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1、医学遗传学MedicalGenetics第四章第四章 单基因病的遗传单基因病的遗传 授课人:程龙球暨南大学生命科学技术学院l【目标要求】l1掌握单基因病的遗传方式。l2掌握各种单基因病遗传方式的特征。l3掌握影响单基因遗传的因素。l4熟悉系谱与系谱分析法。l5了解常见的几种单基因遗传病。l【教学内容】l1.系谱与系谱分析法l2.常染色体显性遗传病的遗传l3.常染色体隐性遗传病的遗传l4.X连锁显性遗传病的遗传l5.X连锁隐性遗传病的遗传l6.Y连锁遗传病的遗传l7.影响单基因遗传病分析的几个因素l【重点难点】l婚配类型与子代发病风险，常染色体完全显性遗传的特征,婚配类型和子代发病风险,X连锁显
2、性遗传的遗传特征,婚配类型和子代发病风险,X连锁隐性遗传的遗传特征。单基因遗传病单基因遗传病l前言l系谱与系谱分析l常染色体显性遗传病的遗传l常染色体隐性遗传病的遗传lX连锁显性遗传病的遗传lX连锁隐性遗传病的遗传lY连锁遗传病的遗传l影响单基因遗传病分析的因素l两种单基因病或性状的遗传规律前言前言 单基因遗传病单基因遗传病 人类基因病分类人类基因病分类 多基因遗传病多基因遗传病l单基因遗传病（single-genedisorder，monogenicdisorder）l简称单基因病，是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因（majorgene）。l单基因遗传病的遗传可
3、分为核基因的遗传和线粒体基因的遗传两种，后者属于细胞质遗传；核基因遗传的单基因遗传病在上下代之间的传递遵循孟德尔定律，因此也称为孟德尔遗传病。单基因遗传病分类单基因遗传病分类 常染色体遗传常染色体遗传 常染色体显性遗常染色体显性遗 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 X X伴性遗传伴性遗传 X X伴性显性遗传伴性显性遗传 X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 Y Y连锁遗传连锁遗传第一节第一节 系谱与系谱分析系谱与系谱分析(pedigree analysis)(pedigree analysis)l系谱系谱 从先证者从先证者(probandproband)开始开始，追溯调查其所，追溯调查其所有家族成员
4、（直系亲属和旁系亲属）的数目、有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。图解。l先证者（先证者（probandproband）或索引病例（或索引病例（index caseindex case）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。l一个完整的系谱至少要包括三代以上家族成员的相关信息，既包括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也包括家族中的正常成员。l系谱分析l对具有某种性状的家系成员进行
5、观察，并分析该性状在家系后代中分离或传递的方式。l对某一种遗传病或性状进行系谱分析时，有时仅依据一个家族的系谱资料不能准确反映出该病或该性状的遗传方式，这时就需要将多个具有相同遗传病或性状的家族系谱作综合分析（统计学分析），才能做出准确而可靠的判断。l根据系谱，可以对家系进行回顾性分析，以便确定所发现的某一疾病或性状在该家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式。l根据系谱，可以通过系谱对某一遗传病家系进行前瞻性遗传咨询，评估某一家庭成员的患病风险或再发风险。第二节第二节 常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传(autosomal dominant inheritance,AD)定
6、义：致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因。一、常染色体显性遗传典型例子和系谱一、常染色体显性遗传典型例子和系谱-短指（趾）症A1型l1903年，Farabee首次报道了一个人类短指（趾）症的遗传家系，该家系的5代人中超过30人为患者，大约占了家庭总人口的一半。l1951年，Bell根据指（趾）的畸形情况将该家系归于短指（趾）症A1型（brachydactyly，typeA1，BDA1）（OMIM：112500），这也是第一种有记录的常染色体显性遗传病。Farabee（1903）指出短指（趾）为显性遗传性状l短指（趾）症A1型患者的主要症状是身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比常
