《2023新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识（全文）.docx（15页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、2023新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识(全文)为进一步规范新生儿高氨血症的诊断与治疗，中华医学会儿科学分会 新生儿学组青年委员会基于国内外临床证据，结合临床实践经验，制 定了该专家共识，对新生儿高氨血症的诊断和治疗提出了 18条推荐意见。摘要新生儿高氨血症是一种发生于新生儿期的氨代谢紊乱，以血液中氨的 异常积累、中枢神经系统功能障碍为主要表现的临床综合征。由于其 发病率较低，且临床表现缺乏特异性，易造成误诊、漏诊。为进一步 规范新生儿高氨血症的诊断与治疗，中华医学会儿科学分会新生儿学 组青年委员会基于国内外临床证据，结合临床实践经验，制定了该专 家共识，对新生儿高氨血症的诊断和治疗提出了
2、18条推荐意见。关键词：高氨血症；诊力治疗；专家共识；新生儿正文新生儿高氨血症是以血液中氨的异常升高、中枢神经系统功能障碍为主 要表现的代谢障碍综合征，主要见于尿素循环障碍(urea cycle disorder , UCD ),或继发于严重肝病、有机酸血症、多种竣化酶缺 陷等1氨是一种神经毒性物质，血氨过高可造成不可逆的神经损伤， 甚至死亡2】。由于其发病率较低，且临床表现缺乏特异性,易造成误 吸系统和循环系统的稳定，纠正凝血障碍、低血糖、代谢性酸中毒和电 解质紊乱。推荐3 :在无法除外是否存在遗传代谢性疾病前，暂停肠内 营养及氨基酸、脂肪乳摄入(中等质量证据，强推荐)。药物治疗清除血氨当血
3、氨200 pmol/L ,建议以下药物治疗，直至血氨下降38-39 o( 1)给予盐酸精氨酸200 mg/(kg-d)治疗，促进氨排泄，但需要监测有无发生低血压、高氯血症酸中毒，并排除高精氨酸 血症【4。】。(2)在内分泌遗传代谢科医生指导下，评估是否单用或联 合应用以下药物：瓜氨酸150200 mg/(kg-d),促进氮以尿素形 式进行清除；苯乙酸钠-苯甲酸钠复方静脉制剂(ammonul ) 250 mg/(kg-d)治疗4,促进氮前体排泄，监测有无胃肠道不良反应及 电解质紊乱，或前体物质苯丁酸钠100250 mg/(kg-d)，口服，每天3次。推荐4 :当血氨200 |jmol/L ,给予
4、盐酸精氨酸促进氨排泄在内分泌遗传代谢科医生指导下，可给予瓜氨酸或苯乙酸钠治疗(高质量证据，强推荐)。补充辅因子(1 )存在有机酸血症、脂肪酸氧化障碍、原发性或继发性肉碱缺乏症时，可补充肉碱100 mg/(kg-d),分3次口服或静脉给药,严重者剂量可增加至 200-300 mg/(kg-d),以促进有机酸排泄t42L (2)存在有机酸血症 时，尤其维生素B12治疗有效的甲基丙二酸血症，给予钻胺素治疗维 生素B12 ,1 mg/(kg-d)，每天1次，皮下或肌肉注射，疗程7 d 【43。(3存在维生素B6依赖型癫痫时，给予叱多醇维生素B6,100 mg/d , 静脉注射每天1次或磷酸叱哆醴叱多醇
5、的活性形式,10 mg/(kg-d), 静脉注射，每天1次治疗44 。(4)存在生物素反应性多种竣化酶 缺乏症时，给予生物素治疗（10 mg/d , 口服或经鼻胃管，每天1次） 治疗37 。（5）存在多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和维生素B2转运 障碍缺乏症时，给予维生素B2（ 50 mg/d ,静脉注射，每天3次）治 疗45。推荐5 :部分疾病需要补充辅因子治疗。存在有机酸血症、脂 肪酸氧化障碍、原发性或继发性肉碱缺乏症时，可补充肉碱；存在维生 素B12治疗有效的甲基丙二酸血症时，补充钻胺素；存在维生素B6依 赖型癫痫时，补充维生素B6；存在生物素反应性多种竣化酶缺乏症时， 补充生物素；存在多种
