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1、第3章 药物代谢动力学3.1 药物在体内的基本过程3.2 药动学基本概念 药物代谢动力学，Pharmacokinetics简称药动学药动学，是研究机体对药物处置过程的学科。吸收排泄生物转化作用部位结合 游离组织储存结合 游离非结合药物代谢产物3.1 药物在体内的过程血浆结合药药物的跨膜转运方式主动转运顺或逆浓度差需载体消耗能量有饱和现象有竞争抑制现象被动转运顺浓度差不需载体不消耗能量无饱和现象无竞争抑制现象吸收 Absorption药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。大多数药物通过简单扩散（脂溶扩散）大多数药物通过简单扩散（脂溶扩散）吸收。吸收。少数与正常代谢物相似的药
2、物通过通过主动转运吸收（极少数通过胞饮、胞吐）。离子障 ion trappingpKa指药物50%离子化时的pH值离子障指离子型药物不能自由穿透生物膜而被限制在生物膜的一侧。弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；收多，排泄少；而在碱性环境中，解离而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。多，吸收少，排泄多。首关消除首关消除 first pass elimination首过效应口服药物经过胃肠粘膜和毛细血管吸收后通过肝门静脉进入肝脏。有些药物首次通过肝脏就发生转化减少了进入体循环的药量。分布 Distribution药物从血液向组织器官转移的过程。再分布
3、与假平衡吸收的药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，血药浓度趋向“稳定”，分布达到平衡。与血浆蛋白结合结合型药物 游离型药物结合型药物分子与血脑屏障结合型药物分子：暂时失去药理作用、不能跨膜转运、不能代谢排泄。脂溶性药物在脂肪、组织大量贮存。blood-brain barrier，指脑组织对外来物质优选择性的摄取的能力。脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有星状细胞层包围，仅让脂溶性物质通过，其他大分子物质或离子难以通过，形成保护大脑的屏障。生物转化 Biotransformation又称药物代谢 drug metabolism，指药物（外来活性物质 xenobiotic
4、）在体内发生的化学变化。通常是低极性、脂溶性物质转变为极性、水溶性物质的过程。多数药物被灭活，少数药物被活化。所以，生物转化 解毒过程。转化的主要部位：肝脏生物转化的第一步又称相反应，药物经过氧化、还原或水解，极性增强。药酶：代谢药物的酶系统肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，故又称微粒体酶。是药物生物转化的主要酶系统，70多种。药酶诱导剂与药酶抑制剂使肝药酶活性增加或药酶合成加速的药物称为药酶诱导剂。使肝药酶活性降低或药酶合成减慢的药物称为药酶抑制剂。生物转化的第二步又称相反应，即结合Conjugation母体药物分子中的极性基团，或通过氧化、还原、水解引入的极性基团，与体内水溶性
5、较大的内源性物质结合后，进一步增加极性和水溶性，利于药物排出体外。主要有4种结合方式，与葡萄糖醛酸结合、硫酸酯的形成、乙酰化、硫氰酸盐化。排泄 Excretion肾脏是主要排泄器官；肾功能发生障碍时应控制药量，同时应避免使用对肾脏有损害作用的药物。肾脏排泄的重要机理肾小球过滤肾小管分泌（主动转运主动转运，由两类不同的载体分别运载弱酸性和弱碱性两类药物）肾小管重吸收可导致药时曲线双峰双峰特征。尿液酸碱度对弱酸和弱碱性药物在肾小管再吸收的影响药物消除排泄吸收分布代谢生物转化药物消除生物转化和排泄统称为药物消除。药物的肝肠循环其它排泄器官或组织包括胆汁、唾液、乳汁、呼吸道排泄等。药物的肝肠循环：脂溶
6、性高的药物（激素、催眠药等）经由胆汁排入十二指肠排出。这些药物在肠道重被吸收并经肝脏进入血液循环。分布分布3.2 药动学基本概念一、药量-时间关系是指体内药量随时间变化的过程，是药动学研究的核心。药时曲线（时间-药物浓度曲线）以时间作横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制反映血药浓度随时间变化的曲线。潜伏期残留期效应持续期时间血药浓度最低中毒浓度最低有效浓度管外单次给药时量曲线潜伏期、持效期与残留期潜伏期潜伏期(latent period)用药后直到开始发生疗效的一段时间反映药物的吸收分布过程高峰期高峰期(peak period)药物达到最大浓度并呈现最强效应的时间持效期持效期(persistent
7、period)药物维持有效浓度或基本疗效的一段时间残留期残留期(residual period)药物降到基本疗效浓度以下，直至药物在体内完全消除的一段时间二、药物消除的类型一级动力学消除（恒比消除）单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。消除速度与血药浓度成正比。零级动力学消除（恒量消除）单位时间内始终以恒定的数量进行消除。消除速度与血药浓度无关。混合型消除又称米氏消除动力学是包括零级和一级动力学消除的混合消除方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。如乙醇血浓0.05 mg/ml时，则可转成按零级动力学消除。三、房室模型房室模型是
8、药代动力学研房室模型是药代动力学研究中采用的一种数学模型。究中采用的一种数学模型。一室开放模型一室开放模型 假定机体由一个房室组成，且药物在其中的消除速率也始终一致。即给药后，药物可立即均匀分布到全身，并以一定速度再从中消除。二室开放模型假设机体由中央室和周边室组成，并有两种消除（转运和转化）的速率。给药后，药物立即分布到中央室（包括血液和肾脑心肝），然后慢慢分布到周边室（血流供应较少的脂肪、肌肉、骨骼组织）。四、药动学的主要参数峰值 Cmax达峰时间 Tpeak血浆半衰期 T1/2曲线下面积 AUC稳态浓度绝对生物利用度 F相对生物利用度 Fr表观分布容积 Vd血浆清除率CL半衰期 T1/2
9、 消除半衰期 血药浓度下降一半时所需要的时间。反映机体对药物的消除能力。是药动学最基本的参数。是临床上确定某药给药次数或给药间隔时间的主要依据。T 1/2的意义确定给药间隔为维持稳态浓度，给药间隔不宜超过T 为避免蓄积中毒，给药间隔不宜短于T 按T 的间隔连续给药，经过5个T 后血药浓度可达到稳态浓度。治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个T1/2（血药浓度降低96%以上）。多次给药的时间-药物浓度曲线0 01 12 23 31 12 24 45 56 6血血药药浓浓度度时间时间CmaxCmaxCminCmin稳态浓度大多数药物均需多次给药，属一级动力学消除的药物如每隔一个t1/2等量给药一次
10、，则经过57个t1/2血药浓度可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。Area under the curve，AUC血药浓度(C)随时间(t)变化的积分反映进入体循环的药物量(AUC)n=(t i+1-ti)(Ci+C i+1)i=0(n-1)曲线下面积生物利用度反映药物吸收的程度F作为药动学计算用Fr作为评价药制剂质量的指标生物利用度 bioavailability绝对生物利用度相对生物利用度口服等量药物AUC静注等量药物AUC100%F=受试药AUC标准药AUC100%Fr=Cmax不等Tpeak不等某药剂量相等的三种制剂F（AUC）相等表观
11、分布容积 VdVd(L)药物总量(mg)血浆药物浓度(mg/L)ACApparent volume of distribution药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（A）在理论上应占有的液体容积Vd的意义推算欲达有效血药浓度应给药的剂量。提示药物在血液及组织中的相对量。Vd值大，药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液和组织间液。Vd值小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。Plasma clearance,CL单位时间内（min）多少表观分布容积（ml）的药物被清除。CL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。意义：CL小，首关消除少，F大；CL大，首关消除多，F小。血浆清除率