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1、教案（理论）章节名称 第三章 外周神经系统用药 Peripheral Nervous System Drugs 第 6 课次 总 32 课次 教学时数 3 授课教师 【教学目的与要求】1熟悉拟胆碱药的发展和结构类型。2掌握氯贝胆碱、毛果云香碱、溴新斯的明的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。3熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。【教学方法】理论讲授 课件教学 问答法【参考资料】药物化学 主编：尤启东 人民卫生出版社 药物化学课件【重点与难点】重点：氯贝胆碱、毛果云香碱、溴新斯的明的命名、理化性质、合成。难点：氯贝胆碱的构效关系。【教学过程设计】复习提问 5 分钟
2、 导入新课 3 分钟 展示目标 3 分钟 课堂讲授 130 分钟 课堂小结 7 分钟 布置作业 2 分钟 【教学内容纲要】传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。抗肾上腺素药目前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。组织胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。迄今为止至少发现了 3 类组胺受体，并分别命名为 H1受体、H2 受体和 H3 受体。目前临床上使用的抗变态反应药主要为组胺 H1受体拮
3、抗剂，而抗溃疡药物主要为 H2受体拮抗剂。由于本书将抗溃疡药归入消化系统用药，所以本章将介绍组胺 H1受体拮抗剂。局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。但事实上，迄今成
4、功应用于临床的胆碱能神经系统用药，包括拟胆碱药和抗胆碱药都是作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶 2 个环节之一。笼统地讲，拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物，按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和阿乙酰胆碱酯酶抑制剂 2 种类型。一胆碱受体激动剂 与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体，分 M胆碱受体和 N胆碱受体。乙酰胆碱直接作用于 M胆碱受体和 N胆碱受体，分别产生 M 样作用及 N 样作用，是胆碱受体激动剂。氯贝胆碱 Bethanechol Chloride NNH2O+.Cl-乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。并且乙酰胆碱
5、的作用选择性不高，无临床实用价值。为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。Bethanechol 是人们对乙酰胆碱进行结构改造获得成功的一个例子。乙酰胆碱分子可分为如下 3 部分，通过对各个部分的结构改造，总结出如下构效关系。ONO1234 位置 1 被乙基或苯基取代活性下降。位置 2 若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相似。位置 3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且 N 样作用大于 M 样作用。位置 4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若 3 个乙基则为抗胆碱
6、活性。对亚乙基桥部分，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。据此有人提出了“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间以不超过 5 个原子的距离（H-C-C-O-C-C-N）,才能获得最大拟胆碱活性。亚乙基桥上的氢原子若被乙基或含碳更多的烷基取代则导致活性下降。若 1 个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，因此作用时间可延长。若甲基取代在 位，则M 样作用与乙酰胆碱相同，氮 N 样作用大大减弱，成为选择性 M 受体激动剂。对乙酰氧基部分，当乙酰基位丙酰基或丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。这与“五原子规则”时符合的。当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团
7、取代后，则转变位抗胆碱作用。乙酰胆碱作用时间短和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相对不易水解得 基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径。氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰胆碱低，因此不易被化学和酶促水解。综合上述构效关系，让 3 部分的最佳结构组合起来就得到了 Bethanechol Chloride，选择性的作用于M 受体，口服有效。目前对 M 胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默（Alzheimer s Disease，AD）和其他认知障碍疾病的药物。AD 是老年性痴呆的主要原因。AD 患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性，变性是
8、中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使 M1 受体处于刺激不足的状态。由于 M1 受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为使较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。虽然迄今还没有正式药物上市，但研究中的大量化合物的疗效已经预示出令人鼓舞的前景。二乙酰胆碱酯酶抑制剂 进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制 AChE 将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors），又称为抗胆碱酯酶药因不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。溴新斯的明 Neo
9、stigmine Bromide ONNO+.Br-和结构类型掌握氯贝胆碱毛果云香碱溴新斯的明的化学结构命名理化性质体内代谢熟悉各类药物的结构改造方法构效关系化学合成方法和药物作用的靶点教学方法理论讲授课件教学问答法参考资料药物化学主编尤启东人民卫生出版学过程设计复习提问分钟课堂小结分钟导入新课分钟布置作业分钟展示目标分钟课堂讲授分钟教学内容要传入神经和传出神经共同组成外周神经系统影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同传统上被分为四大类即拟胆碱药将在循环系统用药中介绍组织胺作为一种重要的神经化学递质广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中发挥一系列复杂的生理功能迄今为止至少发现了类组胺受体并分
10、别命名为受体受体和受体目前临床上使用的抗变态反应药主要为组 Neostigmine 的化学结构由 3 部分组成，即季铵碱阳离子部分、芳香环部分及氨基甲酸酯部分。分子中引入季铵离子一方面增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用。引入 N，N二甲基氨基甲酸酯后不易水解。Neostigmine Bromide 及其类似物溴吡斯的明和苄吡溴铵为疗效较好的抗胆碱酯酶药。如果酰化酶水解乙酰胆碱过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成 AChE 的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。所以这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体使非常有害的。三、毛果云香碱 【
11、课后思考题】简答题：1.写出氯贝胆碱的合成路线。2.写出氯贝胆碱、毛果云香碱、溴新斯的明的化学结构式并命名。【课后小结】和结构类型掌握氯贝胆碱毛果云香碱溴新斯的明的化学结构命名理化性质体内代谢熟悉各类药物的结构改造方法构效关系化学合成方法和药物作用的靶点教学方法理论讲授课件教学问答法参考资料药物化学主编尤启东人民卫生出版学过程设计复习提问分钟课堂小结分钟导入新课分钟布置作业分钟展示目标分钟课堂讲授分钟教学内容要传入神经和传出神经共同组成外周神经系统影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同传统上被分为四大类即拟胆碱药将在循环系统用药中介绍组织胺作为一种重要的神经化学递质广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中发挥一系列复杂的生理功能迄今为止至少发现了类组胺受体并分别命名为受体受体和受体目前临床上使用的抗变态反应药主要为组