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1、缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury)第十章第十章l1 1年年，SewellSewell结结扎扎狗狗冠冠状状动动脉脉后后，如如突突然然解解除除结结扎扎，恢恢复复血血流流，动动物物室室颤颤而而死死亡，临床类同亡，临床类同简 史认识就从这简单现象开始认识就从这简单现象开始l年年，JenningsJennings第第一一次次提出提出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤的概念的概念 在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重l6 6年，年，BulkleyBulkley 和和HutchinsHutchins发现发现
2、冠脉搭桥血管再通后的病人冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死发生心肌细胞反常性坏死l年，年，GreenbergGreenberg等证实等证实猫小肠缺血猫小肠缺血3 3小时后再灌注时，小时后再灌注时，粘膜损伤更严重粘膜损伤更严重临床临床：l 休克、休克、DICDIC微循环再通微循环再通l 冠脉解痉、各种动脉搭桥术冠脉解痉、各种动脉搭桥术l 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）然再通）l 心肺手术体外循环后心肺复苏心肺手术体外循环后心肺复苏l 断肢再植、器官移植血供恢复等断肢再植、器官移植血供恢复等 l缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤概念概念 ：在缺血在缺血
3、的基础上恢复血流后，组织器官的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为的损伤反而加重的现象称为 (ischemia-reperfusion injury)从实践到理论地总结从实践到理论地总结缺血缺血-再灌注损伤特点：再灌注损伤特点：1.1.可逆损伤可逆损伤 不不可逆损伤可逆损伤 2.2.具有器官普遍性具有器官普遍性l“钙反常钙反常”（calcium calcium paradox)paradox)l“氧反常氧反常”（oxygen paradox)oxygen paradox)l“pH“pH反常反常”（pH paradox)pH paradox)第一节第一节 原因和影响因素原因和影响因
4、素 l一一 原因原因l 先缺血先缺血，后复灌，后复灌l二二 影响因素影响因素 l1 缺血时间缺血时间 l2 侧支循环侧支循环 l3 需氧程度需氧程度 l4 再灌注条件再灌注条件缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响第二节第二节 发生机制发生机制一、自由基的作用一、自由基的作用O2（一）自由基概念和类型（一）自由基概念和类型自自由由基基外外层层轨轨道道上上具具有有单单个个不不配配对对电子的原子、原子团和分子的总称电子的原子、原子团和分子的总称l1.1.氧自由基氧自由基l2.2.脂性自由基脂性自由基 1.1.氧自由基氧自由基(oxygen free radical,O
5、FR)(oxygen free radical,OFR)l由氧诱发的自由基由氧诱发的自由基l种类：种类：超氧阴离子（超氧阴离子（OO-2 2）羟自由基（羟自由基（OHOH）一线态氧（一线态氧（1 1O O2 2）氧自由基氧自由基 H H2 2O O2 2 活性氧活性氧2.2.脂性自由基：脂性自由基：氧氧自自由由基基与与多多价价不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸作作用用后后生成的中间产物生成的中间产物 l种类：种类：烷自由基（烷自由基（LL）烷氧基（烷氧基（LOLO）烷过氧基（烷过氧基（LOOLOO）3.3.其它其它:ClCl、CHCH3 3 、NO NO*氧自由基的生成与清除氧自由基的生成与清除1.1.
6、OO-2 2的来源：的来源：（1）线粒体）线粒体（2 2）某些物质自然氧化）某些物质自然氧化（3）酶催化）酶催化（4 4）毒物作用于细胞）毒物作用于细胞2 氧自由基生成过程O2 +eO2 O2+2e +2H+H2O2H2O2O2+3 e+3H+HO+H2OO2+4 e +4H+2 H2OCytaa3 SODnsense氧单电子还原氧单电子还原HaberHaber-Weiss-Weiss反应反应 (without(without FeFe 3 3)O O2 2 +H+H2 2O O2 2 O O2 2 +OH +OH +OH +OH SLOWFenton Fenton 型型HaberHaber-
7、Weiss-Weiss反应反应FeFe 3 3O O2 2 +H+H2 2O O2 2 O O2 2 +OH +OH +OH +OH FAST 3 3 氧自由基的清除氧自由基的清除 （1）低分子清除剂）低分子清除剂 胞浆：还原性辅酶胞浆：还原性辅酶细胞内外水相：细胞内外水相：半胱氨酸、半胱氨酸、VitVit C C、谷胱甘肽谷胱甘肽细胞脂质：细胞脂质：VitVit E E、VitVit A A（2 2）酶性清除剂）酶性清除剂 过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)过氧化物酶（过氧化物酶（H H2 2OO2 2）超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD（二）缺血-再灌注时氧自由基生