7、人成比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）关节都不会形成。l2001年，定位于2q35的IHH基因被确定为短指（趾）症A1型的致病基因。IHH基因除调控软骨细胞的增殖和分化以外，对远端肢体骨骼的发育和关节的形成也是必需的。lIHH基因突变破坏了骨骼组织中Hedgehog蛋白与相关蛋白之间的相互作用，最终导致中间指（趾）骨发育异常甚至缺失，引起骨骼发育畸形，形成短指（趾）症A1型的表型。二、染色体显性遗传病杂合子患者二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解与正常人婚配图解 Huntington舞蹈
8、病（舞蹈病（Huntingtons chorea）又称）又称遗传性舞蹈病（遗传性舞蹈病（hereditary chorea）患者大都有阳性家族史，且当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床症状加重，即遗传早现（anticipation）。三、常染色体三、常染色体完全显性遗传完全显性遗传的特征的特征 l由由于于致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体上上，因因而而致致病病基基因因的的遗传与性别无关，即遗传与性别无关，即男女患病的机会均等男女患病的机会均等l患患者者的的双双亲亲中中必必有有一一个个为为患患者者，但但绝绝大大多多数数为为杂杂合子，患者的同胞中约有合子，患者的同胞中约有1/21/
9、2的可能性也为患者；的可能性也为患者；l系系谱谱中中可可见见本本病病的的连连续续传传递递，即即通通常常连连续续几几代代都都可以看到患者；可以看到患者；l双双亲亲无无病病时时，子子女女一一般般不不会会患患病病（除除非非发发生生新新的的基因突变）。基因突变）。常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例lHuntington舞蹈病（舞蹈病（Huntingtons chorea）l成骨不全成骨不全l蜘蛛样指趾综合征蜘蛛样指趾综合征l神经纤维瘤神经纤维瘤lNoonanNoonan综合征综合征l多发性家族性结肠息肉多发性家族性结肠息肉l肌强直性营养不良肌强直性营养不良l家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血
10、症Huntington 舞蹈病舞蹈病（亨廷顿舞蹈病（亨廷顿舞蹈病）l1993年，Huntington病病的致病基因Huntingtin（开始称为IT15）定位于4p16.3，基因全长180kb，有67个外显子，基因产物是一个约330kDa的Huntingtin蛋白。l其编码区（CAG）n的动态突变是导致疾病的原因，且（CAG）n的重复次数与疾病发生的早晚、病情严重的程度呈正比。l正常人的（CAG）n重复次数在934次，Huntington病病患者的（CAG）n重复大于36次。例如：蜘蛛样指趾综合征例如：蜘蛛样指趾综合征主主动动脉脉畸畸形形蜘蛛样指趾综合征蜘蛛样指趾综合征例如：神经纤维瘤例如：神
11、经纤维瘤例如：多发性家例如：多发性家族性结肠息肉族性结肠息肉第三节第三节 常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传（autosomal recessive inheritance，AR）定义：致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性定义：致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因。基因。由于常染色体隐性遗传病的致病基因为隐性基因，所以只有隐性纯合子才会发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可将致病基因遗传给后代。这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者（携带者（carrier）。一、常染色体隐性遗传典型例子一、常染色体隐
12、性遗传典型例子-眼皮肤白化病眼皮肤白化病IA型型l眼皮肤白化病IA型（albinism，oculocutaneous，typeIA，OCA1A）（OMIM：203100）是一种遗传性代谢病，也是比较常见的常染色体隐性遗传病。l眼皮肤白化病IA型是酪氨酸酶合成障碍引起的疾病，患者体内酪氨酸酶基因突变导致酶活性丧失，不能有效地催化酪氨酸转变为多巴，进而不能形成代谢终产物黑色素，导致白化病。二、常染色体隐性遗传病杂合子婚配图解二、常染色体隐性遗传病杂合子婚配图解三、常染色体完全隐性遗传的三、常染色体完全隐性遗传的典型系谱和典型系谱和特征特征 常染色体完全隐性遗传的系谱特征常染色体完全隐性遗传的系谱特
