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1、2022年度结直肠癌免疫治疗领域进展(全文)结直肠癌免疫治疗领域进展 结直肠癌是全球范围内最主要的恶性肿瘤之一。在我国，2020年结直 肠癌发病率跃居恶性肿瘤第二位,每年新发人数达55万。2020年新 增死亡人数近30万，居恶性肿瘤死亡原因的第五位。尽管治疗手段在 不断革新，结直肠癌发病率、死亡率均居高不下。近年来，免疫治疗 取得突飞猛进的发展。回顾2022年，不管对MSI-H/dMMR型还是MSS/pMMR型，不管在局部晚期新辅助治疗还是晚期姑息治疗，免 疫治疗在结直肠癌领域都取得一定的进步。本文从2022年度在ASCO 及ESMO等重大会议中发布的结直肠癌免疫治疗相关研究出发，介绍2022
2、年度结直肠癌免疫治疗的进展。1、MSI-H/dMMR型结直肠癌的免疫治疗对于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌而言，免疫检查点抑制剂治疗 已取得令人振奋的成果。2020年起KEYNOTE-177研究的数据陆续公 布证实帕博利珠单抗(pembrolizumab )一线治疗MSI-H/dMMR转 移性结直肠癌患者，对比标准化疗显著改善中位无进展生存期。同样 在今年ASCO-GI大会上更新NIPICOL研究，经标准治疗后的 MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患者接受4个周期纳武利尤单 抗(nivolumab) 3mg/kg+伊匹木单抗(ipilimumab) 1 mg/kg Q3W 治疗，序贯纳
3、武利尤单抗3mg/kg Q2W治疗,直至疾病进展或完成 最多20周期治疗。在经过后续的16个月随访后O+Y的双免方 案针对化疗耐药的MSI-H/dMMR型结肠癌患者持续有效，研究共入 组57例患者，其中36例（63% ）完成了预定的1年期治疗。1-y、 2-y、3-y PFS 率分别为 75.4%、70.0%和 70.0%。1-y、2-y、3-y OS 率分别为84.1%、78.4%和73.1%。研究结果证实，在3年随访后, 双免治疗在化疗耐药的MSI-H/dMMR型结直肠癌患者中显示出持久 的有效性。免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌的治疗中取得 的成功极大地鼓舞了其在术
4、前治疗中的应用探索。NICHE研究结果表 明无远处转移的dMMR结肠癌患者或许可以在等待手术过程中从短 程的伊匹木单抗+纳武利尤单抗中获益。研究结果显示：该研究中的 20例dMMR肿瘤患者在接受首次免疫治疗输注后6周内接受手术， 病理缓解率高达100% ,病理学完全缓解（pCR ）率达60%。基于此, 研究者设计了 NICHE-2研究。该研究是一项研究者发起的非随机、多 中心研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗在 局晚期结肠癌患者中的疗效和安全性。该研究纳入既往未经治疗的非 转移性dMMR结肠腺癌患者。受试者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg ） 和伊匹木单抗（1 mg/kg
5、）治疗，后接受纳武利尤单抗（3 mg/kg ） 治疗，并在治疗开始6周内接受手术。主要研究终点：安全性、可行 性和3年无病生存（DFS ）率。次要终点包括：术后标本的主要病理 缓解（MPR，定义410%残留存活肿瘤）率和pCR率等。在2022 ESMO 会议上M.Chalabi教授报道了 NICHE-2研究的局部晚期dMMR结肠癌患者的新辅助免疫治疗的安全性以及病理学缓解数据。该研究入组 120例无远处转移的dMMR结肠癌患者，中位年龄为60岁，87%的 患者确认为III期，其中74%的患者为高危III期。纳武利尤单抗+伊 匹木单抗新辅助治疗在dMMR结肠癌患者中表现出优异的疗效。仅4 周治疗
