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1、2023阿尔茨海默病发病机制与治疗进展（全文）阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病（简称，AD ）严重危害中老年健康，患病率高、对生活质 量影响大10因此，阿尔茨海默病患者急需有效的药物与治疗方式。对于 阿尔茨海默病发病机制的探索是阿尔茨海默病的治疗与药物研发的基础。 本期，我们请来了中国人民解放军总医院老年医学研究所的贾建军教授为 我们讲解阿尔茨海默病发病机制。AD起病隐匿、呈进行性发展AD是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经系统退行性疾病，主要临床特 征包括日常生活能力下降、精神行为症状、认知功能损害2。AD是一个 连续的疾病谱，包括临床前的AD , AD源性的MQ（轻度认知障碍）,与 AD源
2、性的轻度，中度与重度痴呆3。临床实践中通常使用日常生活能力 量表确定AD的症状40近年来AD患病数稳步上升，疾病负担沉重近年来，AD患病人数急剧上升给家庭和社会造成沉重的经济负担。2019 年，全世界约有5,162万AD患者2050年的时候预期增长至1.4亿5-6。2019年，AD全球支出约2.8万亿美元，预计到21世纪中叶，这个数字 将变成17万亿美元70特别地，2019年中国AD患病人数在1,000万左 右1 ,本世纪中叶预期超过3,000万8。AD以老年斑、神经原纤维缠结为主要病理改变阿尔茨海默病是以老年斑跟神经元纤维缠结为主要病理改变的一种疾病。 从宏观病理改变上，阿尔茨海默病会引起脑
3、部结构的改变，表现为大脑内 侧的颗叶系统萎缩跟海马体积的缩小9-10。微观病理上,可以观测到B淀 粉样蛋白（AB ）沉积形成的细胞外神经炎性斑块和过度磷酸化tau蛋白聚 集形成的细胞内神经原纤维缠结（NFTs） 10。AD发病机制存在多种假说，主要指向Agtau两种生物标志物目前AD发病机制有6种假说：A0假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神 经炎症假说，线粒体功能障碍和氧化应激假说110其中主流的两种假说为 A0假说与tau蛋白假说12。A0假说认为,切割异常的A0过量产生或清 除过慢，可导致细胞外的A0异常沉积，形成淀粉样蛋白斑块，导致神经 元凋亡10。tau蛋白假说认为，tau蛋白过度磷
4、酸化并与其他tau蛋白分 子聚集组装成N FTs ,是导致AD患者神经元凋亡的原因10。A0级联假说 认为A0的变化是tau病理的初始损伤驱动因素，触发/促进了下游tau蛋 白通路的激活，A0与tau蛋白通过细胞间传递扩散病理共同导致了 AD的进展13-15。基于两大主流假说，国际上将A0和tau蛋白纳入AD诊断标准首个国际公认的AD诊断标准发布于1984O2007年,IWG对标准进行 了第一次修订，引入了生物标志物。2011年，NIA-AA标准根据淀粉样 蛋白级联假说定义了三个不同的临床前阶段，是AD诊断史上革命性的变 化。2018年，NIA-AA诊断框架中，阿尔茨海默病的诊断不再考虑临床
5、症状进一步规范了围绕ATN状态生物标志物展开诊断的标准。2021年， 诊断标准再次转向临床16。总结1 .阿尔茨海默病通常起病隐匿，呈进行性发展，患者发展到最后通常完全 丧失自理能力，严重影响生活质量。而且，AD目前流行病学趋势严峻， 疾病负担沉重。2 .目前AD尚无明确的发病机制，主要有六大假说，其中A0和tau蛋白为 主流假说。PP-MG-CN-2918阿尔茨海默病发病机制与治疗进展-下篇本文内容仅供医疗卫生专业人士参考。靶向AB药物的治疗进展阿尔茨海默病（AD ）严重危害中老年健康，患病率高、对生活质量影响 大1 ,同时，AD药物开发困难，迄今为止，仍然没有药物能够治愈阿尔 茨海默病2。
6、近年来,不少AD新药涌现，并成功进入m期临床阶段，为 AD的治疗带来了新的希望3。AD治疗现状：药物有限，多以对症治疗为主目前，阿尔茨海默病（AD ）的药物治疗有限，且以对症治疗为主。市面 上常见的AD药物分为两大类：胆碱酯酶抑制剂，与NMDA受体拮抗剂 4-50胆碱酯酶抑制剂代表性的药物是多奈哌齐跟卡巴拉汀，主要应用在 轻到中度的AD中。NMDA受体拮抗剂是美金刚，主要用于中到重度AD0 还有部分中国自主开发的药物，尽管有指南推荐6，但国际上不被认可。AD药物开发困难，疾病修饰类药物成为研发热点AD药物开发困难，研发成本高，1995-2021年，AD药物研发失败率约 95%70但是AD新药研
7、发的赛道仍然拥挤，截止2022年1月25号，共 有143种正在开发的AD药物。其中,疾病修饰疗法药物（DMT ）占试验药物总数的83.2%3。疾病修饰类药物中，以A0为靶点的药物占据重要位置靶向A0疗法（ATT ）通过靶向APW大脑中可溶性A0或者是淀粉样蛋白斑 块的水平降低到非致病的水平8。其主要包括三个途径调节分泌酶活性， 减少A0生成”方止A0在细胞内的聚集；与加速A0的清除,包括主动免 疫（疫苗接种）和被动免疫（单克隆抗体补给）两种90针对AD的DMT 疗法中，靶向A0的药物处在三期阶段的数量最多，侧面证明其是有前景 的疗法30抗AD新药研发展望未来的AD新药研发，将主要立足于：新发病机制的探索10 ；高效生物标 记物的发现，辅助早期发现AD患者，在病理早期阶段进行预防10 ；更多 生物靶点，包括胆碱能神经，线粒体功能障碍变化，神经炎症途径，脑内 神经营养因子，氧化应激途径，并考虑协同治疗11 ；以及针对AD异质性 开发对应的个体化药物治疗11 O总结1 .AD目前的研发管线以疾病修饰疗法为主,A0作为主流靶点，主要基于 抑制产生、抑制聚集、加快清除三种机制开发新药。2 .未来，抗AD药物的研发将立足于高效生物标志物的发现，新发病机制 的探究，多个生物靶点以及考虑个体化药物治疗。