13、征 l由由于于基基因因位位于于常常染染色色体体上上，所所以以它它的的发发生生与与性别无关，性别无关，男女发病机会相等男女发病机会相等；l系系谱谱中中患患者者的的分分布布往往往往是是散散发发的的，通通常常看看不不到到连连续续传传递递现现象象，有有时时在在整整个个系系谱谱中中甚甚至至只只有先证者一个患者；有先证者一个患者；l患患者者的的双双亲亲表表型型往往往往正正常常，但但都都是是致致病病基基因因的的携携带带者者，此此时时出出生生患患儿儿的的可可能能性性约约占占1/41/4，患儿的患儿的正常同胞中有正常同胞中有2/32/3的可能性为携带者的可能性为携带者；l近近亲亲婚婚配配时时，子子女女中中隐隐性
14、性遗遗传传病病的的发发病病率率要要比比非非近近亲亲婚婚配配者者高高得得多多。这这是是由由于于他他们们来来自自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。共同的祖先，往往具有某种共同的基因。四、常染色体隐性遗传病举例四、常染色体隐性遗传病举例lTay-Sachs病（黑朦性痴呆）病（黑朦性痴呆）l镰状细胞贫血镰状细胞贫血l-地中海贫血地中海贫血l同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症l苯丙酮尿症苯丙酮尿症l尿黑酸尿症尿黑酸尿症lFriedreich家族性共济失调家族性共济失调l半乳糖血症半乳糖血症l肝豆状核变性肝豆状核变性l粘多糖累积症粘多糖累积症I型型最常见的症状为听觉过敏(hyperacusis)。病程早期即见
15、视网膜黄斑变性(macular degeneration)，视网膜呈樱桃红斑点，进行性失明。可有抽搐，在局部性或全身性抽搐前数月可发生无动因的大笑。患儿进行性肌张力减退，衰弱，生长阻滞，到后期完全不能动弹，出现恶病质(cachexia)。平均存活25.9个月。本症在阿什克奈兹族(Ashkenazi)犹太人中发病率最高。缺乏(氨基己糖酶A，hexosaminidse A)引起。黑朦性痴呆黑朦性痴呆 患者眼底病变患者眼底病变肝豆状核变性肝豆状核变性五、常染色体隐性遗传的特征分析时应注意五、常染色体隐性遗传的特征分析时应注意的两个问题的两个问题l（一）临床对患者同胞发病风险的统计常常高于预期的1/4
16、l（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的发病风险l（一）临床上对患者同胞发病风险的统计（一）临床上对患者同胞发病风险的统计常常高于预期的常常高于预期的1/4l在临床上所看到的常染色体隐性遗传病家系中，常常出现患者人数占其同胞人数的比例高于理论上的1/4的现象，这是由于选择偏倚（selection deviation）所致。l一对夫妻一个孩子l一对夫妻两个孩子l采用Weinberg先证者法进行校正l在常染色体显性遗传病家系中，父母一方患病时，子女中有1个或以上患病的人或无患病的人均可被确认，所得数据完整，接近于1：1的比例，称为完全确认（完全确认（complete ascertainment
17、）。l在常染色体隐性遗传病家系中，一对夫妇都是携带者，子女中有1个以上患病者的家庭才会被确认，而无患病子女的家庭将被漏检，称为不完全确认不完全确认（incompleteascertainment）或截短确认截短确认（truncate ascertainment）。l（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的发病风险发病风险l近亲（近亲（close relatives）是在34代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间通婚称为近亲婚配。l由于继承的关系，两个近亲个体可能携带从共同祖先传来的相同基因，他们的后代发生等位基因纯合的可能性会明显增大。l两个近亲个
18、体在某一基因座上具有相同基因的概率称为亲缘系数（亲缘系数（coefficient of relationship）。l根据亲缘系数的大小，可将血亲分成不同的亲属级别。l一级亲属一级亲属包括亲子关系和同胞关系，他们之间的亲缘系数为1/2，即他们之间基因相同的可能性为1/2。与亲子关系不同，同胞之间1/2的亲缘系数只是一种概率估计，实际情况可能大于或小于1/2。l二级亲属二级亲属包括一个个体的祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女和子女的子女等，他们之间的亲缘系数为1/4，即他们之间基因相同的可能性为1/4。l三级亲属三级亲属泛指亲缘系数为1/8，即基因相同的可能性为1/8的近亲之间的关系。l其