6、酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和维生素B2转运障碍 缺乏症时，补充维生素B2（中等质量证据，强推荐）。5.2腹膜透析 治疗由于神经系统预后与血氨的清除速率相关，严重高氨血症患儿应尽 快开始血液透析等相关治疗。然而，由于医疗资源及技术水平的限制， 尽管腹膜透析（peritoneal dialysis , PD ）清除血氨的效率较低,当血 液透析无法作为初始手段开展时应及时进行PD尽快降低血氨水平， 改善患儿预后46 。PD技术简单，费用较低，无需特殊设备，因而， 在新生儿疾病治疗中占据重要地位47。新生儿高氨血症中PD的适应 证包括：（1 ）迅速恶化的神经精神症状、昏迷或脑水肿；（2 ）非肾 脏替代治疗
7、下无效，持续性血氨水平增高400 pmol/L ; （ 3 ）血氨水 平在数小时内迅速升高300 pmol/L ,且非肾脏替代治疗不能控制。PD唯一的绝对禁忌证是腹膜面积不足，具体包括：腹膜广泛粘连或纤 维化、腹部或腹膜后手术导致严重腹膜缺损、外科无法修补的疝48】。PD是通过腹部置入的腹透管将透析液注入腹腔，利用灌入-存留-排出” 进行持续透析49 。新生儿PD部位通常选择脐中下部、左下腹，持续时间通常为48-72 h ,也可以持续至达到预期效果。新生儿高氨血症 PD治疗并发症的监测与相应处理如下【5。】。（1 ）腹透管的相关并发 症：避免盲肠及膀胱穿孔，要监测腹透液出入量及性质。（2 ）腹
8、膜炎： 避免使用硬质腹透管以降低凝血和感染等并发症。（3 ） PD失衡综合 征：PD过程中患儿出现抽搐、意识丧失等，停止PD或减少腹透量， 纠正脑细胞水肿。（4）消耗综合征：定期进行血液生化等检查，根据检查结果及时予以对症处理。（5 ）代谢紊乱：PD期间需予心电监护， 并定期监测血糖、血气。其他并发症：包括切口疝、腹股沟疝、脐疝、 胸腔积液、肺炎及乳糜腹等并发症，必要时需外科干预协助诊治。推荐6:尽管PD清除血氨的效率较低，当血液透析无法作为初始手段开展时，应在转运患儿的同时进行PD ,尽快降低血氨水平，改善患儿预后（中等质量证据，强推荐）o推荐7 :新生儿高氨血症中PD的适应证 如下（中等质
9、量证据，强推荐）：（1）迅速恶化的神经精神症状、昏 迷或脑水肿；（2 ）非肾脏替代治疗下无效，持续性血氨水平增高400 M mol/L; （3）血氨水平在数小时内迅速升高300 pmol/L ,且非肾脏 替代治疗不能控制。推荐8 :新生儿高氨血症中PD唯一的绝对禁忌证 是腹膜面积不足,具体包括：腹膜广泛粘连或纤维化、腹部或腹膜后手 术导致严重腹膜缺损、外科无法修补的疝（中质量证据，强推荐）。推 荐9 :新生儿高氨血症PD治疗并发症包括腹透管的相关并发症、腹膜炎、PD失衡综合征、消耗综合征、代谢紊乱及其他并发症，需要做好及时监测与相应处理（中等质量证据，强推荐）。5.3m液净化治疗III连续性血
10、液净化(continuous blood purification , CBP )治疗(包括连续性静脉-静脉血液滤过、连续性静脉-静脉血液透析滤过等)连续 时间224 h ,是血液净化的治疗方式之一51 。CBP技术已扩展到多 种疾病的治疗和多器官功能障碍的支持治疗，救治对象从成人、儿童拓 展到新生儿，实现救治人群的广覆盖52-53 o连续静脉-静脉血液透析(continuous venovenous hemodialisis , CVVHD )优于传统的血 液透析和PD ,因为CVVHD能够通过去除等渗液体来维持血流动力学 的稳定性54 。所有形式的CBP治疗对于高氨血症的管理都是安全有 效
