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1、如何管控制药设备在生产过程中的污染问题?影响药品质量的要素药品的质量关系到患者的用药安全，要生产出优质合格的药品，必须具备 3个要素：（1）合格的人员；（2）符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺， 合格的原辅材料，各项规格和管理制度等；（3）符合GMP的硬件，包括合格的 生产环境与生产条件，符合要求的厂房、设备等。制药设备对生产中污染的防控含义从上可知，生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。 而在药品生产中，生产环境与生产条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐 蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染的防控包含两层意思，第一设 备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污
2、染；第二应具有有效控制污染 手段。为此，GMP对直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其 基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可 能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此，制药设备的设计要符合GMP的 要求，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。制药设备的设计符合GMP的要求制药设备在制药GMP这一特定条件下的产品设计、制造、技术、性能等 方面应以设备GMP设计通则为纲 以推进制药设备GMP规范的建立和完善， 其具体内容如下：（1）设备的设计应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、 可靠、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交 叉
3、污染；（2）应严格控制设备的材质选择。与药物直接接触的零部件应采用无毒、 无腐蚀、不与药品发生化学反应、不释放微粒或吸附药品的材质；（3）与药物直 接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计台、沟、及外露的螺栓连 接。表面应平整、光滑、无死角，易清洗、消毒；（4）设备应不对装置之外的环 境造成污染，鉴于每类设备所产生的污染的情况不同，应采取相关的防尘、防 漏、隔热、防噪声等措施。（5）在易燃、易爆环境中使用的设备，应采用防爆电 器并设有消除静电及安全保险装置；（6）无菌制剂的灌或分装设备应在相应的 洁净室内运行，局部采用100级层流洁净空气和正压保护；（7）药液、注射用 水及净化压缩空气管
4、道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒、耐腐蚀。内表 面应电化抛光，易清洗；（8）当驱动磨擦而产生的微量异物或无法避免使用润滑 剂时，应对其部件实施封闭并与工作室隔离，所用的润滑剂不得对药品、包装 容器等造成污染；（9）无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件的灭 菌，应标明灭菌日期，必要时进行无菌效果验证。设备清洗最好配备CIP及SIP 系统；（10）设备设计应符合标准化、通用化、系列化和机电一体化的要求。实 现生产过程的连续密闭，自动检测，这是全面实施设备GMP的保证。制药设备对生产中污染的防控手段制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样性，而制药设备的优劣则反映在 能否满足使用要求、符合
5、GMP和对环境污染的防控上。在药品生产中，制药 设备是保证药品质量的关键手段,GMP对设备的要求主要针对减少生产过程中 的药品污染，达到保证药品质量要求这一目的，制药设备可在功能、外观结构、 材料选择、设备验证方面对污染进行防控。4.1 功能方面4.1.1 净化功能洁净是GMP的要点之一，要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药 物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的原则上均应设计净化功 能。不同的设备要求的这一功能形式也不尽相同。大致如下：（1）在工艺上使用 气体的设备尤其是气体与药品或直接与药包材接触的设备，气体需要经终端过 滤除菌处理，如泡罩包装机的压缩空气；（2）洗瓶或其它药包
6、材清洗设备，应考 虑到工艺用水的洁净度，一般使用注射用水或纯化水，如洗瓶机、胶塞清洗等 设备的用水；（3）生产中产生粉尘的设备应设置除尘机或捕尘机构，如粉碎机、 制粒机、压片机等；（4）在洁净室（区），通过净化空调系统对各功能间净化并保 持相对的压差，可防止粉尘扩散，防止交叉污染。4.1.2 隔离功能按照GMP要求，制剂生产过程应尽量避免微生物或微粒热原污染，隔离 是个好方法。由于无菌产品生产应在高质量环境下进行配料、灌或分装和密封， 而其工艺过程中存在许多可变的影响因素，对无菌药品生产提出了特殊要求。 而这在制剂设备设计中的一个重要体现是实现生产过程的密闭化，实行隔离技 术。医药工业的隔离技
7、术涉及到水针、粉针、输液等无菌制品以及医疗注射器 的生产等诸方面。在无菌生产中，为避免污染，需在无菌生产工序的制剂设备 周围设计并建立隔离区，将操作人员隔离在灌装区以外，采取彻底的隔离技术 和自动控制系统，最大限度降低操作人员对环境的影响，同时也可以大大降低 无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。4.1.3 在位清洗及灭菌功能4.1.3.1 在位清洗(CIP)在药品生产中，设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手段。CIP是 一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求的一整套 技术系统。其能在尽可能不拆卸、不挪动设备和管道的情况下，利用受控的清 洗液的循环流动，清洗污垢。GM
8、P明确规定制药设备要易于清洗，尤其是更换 产品时，对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌，以消除活性 成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染，消除冲 洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生 物及热原对药品的污染。4.1.3.2 在位灭菌（SIP）SIP是制药设备GMP达标的另一个重要方面。可采用SIP的系统主要是无 菌生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处理系统等。SIP 所需的拆装操作很少，容易实现自动化、从而减少人员原因导致的污染及其他 不利影响。其他灭菌方法也值得关注。如：（1）利用空调系统配置的臭氧发生器 对