19、他亲属级别依此类推，亲属级别每远一级，亲其他亲属级别依此类推，亲属级别每远一级，亲缘系数减少缘系数减少1/2。l假如一种常染色体隐性遗传病的携带者频率为1/100，一个携带者随机婚配时后代的发病风险为11/1001/4=1/400；l而其与表亲（三级亲属）婚配，后代的发病风险为11/81/4=1/32，比随机婚配的风险高12倍以上。l通常，一种常染色体隐性遗传病在群体中携带者的频率越低，近亲婚配后代的相对发病风险就越高。因此，一些罕见的常染色体隐性遗传病患者往往是近亲婚配的后代。第四节第四节 X X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传（X-linked dominant inheritan
20、ce，XDXD）l定义：致病基因位于定义：致病基因位于X染色体上，致病基因为染色体上，致病基因为 显性基因。显性基因。l男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子（半合子（hemizygote），其X染色体上的基因都可表现出相应的性状或疾病。l男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传交叉遗传（criss-cross inheritance）。一、一、X X连锁显性遗传病典型例子和系谱连锁显性遗传病典型例子和系谱-低磷酸盐血症性佝偻病低磷酸盐血症性佝偻病 抗维生素抗维生
21、素D佝偻病（佝偻病（vitamin D-resistant rickets）又称低磷酸盐血症（又称低磷酸盐血症（hypophosphatemia）抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病l1937年Albright首先报道，患者由于肾小管对磷酸盐再吸收障碍，从而血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。l患儿多于1周岁左右发病，最先出现的症状为O型腿，严重的有进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等症状。l从临床观察，女性患者的病情较男性患者轻，少数只有低磷酸盐血症，而无佝偻病的骨骼变化，这可能是女性患者多为杂合子，其中正常X染色体的基因还发挥一定的
22、作用。l低磷酸盐血症性佝偻病致病基因PHEX（phosphate-regulatingendopeptidasehomolog，X-linked）定位于Xp22.11，1997年被克隆。lPHEX有18个外显子，产物长749个氨基酸残基，该蛋白属于型膜整合的锌离子依赖性内肽酶家族，在牙发育、骨质矿化和肾磷代谢平衡方面起重要作用。l点突变和缺失是导致疾病发生的主要原因。抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病二、二、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解三、三、X X连锁显性遗传特点：连锁显性遗传特点：l人群中人群中女性患者比男性患者约多一倍女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常，前者病情
23、常较轻；较轻；l患者的患者的双亲中必有一名是该病患者双亲中必有一名是该病患者；l男性患者的女儿全部都为患者男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；，儿子全部正常；l女性患者（杂合子）的子女中各有女性患者（杂合子）的子女中各有5050的可能性是的可能性是该病的患者；该病的患者；l系谱中常可看到连续传递现象系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显，这点与常染色体显性遗传一致。性遗传一致。X X连锁显性遗传病举例连锁显性遗传病举例l口面指综合征口面指综合征lI I型高氨血症型高氨血症lI I型型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)lAlportAlport综合征综合征l色素失调
24、症色素失调症例如：口面例如：口面指综合征指综合征色素失禁症l表现为各种奇形怪状的色索斑，可呈点状、线状、环状、星状、漩涡状、水泼状、多角状、蜘蛛状等，分布于躯干和四肢。色素斑可持续多年，然后消退而不留痕迹，或仅留轻度色素减退斑。部分病例无炎症期和增生期，发病时即表现为色素沉着。l少数病倒可伴发其他系统损害，诸如智力发育迟缓、癫痫、痉挛性四肢瘫痪、小眼畸形、白内障、视神经萎缩、出牙延迟并畸形、小头畸形、四肢短小、并指及蓝色巩膜等。l本病呈X连锁显性遗传(XD)，故临床多见于女性，女性发病率为男性的10倍。l男性患者病情较重，常在宫内死亡，故临床男性患者少见。第五节第五节 X X连锁隐性遗传病的遗
