CMM风险增加。在评估 降压治疗的潜在缺点时，重要的是要认识到，收缩压降低10 mmHg可降 低20%的主要心血管事件和13%的死亡率20-21 ,而NMSC是一种相对良性的疾病，BCC的5年生存率接近100%19。相比之下，2019年高血压导致1080万人死亡1,22。结论更高质量的研究不支持先前报道的接触氢氯睡嗪或其他降压药物后 皮肤癌症风险增加。未来的观察性研究可以侧重于数据的质量而不是数 量。得出结论需要关于阳光照射、皮肤光型、合并症和联合用药的完整数 据。考虑到包括氢氯睡嗪在内的抗高血压药物在降低血压方面的疗效，以 及NMSC的低频率和良性过程，服用这些抗高血压药物的患者可以继续 服药，并对阳光照射采取标准的预防措施。参考文献：略