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1、教案（理论）章节名称 第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents 第一节 受体阻滞剂Receptor inhabitor 第 11 课次 总 32 课次 教学时数 2 授课教师 【教学目的与要求】1熟悉 受体阻滞剂的发展和结构类型。2掌握盐酸普萘洛尔的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。3熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。【教学方法】理论讲授 课件教学 问答法【参考资料】药物化学 主编：尤启东 人民卫生出版社 药物化学课件【重点与难点】重点：盐酸普萘洛尔的命名、理化性质、合成。难点：受体阻滞剂的构效关系。【教学过程设计】提出问题
2、2 分钟 导入新课 3 分钟 展示目标 1 分钟 课堂讲授 85 分钟 课堂小结 7 分钟 布置作业 2 分钟【教学内容纲要】第一节 受体阻滞剂 上世纪 7080 年代，受体阻滞剂的研究有了飞速的发展，发明了许多有临床应用价值的 受体阻滞剂，使得对 1和 2受体亚型的区分有了新的认识。1受体存在于心脏，2分布于血管和支气管平滑肌。但是现在已发现同一器官可同时存在 1和 2亚型，如心房以 1为主，但同时含有1/4 的 2受体。在人的肺组织中，1与 2受体的比例为 3:7。根据已经应用的各种结构的 受体阻滞剂对这 2 中受体亚型亲和力的差异，可以将 受体阻滞剂分为三种类型：非选择性 受体阻滞剂，同
3、一剂量对 1和 2受体产生相似幅度的拮抗作用；选择性 1受体阻滞剂；非典型的 受体阻滞剂。（一）非选择性 受体阻滞剂 肾上腺素受体阻滞剂（又称 受体拮抗剂）的发现应用是 20 世纪药学进展的里程碑之一，广泛应用于心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等。以及对偏头痛、青光眼的治疗。异丙肾上腺素是一个较强的 受体兴奋剂，当苯环上羟基移位后，作用减弱数十倍。1950 年将异丙肾上腺素的 2 个酚羟基由氯原子置换后得到 3，4二氯肾上腺素，具有阻断拟交感神经递质引起的支气管扩张效应、子宫松弛、兴奋心脏的效应，是一个 受体阻滞剂（具有部分激动作用），进一步用碳桥取代 2 个氯原子得到丙萘洛尔。该药在动物试
4、验发现有致癌倾向。不过在丙萘洛尔的芳基乙醇胺结构中引入 1 个甲氧基团后，受体阻滞剂的芳基氧丙醇胺的基本结构被肯定下来，其阻断 受体作用吡芳基乙醇胺类强，同时诞生了第一个获得临床成功的药物普萘洛尔。NOHHOHOHNOHClClHNOHH异丙肾上腺素3,4-二氯肾上腺素丙萘洛尔 自普萘洛尔问世以来，先后发明了数以千计的类似药物，这些药物结构具有异丙肾上腺素的骨架，通常分为 2 种类型：乙醇型和氧代丙醇型。结构由 3 部分组成：取代芳环或杂环；乙醇型或氧代丙醇型，醇羟基均为仲醇结构；含有较大的 2 个以上碳原子取代基的仲胺。盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride ONH
5、OHHHCl 普萘洛尔是临床常用的 受体阻滞剂，对 1 和 2受体的选择性很低。受体阻滞剂具有抑制心脏的的副作用，与其脂溶性有关，以软药设计原理得到的一些超短效的药物，如艾司洛尔（Esmolol）在结构中引入易变部分。Esmolol 的芳环 4取代碳链末端由 1 脂肪酸甲酯，很容易被血浆酯酶水解，水解后的代谢产物只有微弱的活性。Esmolol 的体内半衰期只有 8 分钟，适用室性心律失常和急性心肌局部缺血，几乎无副作用。ONOHOOHH艾司洛尔 Esmolol（二）选择性 1 受体阻滞剂 美托洛尔酒石酸盐 Metoprolol Tartrate ONOHOHHHOOHOOHOHO 认识到 1
6、和 2 受体亚型的分布和生理功能的不同，发展有选择性作用于 1 受体的药物应该具有无支气管收缩副作用的优点。以普拉洛尔开始，出现了大量选择性 1 受体阻滞剂药物。这些药物的化学结构类型都为 4取代苯氧丙醇胺。其 4取代基的不同又分为：4胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）和 4醚取代。药物结构中 4胺取代的胺基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用。Metoprolol是第一个被证明为具有 1受体选择性的 4醚取代苯氧丙胺类结构，没有 任何降激动作用。（三）非典型的 受体阻滞剂 拉贝洛尔 Labetalol 体阻滞剂的发展和剂结构类型掌握体盐酸普萘洛尔化学命名理性质内体代尔普萘谢熟悉各药物改造体方
7、法效关系合系成作用靶点教论讲授课件问答展件参考资件参体料主编尤件启东人体民卫作问料主生出版社件题分钟堂小容谢熟纲要导教出性件要入件要卫体入性新悉各布置业示目标业示体第一节受上握主纪件年普萘研究有版了飞速明业示许民卫许质命悉各飞多悉各临床应价民值使得用对亚对区体学床许认得用布置系识体床许布置资在名内床体肺料钟版成体组织中与命比例为肺料体入根论识据肺料已经种肺料这亲料主编力生体差异系飞可以将要三非选效关体择同民量第系飞质要用第产可以飞相似体幅度考拮用抗堂量化典多版答上?体和?悉各?展?体?钟多肺料相NOHOHNH2OHH 单纯的 受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在
8、治疗高血压时产生相互拮抗。所以兼有扩张血管的 受体阻滞剂作用更加优越。Labetalol 是水杨酰胺衍生物，侧链为苯丙胺取代，有 1和 受体阻滞作用，应用于重症高血压和充血性心衰的治疗，具有协同作用。【课后思考题】简答题：1.简述 受体阻滞剂的构效关系。2.写出盐酸普萘洛尔的化学结构式并命名。【课后小结】体阻滞剂的发展和剂结构类型掌握体盐酸普萘洛尔化学命名理性质内体代尔普萘谢熟悉各药物改造体方法效关系合系成作用靶点教论讲授课件问答展件参考资件参体料主编尤件启东人体民卫作问料主生出版社件题分钟堂小容谢熟纲要导教出性件要入件要卫体入性新悉各布置业示目标业示体第一节受上握主纪件年普萘研究有版了飞速明业示许民卫许质命悉各飞多悉各临床应价民值使得用对亚对区体学床许认得用布置系识体床许布置资在名内床体肺料钟版成体组织中与命比例为肺料体入根论识据肺料已经种肺料这亲料主编力生体差异系飞可以将要三非选效关体择同民量第系飞质要用第产可以飞相似体幅度考拮用抗堂量化典多版答上?体和?悉各?展?体?钟多肺料相