25、传连锁隐性遗传病的遗传 （X-linked recessive inheritance,XR XR）定义：致病基因位于定义：致病基因位于X染色体上，致病基因染色体上，致病基因为隐性基因。为隐性基因。例如：血友病例如：血友病关节腔因多次出血关节腔因多次出血而致关节肿大而致关节肿大一、一、X X连锁隐性遗传病的遗传典型例子和系谱连锁隐性遗传病的遗传典型例子和系谱 血友病血友病A（hemophilia A）又称经典型血友病或）又称经典型血友病或第第因子缺乏症因子缺乏症（F8基因定位于Xq28）二、二、X X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解连锁隐性遗传病的遗传婚配图解三、三、X X连锁隐性遗传病的遗传特点
26、：连锁隐性遗传病的遗传特点：l人群中男性患者远较女性患者多，人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往系谱中往往只有男性患者只有男性患者；l双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿，女儿也有也有1/21/2的可能性为携带者；的可能性为携带者；l男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者外甥、外孙等也有可能是患者；l如果女性是一患者，其父亲一定也是患者如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母，母亲一定是携带者。亲一定是
27、携带者。X X连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例l色盲色盲l鱼鳞癣鱼鳞癣l假肥大型肌营养不良（假肥大型肌营养不良（DMD/BMD）lLesch-Nyhan综合征综合征(自毁容貌综合征）自毁容貌综合征）l眼白化病眼白化病lHunter综合征（粘多糖贮积症综合征（粘多糖贮积症II型）l无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症lFabry病病(糖鞘脂贮积症糖鞘脂贮积症)lG-6-PD缺乏症缺乏症l肾性尿崩症肾性尿崩症l慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病l血友病血友病B 例如：鱼鳞病例如：鱼鳞病 例如：色盲例如：色盲第六节 Y Y连锁遗传病的遗传连锁遗传病的遗传（Y-linked inheritance,YL YL）
28、一、Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 二、二、Y Y连锁遗传病的遗传举例连锁遗传病的遗传举例例如：外耳道多毛例如：外耳道多毛三、三、Y Y连锁遗传病的遗传特点：连锁遗传病的遗传特点：l具有具有Y Y连锁基因者均为男性，这些基因连锁基因者均为男性，这些基因将随将随Y Y染色体进行传递，染色体进行传递，父传子、子传父传子、子传孙孙，因此称为，因此称为全男性遗传（全男性遗传（holandricholandric inheritanceinheritance）。第七节第七节 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素l理论上，各种单基因遗传的性状在群体中呈现出各自不同的
29、传递规律。l对于一种遗传性疾病，通过多个家系的调查和系谱分析，即可对该疾病的遗传方式做出初步估计，也可预测家系中子女的发病风险。l实际工作中，由于受到遗传背景或环境因素的影响，某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。l一、拟常染色体遗传(pseudoautosomal inheritance)l一般来说，X连锁基因在减数分裂时发生的重组仅限于女性的两条同源的X染色体之间。l在人类X和Y染色体的长臂和短臂末端存在部分高度同源的DNA序列，这一区域内的染色体片段在减数分裂时可发生类似常染色体的联会和染色体互换，称为拟常染色体区。l男性精子发生的减数分裂过程中，位于X和Y染色体拟常染色体区的基因可
30、以发生重组，导致X染色体的基因交换到Y染色体的同源区段上，并可能传递给男性后代，出现类似于常染色体显性的男-男传递现象，这种遗传方式就称为拟常染色体遗传。lLri-Weill软骨骨生成障碍是一种显性遗传的骨骼发育异常，其特征是身材矮小、前臂畸形。在人群中，Lri-Weill软骨骨生成障碍女性患者的人数远远多于男性患者，系谱分析提示该病是一种X连锁显性遗传病，但该病症男-男遗传的存在排除了严格意义上的X连锁遗传方式。l分子生物学研究表明，本病的致病基因是位于拟常染色体区Xp22.33的SHOX基因和Yp11.2的SHOXY基因。l二、亲代印记的遗传学效应l根据孟德尔遗传定律，位于常染色体的各等位