11、的方法。然而,CVVHD比连续性静脉-静脉血液滤过具有更高的氨 清除率。血氨1 500 pmol/L的患儿，在高剂量CBP血流量30-50 mL/min ,可以启动透析液流速/血流速1.5 ,从而能够快速清除氨， 减少在血液透析和CBP模式之间切换的需要4 。实验和临床证据表 明，需要一次透析液流速1 000 mL/h才能发挥新生儿CBP的最大潜 能55 。虽然使用高剂量CBP治疗也有高氨血症反弹的报道，但发生 率低于血液透析，不需要进一步CBP治疗。有研究156根道，2例OTCD 患儿在使用高剂量CBP治疗后血氨得到快速清除。这种高剂量CBP在 新生儿或者婴儿中带来的清除速率，即总置换率和/
12、或透析液流速，可 高达8 000 mL/(h-1.73 m2),甚至更高。这种高剂量CBP对于患儿依 然是安全的。然而，并非所有CBP的机器都能达到最佳透析液流速值。 这些透析液流速限制了 CBP的效率，并导致血氨水平非常高的患儿需 要额外的血液透析。止匕外，文献报道，在接受CBP治疗的高氨血症新 生儿中，使用温热透析液可增加血流动力学稳定性57。CBP治疗的 引入改善了高氨血症患儿的预后。尽管与其他形式的透析相比，CBP相关的并发症较少，但患儿CBP前的状态是生存的主要决定因素58一项回顾性研究表明，最重要的预后因素是透析开始前的高氨血症昏迷 持续时间；相比之下，氨清除率不影响患儿预后。与血
13、液透析相比,CBP治疗导致更少的心血管并发症，更少的血浆和输血需求，以及更低的高氨血症反弹风险59。推荐10 ：CBP治疗，尤其高剂量CVVHD ,是治疗新生儿高氨血症的一线疗法（高质量证据，强推荐）。推荐11 ： 高氨血症新生儿启动CBP治疗的适应证如下（高质量证据，强推荐）：（1 ）神经系统状态迅速恶化，出现昏迷或脑水肿；（2）存在高氨血 症脑病；（3 ）持续血氨400 pmol/L ,药物治疗无效；（4 ）血氨水 平在数小时内迅速上升至300 pmol/L以上，药物治疗无法控制。推荐 12 : CBP治疗新生儿高氨血症的常用模式为CVVHD （高质量证据， 强推荐）o推荐13 : CBP
14、治疗新生儿高氨血症的参数设置如下（高质 量证据，强推荐）：（1 ）低剂量CBP治疗，血流量15-30 mL/min , 透析液流速/血流量比值范围为11.5 ,可用于血氨41 000 pmol/L患 儿的初始治疗；（2 ）高剂量CBP治疗，血流量3050 mL/min ,透 析液流速/血流量1.5 ,可用于血氨1 000 ymol/L患儿的初始治疗。 推荐14 :在接受CBP治疗的高氨血症新生儿中，加热透析液有助于维 持血流动力学稳定（中等质量证据，强推荐）o推荐15 :当血氨水平 在至少2次每小时1次的监测中低于200 |Jmol/L时，降低跨膜压性 CBP治疗可在高剂量CBP治疗后进行，氮
15、清除剂治疗可能足以预防反弹性高氨血症（中等质量证据，强推荐）。6新生儿高氨血症的并发 症与预后在发生严重高氨血症后的几个小时内，新生儿脑损伤已经不可 逆转。尽管血氨水平导致不可逆脑损伤还没有明确的阈值，但在大多数 情况下,血氨浓度大于1 000 pmol/L超过24 h与患儿早期死亡有关 【37新生儿期发病的高氨血症患儿通常有严重的尿素循环功能缺陷， 较其他年龄段发病者生存率更低，预后更差。多中心回顾研究发现， 25.4%的患儿在新生儿期或新生儿期后即死亡，总体病死率为30.2%。 存活下来的患者在生命的前L5年内经常发生高氨血症事件(020次 不等,平均3.6次)6。印度报道UCD导致的高氨
16、血症总病死率为 63.6% (70/110)，幸存者中有70% ( 28/40 )残疾61。日本研究 发现生长障碍在UCD患者中很常见，但UCD患者的终身高仅略低于 日本普通成人的平均身高。新生儿期UCD患者成年后难以找到工作和 配偶；此外，合并智力和发育障碍，如注意缺陷多动障碍和孤独症谱系 障碍等,严重影响UCD患者的社会生活，因此，存在智力残疾的UCD 患者需要获得更多的社会支持62 。新生儿高氨血症预后在很大程度 上取决于初始高氨血症失代偿的严重程度和持续时间，可见，早期识别 高氨血症及尽早开始治疗是减少死亡和改善预后的关键。虽然包括药物 治疗、血液透析和肝移植在内的治疗可能有助于降低血