6、后，95%的dMMR结肠癌患者达到了主要病理缓解，包括67% 的pCR率（图1 ）,且免疫治疗耐受性良好，3-4级免疫相关不良事 件发生率仅为4% ,中位随访13.1个月尚未发生任何疾病复发事件。该研究表明新辅助免疫治疗有望成为dMMR结肠癌患者的标准治疗 方案。Pathologic response rates in the NICHE-2 studyTotalMajor99%95%Complete67%图1 : NICHE病理缓解率示意图2、MSS/pMMR型结直肠癌的免疫治疗在约占95%的MSS/pMMR型mCRC的姑息一线治疗中，免疫治疗 联合传统的化疗和抗血管药物的探索性研究（如At
7、ezoTRIBE和CheckMate 9X8 ）尚未取得一致的、令人满意的结果。2022 ASCO-GI公布了 CheckMate 9X8 II期结果,该研究人组既往未经治疗、初始 不可切除的转移性结直肠癌 评估纳武利尤单抗联合mF0LF0X6或贝 伐珠单抗与mF0LF0X6或贝伐珠单抗在转移性结直肠癌一线治疗中 的疗效和安全性。PFS 的 HR 为 0.81（ 95% CI 0.53-1.23 ;P = 0.30 ）, 未达到预设的统计学差异的阈值（两组中位PFS均为11.9个月）。但 联合免疫组12个月后的PFS率更高。两组ORR分别为60%（联合免 疫组）和46% （对照组）。虽然本研究
8、未达到主要研究终点的统计学 差异，但联合免疫组显示出更高的PFS率、更高的客观缓解率和更长 的缓解时间。安全性方面均为可耐受不良反应。针对MSS/pMMR型转移性结直肠癌治疗困境，本团队发起了一项纳 入RAS基因突变、MSS/pMMR型转移性结直肠癌的II期研究（BBCAPX ），旨在评估信迪利单抗联合CapeOX和贝伐单抗一线治疗RAS基因突变、MSS /pMMR型转移性结直肠癌患者的安全性和初步疗效。主要终点包括通过RECIST1.1标准评估的客观缓解率（ORR ） 和根据CTCAE 5.0评估的不良事件。次要终点是疾病控制率（DCR ）、 无进展生存期（PFS ）和总生存期（OS ）等。
9、研究共入组25例患者中 位年龄为60岁（范围45-74岁），72.0%的患者为男性,ECOG PS 0/1 为100.0% , 60.0%有肝转移，原发肿瘤部位为右侧结肠36.0% ,左侧 结直肠癌64.0%。患者接受了至少两个周期的治疗，2名（8.0% ）患者完全缓解（CR ） ,19名（76.0% ）患者部分缓解（PR ） ,4名（16.0% ）患者疾病稳定（SD ）,总体ORR （ 84.0% ）,疾病控制率（DCR ）达 到100.0% (图2 )。6名患者在治疗后经过第二次MDT讨论后，行 原发灶和转移灶切除，达到NED状态，获得意外转化(图3 )。研究 中未发生5级不良事件。所有不
10、良反应中最常见的治疗相关不良事件(TRAE )是贫血、外周神经毒性、中性粒细胞减少、甲状腺功能减退、 皮疹、转氨酶和胆红素增高等，多表现为2级。最常见的3-4级TRAE 为中性粒细胞减少(3/25, 12.0% )、天冬氨酸转氨酶升高(1/25,4.0%入 丙氨酸转氨酶升高(1/25, 4.0% )和胆红素升高(1/25, 4.0% )。信 迪利单抗联合CapeOX和贝伐单抗治疗RAS基因突变、MSS/pMMR 型转移性结直肠癌表现出了良好的临床获益，具有较高的客观缓解率 和意外转化率，并且毒性反应小，安全性可耐受。以上研究结果以壁 报形式公布于2022年ASCO会议上。基于此II期研究的结果
11、,我们 设计了 BBCAPX III期临床研究：信迪利单抗联合CapeOX和贝伐单 抗对比CapeOX+贝伐单抗一线治疗RAS基因突变、MSS/pMMR型 转移性结直肠癌的随机、对照、多中心临床研究。目前正在入组中， 计划入组402名患者(1:1随机)，结果令人期待。()U-a5sccq EOJ 6UCCJZ0CS dGoco图2:受试者疗效瀑布图NED rate: 6/25, 24.0%Liver mets(N=5)Lymph nodemets (n=i)图3 :获得NED状态患者比例综合目前的研究结果来看，免疫治疗在dMMR/MSI-H患者中，无论 是可手术患者的新辅助治疗，还是晚期患者的一线治疗或多线治疗， 都显示非常好的效果。NICHE系列研究为结肠癌的新辅助免疫治疗打 开了大门，然而高缓解率是否能够转化为生存获益仍需进一步的研究 证据支持。免疫治疗在MSS/pMMR型结直肠癌领域机遇和挑战并存, 化疗、抗血管治疗和免疫治疗的联合模式，或许能够为MSS/pMMR 型结直肠癌患者带来获益，真正实现免疫治疗的全人群获益。