31、基因自双亲遗传给子代的概率是均等的、功能上是相同的；同理，女性将X连锁的等位基因遗传给其子女的概率也是均等的。l亲代印记（parental imprinting）：来自双亲的某些同源染色体或等位基因却存在着功能上的差异，即不同性别的亲代传给子代的同一染色体或等位基因发生改变时，可以引起不同的表型形成，也称为基因组印记（genomic imprinting）。l基因组印记可引起异常的遗传方式，使得某种遗传病看起来为显性遗传，但仅从某一特定性别的亲代遗传，而与另一性别的亲代无关。lPrader-Willi综合征（MIM#176270）和Angelman综合征（MIM#105830）都是由印记异常引
32、发的遗传病，前者表现为肥胖、肌张力低、智力低下、身材矮小、性腺机能不全、手脚小等特征性症状，后者表现为生长发育迟缓、智力发育障碍、严重的语言障碍、共济失调等症状。l这两种遗传病的发病都涉及到15号染色体长臂的异常，引人注目的是，尽管男性和女性都可能患病，但当他们继承父亲的异常染色体（突变基因）时，会患Prader-Willi综合征；而当他们继承母亲的异常染色体（突变基因）时，会患Angelman综合征。l基因组印记发生在哺乳动物的配子形成期，并持续影响下一代个体的一生。l基因组印记仅仅影响基因的表达，不是一种永久性的改变，而是一种可逆的基因失活形式，它不会改变基因组DNA的序列组成，一般在下一
33、代配子形成时，旧的印记将被消除，并按下一代个体的性别形成新的印记。l三、基因型-表型相关性l基因型是指一个个体的遗传结构或组成，一般指特定基因座上等位基因的组成。l表型是指生物体在基因型及其与环境相互作用下所产生的从分子到形态各个层次上的性状表现。l虽然表型是由基因型控制的，但基因座位本身以及相关遗传背景和环境因素的影响，有些时候会使基因型和表型的关系显得异常复杂。l（一）遗传异质性（一）遗传异质性（genetic heterogeneity）l遗传异质性是指一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起。l遗传异质性又可分为基因座异质性和等位基因异质性。l基因座异质性基因座异质性l基因座异质性是
34、指同一遗传病是由不同基因座的基因突变引起的。l常染色体隐性遗传性耳聋1A型（MIM#220290）可以由1p34.3上的GJB3基因导致，也可以由连锁于13q12.11上的GJB2或GJB6基因导致。l若一对同为该病患者的夫妇的致病基因不是同一基因座位，即一个亲代的基因型为AAbb，另一个亲代的基因型为aaBB，他们子女的基因型将是AaBb，称为双重杂合子（doubleheterozygote）。l等位基因异质性等位基因异质性l等位基因异质性是指某一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的。l地中海贫血（MIM#613985）既可能是由于HBB基因点突变导致的RNA加工障碍或转录调控区改变引起的
35、，也可能是由于HBB基因缺失引起的。l（二）基因多效性（二）基因多效性（pleiotropy）l基因多效性是指一个基因可以决定或影响多个性状。l在个体的发育过程中，很多生理生化过程都是互相联系、互相依赖的。l基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育的方式，从而决定性状的形成。l一个基因的改变可能直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状发生相应改变。lMarfan综合征是一种全身性结缔组织病综合征是一种全身性结缔组织病l身材瘦高、四肢细长、手足关节松弛、指（趾）纤细呈蜘蛛指（趾）样等骨骼系统异常。l晶状体脱位、近视等症状。l二尖瓣功能障碍、主动脉扩张、主动脉瘤等心血管
36、系统畸形。l（三）外显率（三）外显率l外显率（penetrance）是指在一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分率。l外显率等于100%时称为完全外显（completepenetrance），低于100%时则为不完全外显（incompletepenetrance）或外显不全或不规则显性（irregular dominance）l右图显示多指（趾）轴后AI型系谱，系谱分析表明先证者2的父亲3携带有致病基因，但未发病而成为顿挫型（formefruste），在系谱中由于顿挫型的存在出现了隔代遗传（skippedgeneration）的现象。l（四）表现度（四）表现度l表现度（exp
37、ressivity）是指在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。l成骨发育不全型（#MIM166200）的主要症状有多发性骨折、蓝色巩膜、传导性或混合性耳聋。l由于表现度不一致，即使在一个家庭中也可看到不同患者受累器官的差异及严重程度的不同，轻症患者只表现出蓝色巩膜；重症患者可表现出早发、频发的骨折，耳聋和牙本质发育不全等症状。l表现度与外显率是两个不同的概念表现度与外显率是两个不同的概念，其根本的区别在于：l外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；l表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。l不外显和表现度多变还可同时