17、氨和/或预防严 重高氨血症，但血液透析和肝移植并不能预防神经发育不良。而且，肝 移植对改善重症患者神经发育结局的效果有限，因为发病时的高氨血症 已经对大脑产生了显著影响。研究报道血氨2360 lumol/L是神经发育 不良的重要指标63。肝移植可以防止反复高氨血症发作，并降低UCD 患者的基线血氨水平，对长期存活有效164。因此，早期肝移植和积 极的代谢管理可以改善UCD儿童的预后，但对神经发育的作用需要更 长时间的随访监测65。推荐16 ：新生儿高氨血症的常见并发症为脑 损伤，其预后与血氨水平有密切关系高质量临床实践声明（good practice statement , GPS ） o推荐
18、17 :新生儿高氨血症短期预后 不良，病死率较高；存活者多数伴有神经发育不良和生长障碍等，需要 社会支持（GPS ）。推荐18 :新生儿高氨血症的预后与降低血氨水平 的治疗措施有密切关系，治疗措施如血液透析、CBP及肝移植等可提 高存活率（GPS ）。7结语新生儿高氨血症发病早,进展快，病死率 高，不仅威胁新生儿生命，还可能留下神经系统后遗症。该共识从新生 儿高氨血症的病因学、发病机制、临床表现与实验室检查、诊断标准、 治疗方法、治疗过程中监测及处理、并发症、预后等方面进行阐述，对 新生儿高氨血症的诊断与治疗提出了 18条推荐意见。期待更多大规模、 多中心临床研究为新生儿高氨血症的诊治提供更高
19、级别的循证医学和 临床实践证据，并在以后的临床实践中进一步更新和完善该共识。诊、漏诊 部分患儿直到临床死亡尚不能获得正确而及时的诊治。目前， 国内外还没有新生儿高氨血症诊治相关的共识或指南。由于我国各地区 医疗水平存在差异，对新生儿高氨血症诊治及危害的重视度亦不统一， 导致不同医疗机构对新生儿高氨血症的管理缺乏同质化，高氨血症的新 生儿结局也存在较大差异。为此，中华医学会儿科学分会新生儿学组青 年委员会成立了新生儿高氨血症临床诊疗规范专家组，广泛征求各专家 的意见和建议，以国内外的循证医学证据为基础，结合临床实践经验制 定了本共识。本共识目标人群为高氨血症的新生儿，使用人群为新生儿 科医护人员
20、，目的是进一步规范新生儿高氨血症的诊断与治疗。本共识起草过程中参考了”研究对象、干预措施、对照、结局(participant , intervention , comparison and outcome , PICO ) 原则，以及国内共识制订经验、国际通用的共识制订流程与等级标准。 本共识检索的数据库包括：PubMed、The Cochrane Library, Embase. 中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库。指南相关资源包括： 中华医学知识库、澳大利亚临床实践指南平台、加拿大医学临床实践指 南信息库等。文献检索截止时间为2022年7月1日。本共识采用证据 推荐分级的评估、制
21、订与评价(Grading of Recommendations Assessment , Development and Evaluation , GRADE )方法,对国 内外相关文献根据证据质量和推荐意见的推荐强度进行分级13(表1 )o 本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(http:/guidelines-CN804 ) o本共识已经中华医学会儿科学分会新生儿学组外部评审。表1 GRADE证据质量与推荐强度分级类别描述证据质战高进一步研究不太可能改变对效果估计值的信心中进一步研究可能对效果估计值的信心产生重要影响,并可能会改变效果估计值低进步研究很有可能时效果估计值的信心产生无要影响
