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1、体内药物浅析实验教学的实践与思考作者：范辉，宋粉云，陈晓颖，梁从庆，钟兆键 【摘要】 论述了体内药物分析实验教学的目标和教学特点，强调了实验规范操作的重要性，突出了探索性、方法学研究和掌握是教学的核心目标，提出重视实验教学与相关学科理论知识相结合的教学要求。初步探讨了体内药物分析实验教学的教学思路。 【关键词】 体内药物分析；实验教学 Abstract:This paper analyzes the teaching goals and characteristics of Biopharmaceutical Analysis experimentation. Emphasis is laid
2、 on the significances of canonical operation， focusing on the objectives of exploration， methodology and mastery， demanding the combination of experimentation teaching with correlative subjects of medicine， and offering a brief education consideration for the Biopharmaceutical Analysis experimentati
3、on teaching. Key words:biopharmaceutical analysis;experiment teaching 体内药物分析（biopharmaceutical analysis）是一门研究生物机体中药物及其代谢物和内源性物质的质与量变化规律的分析方法学，通过分析的手段了解药物在体内（包括实验动物等机体）数量与质量的变化，获得各种药物代谢动力学的各种参数和转变、代谢的方式、途径等信息1。体内药物分析是一门理论与实际紧密相联的学科，实验是提高学生分析问题、解决问题能力，培养学生严谨科研作风的必不可少的教学环节。体内药物分析不只着眼于体外药物质量，更注重研究和了解药物在
4、生物体内的表现。因此，体内药物分析实验教学不能看作简单的技能训练和培养，更不能简单地认为药学生开设了药物分析实验就可以忽视或省略体内药物分析实验课。体内药物分析实验课应是理论课的重要组成部分，体内药物分析的任务和特点应该在实验课中得到充分体现。我们结合自身教学实践， 对体内药物分析实验的教学内容和方法进行了一系列探索和改进，并有所心得。 一、明确教学目标和把握教学特点 体内药物分析是一门实践性很强的课程，体内药物分析的教学目标是（1）学生加深对体内药物分析基本理论和专业知识的理解，为从事临床药学研究奠定基础；（2）熟悉生物样本分析方法的建立步骤和方法验证的内容与要求；(3) 掌握生物样本预处理
5、方法的特点及其应用；（4）了解药物动力学实验设计和药动学参数计算。因此，主要的教学目标还是靠实验教学来实现。而且，随着时代的进步和发展，从事新药研制和开发工作的要求以及药动学、生物药剂学、临床医学、临床药学服务的水平的需要使得社会对药学学生的要求越来越高。提高应用现代体内药物分析技术的能力，使药学生真正适应药学事业现实工作和未来发展的需要是社会提出的新的教学目标。 虽然体内药物分析的实验原理与药物分析的原理相同，但是教学方式和方法两者不能等同，体内药物分析的实验教学应该有自己的教学特点的。首先，教学目标的不同，药物分析实验培养学生的基本技能训练和实验操作的规范，而体内药物分析的实验教学更强调实
6、验方法学的传授。所以，实验设计上验证性的实验少，综合设计性实验多；课堂上老师讲解少，学生集体讨论多；对学生方法的掌握、思维的引导关注多，对实验结果的强调少。其次，由于各种分析技术是体内药物分析学科的支柱，一些代表体内药物分析领域最活跃的前沿技术如液质联用（LCMS）、高效毛细管电泳法（CE）、液相色谱核磁共振联用技术（LCNMR）应用于体内药物分析越来越活跃和成熟，这些代表分析技术发展的趋势的实验教学，应该多采用播放教学录像、多媒体教学等多种教学手段；也可带领学生到科研单位、医院参观、示教体内药物分析的方法及先进的仪器设备2。 二、强化操作的严格和规范 体内药物分析的特点主要是干扰杂质多。生物
7、样品中除了所含的待测药物及其代谢药物外，通常还会有大量的内源性物质，如蛋白质、脂肪、尿素、色素等有机杂质以及钾、钠、钙、镁、铁、铜等无机杂质。同时这些内源性物质还可能与药物及代谢药物结合产生新的物质。因此，生物样品一般需经分离净化，排除干扰后才能进行测定。体内样品需经适当处理，才能用适当的方法进行分析。提取的方法有很多，如直接沉淀蛋白法、液液萃取法、固相萃取法、膜过滤法等。提取是关键，提取的好坏直接决定结果的正确与否。然而，相比于药物分析的实验来说，体内药物分析提取步骤多，操作复杂、所用到的仪器多、耗时较长，往往增大了学生们操作失误的可能。同学们做出来的结果也容易五花八门，由于提取步骤多，实验