38、出现在一个家系中。l（五）共显性（五）共显性（codominance）l共显性是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都能表现出来。lABO血型系统是一组复等位基因（A、B和O）所控制的，定位于9q34.2。例如：例如：ABO血型血型(IA与与 IB共显性）共显性）血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i/IA IA B型型 IB i/IB IB O型型 iil（六）延迟显性（六）延迟显性（delayed dominance）l延迟显性是指一些带有显性致病基因的杂合子（Aa）在生命的早期，因致病基因并不表达或表达不足没有引起明显的临床表现，
39、只有达到一定的年龄后才表现出相应的疾病临床症状。l例如：Huntington舞蹈病常于3040岁间发病。l假肥大型肌营养不良症,本病起病年龄35岁。l（七）从性遗传（七）从性遗传（sex-influenced inheritance）l从性遗传是指位于常染色体上的基因，由于受到性别的影响而显示出男女表型分布比例的差异或基因表达程度的差异。l雄激素性秃发1型属于常染色体显性遗传，群体中男性患者明显多于女性。l男性杂合子（Aa）即会出现秃顶，表现为从头顶中心向周围扩展的进行性、弥漫性、对称性脱发，仅枕部及两侧颞部保留头发。l女性杂合子（Aa）仅表现为头发稀疏而不会表现秃顶症状。出现这种情况是因为雄
40、激素性秃发（AGA1）基因的表达会受到体内雄性激素的影响。l携带有AGA1基因的女性杂合子，由于某种原因导致体内雄性激素水平升高也可出现秃顶的症状。l（八）限性遗传（八）限性遗传（sex-limited inheritance）l限性遗传是指位于常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现，但这些基因均可传给下一代。l限性遗传可能主要是由于男女性在解剖学结构上的差异所致，也可能受性激素分泌方面的性别差异限制，故只在某一性别中发病，如女性的子宫阴道积水，男性的尿道下裂和前列腺癌等。l（九）拟表型（九）拟表型（phenocopy）l拟表型：由于环境因素的
41、作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，也称表型模拟。l常染色体隐性遗传性耳聋1A型（MIM#220290）与氨基糖苷诱发的聋都有相同的聋哑表型，这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。l拟表型是由于环境因素的影响所致，并非生殖细胞中基因本身的改变引起，因此，这种聋哑并不遗传给后代。l60年代在欧洲曾广泛用于治疗妊娠呕吐的反应停，结果引起大量短肢畸形儿（俗称“海豹肢”）的出生，酿成了所谓反应停（酞胺哌喧酮）事件。反应停曾导致大量海豹肢畸形儿诞生反应停曾导致大量海豹肢畸形儿诞生l（十）不完全显性遗传（十）不完全显性遗传 (incomplete dominace，ID）l也称为半显
42、性（semi-dominance）遗传或中间型遗传(intermediateinheritance)。杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。l例如：例如：PTCPTC尝味能力尝味能力l苯硫脲(PTC)的尝味能力就是不完全显性遗传的典型性状。苯硫脲是一种白色结晶状物质，因含有N-C=S基团而有苦涩味。TT TT TtTt tttt PTC PTC尝味者尝味者 杂合尝味者杂合尝味者 味盲味盲1/7500001/7500001/3000000 1/50000 1/240001/3000000 1/50000
43、1/24000四、生殖腺嵌合四、生殖腺嵌合l生殖腺嵌合（gonadal/germlinemosaicism）是指一个个体的生殖腺细胞不是纯合的而是由遗传组成不同的细胞系嵌合而成的。l异源嵌合体：两个精子分别与两个卵细胞受精后发生了融合，结果导致该个体的生殖腺成为由两种不同基因型的细胞群组成的嵌合体。l同源嵌合体：在胚胎发育过程中，某个未来的生殖腺细胞的遗传物质发生突变，结果导致该个体的生殖腺细胞成为嵌合体。l由于胚胎发育的初始阶段生殖腺细胞就与其他体细胞隔离开了，所以生殖腺嵌合可以影响到生殖细胞（卵细胞或精子），但一般却不会影响到通常进行DNA分析的体细胞。因此对生殖腺嵌合的诊断是非常困难的。