22、,并很可能会改变效果估计值极低非常缺乏对效果估计值的信心推荐强度强干预措施明显利大于弊或弊大于利弱证据质证无论高低均显示利弊相当GPS基于非直接证据或专家意见或临床经验形成的推荐注：GPS高质比临床实践声明，1共识的相关定义与诊断标准(1 )新生儿高氨血症的定义与诊断标准：一种以血氨水平升高导致的 临床综合征，表现为肌张力减退、惊厥、呕吐和其他神经系统异常变化 等2,4-6 。正常血氨水平随年龄不同而变化，对于每个年龄组的正常 上限，尚未完全达成共识。目前一般认为，新生儿高氨血症诊断标准为 血氨100 |jmol/L7-8(1 Mmol/L=1.703 pg/dL ) o ( 2 )高氨血 症
23、脑病：持续升高的血氨具有急性或慢性神经毒性，导致患儿出现严重 的神经精神障碍，包括反应低下、惊厥、意识障碍等【2,4-5, 。(3 ) 高氨血症危象：由于血氨显著升高引起的病情急剧恶化，出现严重的多 脏器功能衰竭和内环境紊乱，可表现为气促、呼吸窘迫、呼吸性碱中毒、4-5 , 10-12低体温或发热、肝大，甚至出现脑水肿、惊厥、意识障碍等严重情况12, 。2新生儿高氨血症的病因学按照病因学，新生儿高氨血症 可分为3类：先天遗传性高氨血症、新生儿暂时性高氨血症(transient hyperammonemia of the newborn , THAN )和新生儿继发性高氨 血症。2.1先天遗传性
24、高氨血症依据对尿素循环影响的不同，将先天 遗传性高氨血症分成2类，均为遗传性代谢缺陷(inborn error ofmetabolism , IEM ) o一类为原发性高氨血症,是由尿素循环中所需6种酶的缺乏和2种跨膜转运载体缺陷导致的高氨血症；另一类为其他先天代谢性疾病继发性高氨血症，是由于尿素循环以外的代谢异常，使 体内一些化合物蓄积，对尿素循环中的酶产生抑制作用，或者使尿素循 环所需代谢底物缺乏，从而影响尿素循环所引起的高氨血症。导 致原发性高氨血症的IEM 包括3大类。(1 )尿素循环酶缺乏：尿素 循环包括6种酶，任何一种缺乏均可引起UCD ,导致高氨血症。这6种酶缺乏所致的疾病为：鸟
25、氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithinetranscarboxylase deficiency , OTCD )、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症(N-acetylglutamate synthase deficiency )、氨甲酰磷酸合成酶1 缺乏症(carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency )、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏症(arginine succinate synthetase deficiency )、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏症(arginine succinate lyase deficiency )、精氨酸酶 1 缺乏症(arginin
26、ase 1 deficiency ) o 其中OTCD是UCD中最为常见的一种严重类型，占总UCD患者发病 率的2/3113 ，且为X连锁遗传，其他5种均为常染色体隐性遗传【I。每种酶缺陷所导致体内代谢产物的堆积或缺乏不同，为临床鉴别诊断提 供依据。(2 )高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征：由转 运载体ORNT1缺陷所致，为常染色体隐性遗传病。(3 ) citrin缺陷 病：由S/C?分173基因突变导致转运载体citrin功能缺陷所致。2.1.2 导致继发性高氨血症的IEM 包括3大类。(1 )抑制尿素循环酶活性 的疾病：常见的引起尿素循环酶抑制的IEM为有机酸血症，包括丙酸 血