8、失败的原因也难以分析。提取的工作多为一环扣一环的，当有的学生提取的后期出现较明显的失误时，会使得实验无法进行下去。我们以体内药物分析实验“差示分光光度法测定血浆中水杨酸浓度”实验教学为例：血浆样品的前处理经历了酸化、二氯甲烷萃取、离心、弃去上清、碱化提取、超声除气泡等步骤，同比于药物分析实验“差示分光光度法测定维生素B1片的含量”，样品提取只有经历了过滤，而两者的分析方法均为标准曲线法和差示分光光度法。由此可见，扎实的实验操作技能是体内药物分析的基础，而严格的实验操作和规范是体内药物分析实验教学取得成效的保证。 三、注重方法学的分析和掌握 当然体内药物分析实验开展的目的不是简单的为了让学生掌握
9、基本的药典操作规范以及实验基本技能。体内药物分析是一门实践性很强的课程，并没有现成的方法去照搬。所以，体内药物分析的分析方法的建立和评价是实验课程的重点。体内药物分析重视方法的专属性、选择性、灵敏度，因此也一般选择仪器分析方法。并且分析方法应该从样品的种类、样品中待测物的浓度、待测物的稳定性、检测仪器的种类、待测物的检测方式等方面进行综合考虑。如“阿奇霉素制剂生物等效性”实验过程中3， 血样中阿奇霉素的浓度范围为5 ng/mL1 g/ mL， 其检测方法可采用HPLC法、LCMS 法和微生物法等数种方法， 若用HPLC法来检测该样品， 由于阿奇霉素的紫外吸收较弱， 必须对样品进行富集浓缩， 则
10、样品的前处理方法采用液液萃取法为佳; 若用LCMS法来检测该样品， 则由于LCMS仪器的灵敏度足以检测浓度为1 ng/mL以上的样品， 故样品的前处理只需采用蛋白沉淀法即可; 若用微生物法来检测该样品， 则样品连蛋白也不需沉淀， 直接上样即可。蛋白沉淀是体内药物分析的血样处理关键步骤。蛋白沉淀法中高氯酸沉淀法、甲醇沉淀法、乙腈沉淀法是最常用的方法，但从样品的稳定性角度考虑，阿奇霉素遇酸不稳定， 故只能采用甲醇沉淀法或乙腈沉淀法，如果测定的是血清中头孢拉定的浓度， 头孢拉定为内酰胺类抗生素，对酸稳定，且酸有利于头孢拉定的提取，蛋白沉淀法的选择就要采用高氯酸沉淀法了。在实验教学过程中，这种方法学的
11、建立和样品前处理方法的取舍才是老师传授的主题和学生需要重点理解的。以上例子不但说明了方法学的建立选择的重要性，也给出了体内药物分析实验课的一条基本教学思路注重方法学的分析和掌握。 四、重视实验与相关学科的理论知识相结合 在体内药物分析中，被测物处于复杂的生物介质中，浓度呈微量、动态变化。而且药物在体内经过吸收、分布、代谢、排泄过程。这时各种分析的技术只是实验实践的工具，最终是为了药动学、生物药剂学、临床药学、及新药开发服务。体内药物分析必须与相关学科的理论知识相结合。如临床药理研究，常需进行血药浓度的测定，以了解血药浓度与药物效应之间的关系。如临床药学研究，常需进行治疗药物监测（TDM），提供
12、准确的血药浓度测定值，以实行给药方案个体化。在新药研制过程中，按照国家新药审批的有关规定，应提供药物在动物和人体内的有关药代动力学参数，如血药浓度的峰值、达峰浓度的时间、药时曲线下面积、表现分布容积、半衰期、生物利用度、肾清除率以及血浆蛋白结合率等基本数据。另外还要了解药物代谢产物学科和体内内源性物质等相关知识4。总之，体内药物分析也是一门综合性很强的学科，在实验教学实践过程中，一定要体现出体内药物分析与其他学科的交叉和融合。实验设计上应增加分析后的药动、药代、生物量效以及与临床相关指标的分析，尽量与实际学生今后的实习、工作实践接轨，拓宽学生的思路，提高分析问题解决问题的能力。 总之，开展体内
13、药物分析实验课教学时要明确教学目标和把握教学特点，探索本科实验教学理念，我们认为严格规范的操作是实验教学的基本保证也是最低要求，分析方法的建立和评价是实验教学的核心也是教学主要目标，实验实践与相关学科的理论知识的结合是实现实验目标的需要也是教学与实践的必然要求。 【参考文献】 1李好枝. 主编. 体内药物分析M. 北京: 中国医药科技出版社， 2004. 2石娟， 陈慧娟， 杨群英. 药学专业应开设体内药物分析实验课J. 药学教育， 2000，16 （3）:30-31. 3丁黎. 研究生课程体内药物分析教学体会与思考J. 广东药学院学报， 2004， 20（4）:376-377. 4洪战英，范国荣，柴逸峰. 创新型药学研究生课程的设置与实施探索J.广东药学院学报， 2007， 23（4）:448-450.