9、洁净区空气灭菌，能杀死多种致病微生物，有较广的扩散性，无死角，不存 在任何有毒残留物，没有二次污染，具有良好的环保性；（2）纯化水出口应设置 灭菌装置，保证纯化水的出口质量；（3）缓冲室安装的紫外灯对进入洁净区的工 具、物料、包材进行灭菌。4.1.4 在线监测与控制功能在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个步 骤或工序的功能，这也是连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产 应具有连续性，且工序传输的时间最短，这样可以减少人与药物的接触时间, 缩短药物的暴露时间，这应成为设备设计与设备改造中的重要指导思想。生产 实践证明：联动机组或生产线能把前后工艺设备有机地衔接
10、成流水线，有效地 克服了由于多次转序而造成的交叉污染。4.1.5 安全保护功能其实质为保证药品质量和保护人身安全，可考虑以下几点：(1)在易燃、易 爆环境中使用的设备，应采用防爆电器，并设有安全报警装置及安全保险装置。 如可燃气体报警器；(2)有些还要考虑在非常情况下的保护，像高速运转的设备 的“紧急制动”，高压设备“安全阀”等；(3)制剂设备中的保护功能，如无瓶止灌、 自动废弃、卡阻停车、异物剔除等，应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操 作中的预警、显示、处理等代替人工和靠经验的操作，可减少废品，完善设备 的自动操作、自动保护功能。4.2 外观结构方面制药设备使用牵涉品种、换批，且很频繁，为
11、避免物料的交叉污染与成分 发生反应，清除设备内外部的粉尘、清洗粘附物等操作与检查是必不可少的, 且要求极为严格。GMP要求设备外形整洁就是为达到易彻底清洁而规定。(1) 强调对整体结构与形体的简化，这是对设备整体及必须暴露的局部(也包括某 些直观可见的零件)来讲的。在GMP观点下进行形体的简化，可使设备常规设 计中的凹凸、槽、台变得平整简洁，可最大限度地减少藏尘、积污，易于清洗； (2)对与生产操作无直接关系的机构，应尽可能设计内置、内藏式。如传动等部 分设计成内置式；(3)与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的低粗糙度 值的表面。抛光处理是有效的工艺手段。抛光的物件主要是不锈钢板材、铸件
12、、 焊件等，且抛光的外部轮廓应力求简洁、抛光到位；(4)包覆式结构是制药设备 中最多见的，也是简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置用板材包覆 起来密闭，以达到简洁的目的；（5）润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有 相当一部分属台面运动方式。动杆动轴集中、结构复杂，又都与药品生产有关， 且设备还有清洗的特定要求。无论何种情况下润滑剂、清洗剂都不得与药物相 接触，包括掉入、渗入等的可能性。解决措施大致有两种：一是采用对药物的 阻隔；二是对润滑部分的阻隔，以保证在润滑、清洗中的油品、清洗水不与药 物原料、中间体、药品成分相接触。4.3 材料方面GMP规定制造设备的材料不能对药品的性质、纯度、
13、质量产生影响，其所 用的材料需具有安全性、可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备 与药物等介质接触，或有腐蚀性、有气味的环境下不发生反应，不释放微粒, 不易吸着或吸湿等，减少生产中跑、冒、漏、滴等现象，减少火灾、爆炸等安 全事故的发生以及减少对环境及药物的污染。无论是金属材料还是非金属材料 均应具有这些性质。4.3.1 金属材料凡与药物或腐蚀性介质接触及在潮湿环境下工作的设备，均应选用低含碳 量的奥氏体不锈钢材质、钛及钛复合材料，对铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等 涂层的材料制造时应谨慎处理。非上述部位可选用其他金属材料，原则上用这 些材料制造的零件均应作表面处理。其次，需要注意的是同一部
14、位倍M牛）所用 材料的一致性。不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。4.3.2 非金属材料在制药设备中普通使用非金属材料，选用这类材料的原则是无毒性、不污 染，即不应是松散状的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的还应结合所用材料的耐 热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑，密封填料和过滤材质由应注意卫生性 能的要求。4.3.3 材料腐蚀的危害举一例说明腐蚀的危害。某厂用多效蒸储水机生产注射用水，使用前检验 发现热原不合格，操作人员误认为停运时间长的原因。根据以往的验证结果, 重新处理管道、贮罐，连续运行3天也就合格了。可是，连续运行了 1周也没 有合格，操作人员接着查找原因，采用分段检测法，从纯化水的出口到
15、注射用 水的出口逐段取水检验，发现多效蒸憎水机的入口水合格，出水口水不合格, 问题就在多效蒸储水机上。又采取了一次分段检测，查找结果是多效蒸储水机 冷凝器的硅胶密封圈受到腐蚀，对蒸僧水造成了污染，把密封圈换成聚四氟乙 烯材质的后，问题得到解决，且以后没有发生此类问题。可见，腐蚀影响产品 质量。4.4 设备验证方面GMP始终把药品生产验证作为重要内容，无论什么验证，设备都无一例外 地成为验证过程的主要受检硬件。就生产设备而言，验证是指通过联动试车的 方法，考察工艺设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果重现性 等的一系列活动，故其实际意义即模拟生产。GMP对影响药物生产质量的各种 因素实
16、施全面控制，核心是保证药品生产全过程在质量控制之下，把药品生产 质量事故几率降到最低点。结语作为制药企业的工程技术人员和生产管理人员，必须懂得药物制剂的制造 过程以及符合GMP要求的生产管理方法，而合格药品的生产离不开符合GMP 要求的制药设备。只有充分理解，并掌握GMP对制药设备的基本要求和管理, 才能做好设备的选型、操作、保养、维护等工作，也只有善于从设备这一关键 环节去发现其在生产过程中影响产品质量的因素，才能完善设备管理，防止污 染发生。可见，制药设备对生产中污染的防控意义包括：（1）是保证产品质量的 基础；（2）是设备功能完善与否的标志；（3）是GMP对制药设备的要求；（4）给 GMP验证和接受国家GMP认证提供保证；（5）是设备选择、管理的依据；（6）是 生产顺利进行的保障；（7）是设备改造与更新的发展方向。