27、症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症，均为 常染色体隐性遗传性疾病。这些疾病的代谢物异常堆积抑制N-乙酰谷 氨酸合成酶和氨基酰磷酸合成酶1 ,导致高氨血症。（2）导致尿素循 环代谢底物缺乏的疾病：赖氨酸尿性蛋白质不耐受：是S/CZ47基 因突变导致的一种常染色体隐性遗传氨基酸尿症* 。胰岛素过度 分泌-高氨血症综合征：是由编码线粒体谷氨酸脱氢酶的G/UO7基因 突变引起的一种罕见遗传性疾病16 叱咯琳-5-竣酸合成酶缺乏症： 1-叱咯琳-5-竣酸合成酶催化谷氨酸生成L-谷氨酸-半缩醛,是鸟氨酸 和脯氨酸生物合成的关键步骤。该酶缺乏时鸟氨酸生成减少，使瓜氨酸 和精氨酸合成减
28、少,最终导致UCD17 。（3）导致乙酰辅酶合成减 少的疾病：多种IEM ,如脂肪酸氧化酶缺乏、肉碱循环缺陷和丙酮酸 脱氢酶复合体缺陷等均会使乙酰辅酶A产生减少，从而影响N-乙酰谷 氨酸的合成，导致氨基酰磷酸合成酶1活性降低，使氨基甲酰磷酸合 成减少8 。2.2 THANTHAN是一种病因不明，可能为非遗传性的 高氨血症疾病。1978年Ballard等口8首次报道5例重度THAN。该 病多出现于胎龄较大早产儿（平均胎龄36周），有时亦称早产儿一 过性高氨血症。有研究发现，伴发THAN的早产儿病死率可达6.2% , 高氨血症可对早产儿的生命造成较大伤害19 。早产儿THAN与尿素 循环中的酶不成
29、熟、有机酸血症、赖氨酸代谢缺陷、肝病、胃肠外营养 有关，如补液量少、静脉供给热卡不足，更易发生严重高氨血症【2。】。THAN高危因素可能与多种因素有关，具体病因不明。Van Geet等【21 研究发现THAN与门脉系统中存在短暂的血小板活化相关；Tuchman等22 认为THAN是由于血液从肝门脉系统进入体循环，氨清除不足 而引起的血管并发症。感染、缺血缺氧、休克、溶血等与早产儿THAN 相关，其中严重感染可引起严重THAN ,可能与感染引起分解代谢增 加相关23。无论什么原因引起THAN ,血氨升高根本原因是由于血 氨产生增加和排出减少。THAN多见于较大早产儿，生后24 h内出现 呼吸窘迫
30、，48 h内出现惊厥、昏迷。THAN临床表现与新生儿期尿素循环酶活性缺陷的患儿相似，但THAN患儿出生体重越低，胎龄越小, 血氨水平则越高，呼吸窘迫也更常见。有报道显示THAN也可以发生 在足月新生儿，特别是窒息新生儿6。THAN患儿在不接受药物治疗 时可耐受正常饮食，并且无高氨血症的长期神经系统损害风险。THAN 患儿血氨轻度升高（血氨为100200 pmol/L ）可无神经系统异常表 现，血氨重度升高（血氨400 pmol/L ）可出现神经系统异常，但经III积极治疗多数患儿神经系统预后良好口8 。2.3新生儿继发性高氨血症新生儿继发性血氨增高多见于单纯疱疹病毒宫内感染、细菌感染、炎 症性
31、肝病、中毒性肝病、急性肝衰竭、药物性肝损害、胆道闭锁及严重 肾功能不良，以及严重全身疾病如休克、弥散性血管内凝血等，其严重 性与原发疾病有关24 。3新生儿高氨血症的发病机制（包括代谢危象）人体内氨主要有3种来源，包括各组织器官中氨基酸及胺分解产生的氨、肠道吸收的氨及肾小管上皮细胞分泌的氨125-26 。其发病机 制包括以下3个方面（图1 ） ： （ 1 ）体内氨的产生增多，如上消化道 出血、肝功能障碍、胃肠道疾病等使肠道产氨增加，产生眠酶的细菌感 染、血液肿瘤学疾病、器官移植和蛋白质分解代谢增加等，引起体内产 氨增加。（2 ）体内氨的清除不足。肝脏和肾脏是体内氨解毒的主要器 官，如发生IEM