44、l生殖腺嵌合在遗传咨询中是一个很重要的问题，尤其是对于一些常染色体显性或X连锁遗传病来说。l一对表型正常的夫妇生育了1例DMD患儿，经基因诊断排除了家族中存在携带者的可能，通常会认为患儿由新生突变导致的，则下一胎同样为DMD患儿的风险与正常人群一样，可忽略不计。l若该夫妇又生育出第二个DMD患儿，就只能用生殖腺嵌合来解释这一现象。此时尽管患儿双亲的表型是正常的，遗传检测也查不到相应的DNA缺陷，但还是有可能生出多个患有相同遗传病的患儿。l五、动态突变导致遗传早现五、动态突变导致遗传早现l动态突变（dynamicmutation）是指由不稳定的DNA重复序列拷贝数增加引发的突变。在这类突变导致的
45、遗传病（通常为显性遗传病）中，连续几代的遗传过程中会发生患者发病年龄逐代提前和/或病情程度逐代加重的现象，称为遗传早现。l脊髓小脑性共济失调型是一种常染色体显性遗传病，本病多在3040岁发病，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、吞咽困难、上肢共济失调、摇头和舞蹈样动作等。l右图显示的是一个脊髓小脑性共济失调型的系谱，可见1在42岁开始发病，2发病年龄为35岁，第三代发病年龄在2428岁之间，而1在19岁就已发病。l脊髓小脑性共济失调型的致病基因ATXN1定位于6p22.3，发病原因是其外显子中的三核苷酸(CAG)n重复存在着动态突变。正常人的CAG重复1938次，患者的CAG重复4081次
46、。重复次数越多，患者发病年龄越早、病情越严重。l在Huntington病、FraX智力低下综合征等遗传病的家系分析中，都可以发现由动态突变引起的遗传早现。l六、六、X染色体失活染色体失活lX染色体失活（X-chromosomeinactivation）：Lyon假说认为女性的两条X染色体在胚胎发育早期就有一条随机失活，或称为Lyon化（Lyonization），因此女性体细胞的两条X染色体只有一条在遗传上是有活性的。l对于X连锁遗传病来说，男性为半合子，其全身体细胞都为突变型，因此病情会很重；而对于女性杂合子，随机Lyon化会导致女性体内部分体细胞中带有显性基因的X染色体失活，另一部分是带有隐
47、性基因的X染色体失活。l在X连锁显性遗传病中，女性杂合子患者的病症往往较男性患者轻，且表现程度不一，如低磷酸盐血症性佝偻病女性杂合子患者的临床病情通常较轻，部分女性杂合子患者仅有低磷酸盐血症而不表现出明显的佝偻病症状。l在X连锁隐性遗传病中，一些女性杂合子携带者会表现出某些较轻的临床症状，这种现象称为显示杂合子（manifestingheterozygote），如部分女性血友病A携带者会出现凝血时间延长的现象。l七、显隐性可随所依据的标准而更改七、显隐性可随所依据的标准而更改例:（1）镰型细胞贫血症(sickleallanemia)和镰型细胞性状(sicklecelltreat)（2）致死侏儒
48、(从患病的严重程度来看)第八节第八节 两种单基因病或性状两种单基因病或性状的遗传规律的遗传规律l1两种单基因病的致病基因分别位于不同对染色体上 在临床上，一个家系中如果出现两种单基因病患者，在大多数情况下，其遗传方式受孟德尔自由组合律制约。l假设：l一个并指症(并指完全，伴有掌、跖骨融合)女性与一个甲型血友病男患者结婚，生育了一个男孩，其并指症状与母亲类同，他们要求再生一个孩子，试问后代子女发病风险如何?l并指症是常染色体显性遗传病，因此母亲的基因型为：XXBb，甲型血友病是X连锁隐性遗传病，男性是半合子发病，所以父亲的基因型是XhYbb。l从图可以看出，他们后代的女孩中，有50可能患并指症伴
49、甲型血友病携带者，50可能是甲型血友病携带者；男孩中，50%可能是并指症，但有50可能正常。l2 2两种单基因病基因位于两种单基因病基因位于 同一染色体上同一染色体上l有时患者有两种单基因遗传病，如果这两种致病基因位于同一染色体上，它们将表现为连锁遗传，其遗传方式受连锁与交换律制约。l例如，红绿色盲与甲型血友病的基因都是在X染色体上，所以彼此连锁。l假定两者间交换率是10。如果父亲是红绿色盲，母亲外表正常，已生出一个女儿是红绿色盲，一个儿子是甲型血友病，试问他们以后所生的孩子中，这两种遗传病的发病风险如何?能生出正常的后代吗?交换值交换值(重组率重组率)：指指同源染色体同源染色体非姐妹染色单体
50、间有非姐妹染色单体间有关基因的染色体片段关基因的染色体片段发生交换发生交换的的频率频率，一般利用，一般利用重新组合配重新组合配子数子数占占总配子数总配子数的百分率进行估算。的百分率进行估算。l从一个女儿是红绿色盲来看，母亲必然是红绿色盲基因(b)的携带者，再从一个儿子是甲型血友病来看，母亲也必然是甲型血友病基因(h)的携带者。但是，这两种致病基因分别位于两条染色体上。l父亲是红绿色盲患者，所以有红绿色盲基因(b)。l从图可以看出:l他们后代的女孩中，50可能是正常的，50可能患红绿色盲；l男孩中，45可能患红绿色盲，45可能患甲型血友病，5可能同时患这两种病，只有5可能是正常的。l研究两种单基