32、所致UCD、部分有机酸代谢病和线粒体疾病、输尿管 乙状结肠造口术、门体分流术等6, 27 - 28 ,引起氨的清除不足。（3） 肝外因素包括肾脏疾病使谷氨酰胺合成酶缺陷、使用碳酸酊酶抑制剂、 肌肉腺甘酸分解代谢增强，也导致产氨增多。氨的神经毒性和代谢危象 9 , 25 , 27 , 29-31 ：氨对神经系统与肝脏均有很强的毒性。氨主要通过 扩散方式入脑，其脑毒性主要与高氨血症的持续时间和水平有关。大脑 中的氨通过合成谷氨酰胺以达到解毒的目的。谷氨酰胺是由1分子的a -酮戊二酸结合2分子的氨所形成。当血氨浓度明显增高时，大脑中的 a-酮戊二酸被大量消耗而形成谷氨酰胺。a-酮戊二酸是三竣酸循环重
33、要 的中间产物，其缺乏会导致三竣酸循环障碍，从而使神经系统能量代谢 出现障碍。同时，谷氨酰胺在脑细胞内大量累积，渗透浓度增高，细胞 水肿，从而导致脑水肿，主要表现为拒食、呕吐、体重减轻、呼吸急促、 嗜睡、肌张力低下等，严重时会引起抽搐或惊厥发作、高颅压、脑疝等， 并最终导致死亡。同时氨对全身其他脏器，包括肌肉、血管、肾脏、肺 部等均有一定的有害影响32。图1高氨血症的发病机制示意图NAG N-乙酰谷氨酸：N-乙酰谷氨酸合成酶；_CPS一氨甲酰差酸合成醯；OTC鸟氨酸氨甲酰其转移陶；ASS精氨酸代琥珀酸合成解；ASL精成取代琥珀酸裂解醉；ARC1精氨酸酶 1; 0RNT1鸟氨酸/瓜氨酸转运载体；
34、eilrin天冬氨酸/谷氨酸转运载体；GS：谷氨酰胺合成酹4新生儿高氨血症的临床表现和实验室检查高氨血症多见于UCD、有机酸血症、氨基酸代谢障碍和脂肪酸氧化障碍，在线粒体病或伴肝功能 障碍时偶见血氨轻度升高。部分早产儿、低出生体重儿可存在暂时性的 高氨血症。随着生后血氨水平逐渐升高，新生儿出现嗜睡、拒奶或喂养 困难；当血氨500 pmol/L时，大部分新生儿可表现为惊厥、昏迷、 气促、呼吸性碱中毒、呼吸衰竭、急性肝衰竭、凝血功能障碍、多脏器 功能障碍、体温异常、败血症样表现、肌张力改变等，需要与败血症、 中枢神经系统感染等多种疾病进行鉴别诊断33 。若同样的症状曾出 现在堂（表）兄弟或姐妹身上
35、或母亲有多次自然流产史，也需要进行血 氨检查。当新生儿出现血氨增高时，建议进行血常规、肝功能等常规检 查明确是否为感染、肝功能障碍或肝衰竭继发的高氨血症。当怀疑存在 先天性遗传代谢性疾病导致的高氨血症时，可进行血气分析、血糖、血 乳酸、血浆氨基酸定量分析、尿液有机酸定性分析等检查，以进行鉴别 诊断（图 2 ） 34-35 。图2高氨血症伴有遗传代谢性疾病的诊断思路当怀疑先天性蛋白质糖基化疾病、线粒体或能量代谢异常等疾病时，可 进行肝/皮肤/血的酶学分析、二代测序（next-generation sequencing , NGS ）或家系全外显子组测序（whole exome sequencin
36、g , WES ） 等实验室检测，以协助诊断【36-37 o推荐1 ：符合以下1项或1项以 上条件的新生儿，建议进行血氨检测，评估有无高氨血症（中等质量证 据，强推荐）。（1 ）嗜睡、拒奶或喂养困难；（2 ）有不明原因的抽搐、呼吸困难、 代谢性酸中毒或呼吸性碱中毒；（3 ）有不明原因的肌张力改变；（4 ） 有不明原因的颅内出血；（5）同样的症状曾出现在堂（表）兄弟或姐 妹身上；（6）母亲有多次自然流产史；（7）有不明原因的肝大。推 荐2 :当新生儿存在高氨血症、怀疑存在UCD等遗传代谢性疾病时，建议进行血浆氨基酸定量分析、尿液有机酸定性分析等检查进行鉴别诊 断；当怀疑存在先天性蛋白质糖基化疾病、线粒体或能量代谢异常等疾 病时，建议进行肝/皮肤/血的酶学分析；NGS或家系WES基因检测等 实验室检测方法有助于致病位点的精准诊断（中等质量证据强推荐）05新生儿高氨血症的治疗（包括常规内科治疗、腹膜透析、血液净化等）5.1常规内科治疗高氨血症具有神经毒性，重者危及生命，因此, 需给予积极治疗减少病死率，防止进一步恶化并出现长期神经系统不良 后遗症。急性期治疗包括以下几个方面。对症支持治疗 对症支持治疗包括38 ： （ 1 ）在无法除外是否存在遗传代谢性疾病前, 暂停肠内营养及氨基酸、脂肪乳摄入；（2）当疑似合并败血症时，在 符合败血症诊断依据的前提下，予以针对性抗生素治疗；（3）维持呼