8、成增多的机制 1 1 黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XOXO)10%10%黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XDXD)90%)90%XOXO xanthinexanthine oxidaseoxidaseXDXD xanthinexanthine dehydrogenasedehydrogenase CaCa+2+2敏蛋白酶敏蛋白酶2.2.中性粒细胞激活（白细胞源性）中性粒细胞激活（白细胞源性）NADH(I)NADH(I)NADPH(II)NADPH(II)+O2NADPHNADPH氧化酶氧化酶H+O-2+H2O2NADHNADH氧化酶氧化酶
9、C C3 3,LTB,LTB4 4激活中粒激活中粒己糖旁路活化己糖旁路活化呼吸爆发呼吸爆发 3.3.线粒体功能障碍（心肌细胞源性）线粒体功能障碍（心肌细胞源性）CaCa2+2+进入线粒体进入线粒体 氧经单电子还原氧经单电子还原nO-2缺氧缺氧 MnSOD 4.4.儿茶酚胺儿茶酚胺 Adr甲基转移酶甲基转移酶单胺氧化酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）香草扁桃酸（正常代谢）肾排出肾排出应激时应激时80%O80%O2 2肾上腺素红肾上腺素红O O-2 2（三）（三）OFROFR的损伤机制的损伤机制1.1.膜脂质过氧化膜脂质过氧化(lipid(lipid peroxidationperoxidatio
10、n)（1）膜）膜脂质微环境改变脂质微环境改变（2 2）膜蛋白功能受抑）膜蛋白功能受抑（3 3）促花生四烯酸代谢）促花生四烯酸代谢（4 4）线粒体膜）线粒体膜 ：ATPATP生成障碍生成障碍蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪从氧化的脂肪酸释出的酸释出的 丙二醛丙二醛MDAMDA2.2.细胞成分交联细胞成分交联 脂质脂质-蛋白质蛋白质-胶原胶原3.3.破坏染色体及核酸破坏染色体及核酸80%80%由由OHOH所致所
11、致二二、钙超载（钙超载（calcium calcium overloadoverload）Na Na+-Ca -Ca 2+2+载体载体Ca2+2+BPrMtSRCa 2+2+Ca 2+2+细胞内钙积聚细胞内钙积聚Ca2+泵Ca2+Ca2+(一一)钙超载的机制钙超载的机制 1.NaNa+-Ca-Ca2+2+异常交换异常交换 胞内胞内NaNa+、H H+、NE-NE-1R-PLC-1R-PLC-PKCPKC 2.细胞膜损伤，通透性细胞膜损伤，通透性 疏松、膜磷脂降解、疏松、膜磷脂降解、OFROFR 3.3.线粒体受损线粒体受损 4.4.儿茶酚胺增多？儿茶酚胺增多？-R-R（二）钙超载引起损伤的机制
12、（二）钙超载引起损伤的机制1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍ATPATP生成生成 2.激活膜磷脂酶激活膜磷脂酶生物膜损害生物膜损害 3.引起心律失常引起心律失常 4.4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成 5.使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏 三三 微血管损伤和白细胞的作用微血管损伤和白细胞的作用（一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活（一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活粘附粘附分子分子花生四烯酸花生四烯酸趋化物质趋化物质VECWBCWBCWBCWBCWBC通过毛细血管通过毛细血管通过毛细血管通过毛细血管（二）（二）血管内皮细胞与中粒的血管内皮细胞与中粒的损伤作用损伤作
13、用 1.微血管损伤微血管损伤 引起无复流引起无复流(no-reflow phenomenon)(no-reflow phenomenon)现象现象 血流变、管径、壁通透性改变血流变、管径、壁通透性改变 2.细胞损伤细胞损伤 OFROFR、溶酶、细胞因子溶酶、细胞因子 细胞粘附、聚集、细胞粘附、聚集、堵塞血管堵塞血管 增加血管通透性增加血管通透性组织水肿组织水肿 无复流无复流OFROFR钙超载钙超载血管内皮血管内皮-中粒细胞中粒细胞？代谢、能量改变代谢、能量改变钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路IRI机制机制小结小结第第三三节节 机体的变化机体的变化 一、一、心脏心
14、脏（一）心功能变化（一）心功能变化-心舒缩功能心舒缩功能 （二）心电变化（二）心电变化-再灌注性心律失常再灌注性心律失常 （三）心肌能量代谢变化（三）心肌能量代谢变化（四）心肌超微结构变化（四）心肌超微结构变化二二 、脑脑（一）脑代谢的变化（一）脑代谢的变化（能量障碍、酸中毒、（能量障碍、酸中毒、FFAFFA、递质递质）cAMPcAMP/cGMPcGMP +PL +PL（二）二）出现异常脑电波出现异常脑电波 慢慢波；波；兴奋递质兴奋递质、抑制递质抑制递质（三）（三）脑结构变化脑结构变化 edema,necrosisedema,necrosis三、其他器官再灌注损伤三、其他器官再灌注损伤 肠、肾
15、、骨肠、肾、骨第四节第四节 防治原则防治原则 1.1.尽早恢复血流尽早恢复血流 低压、低流、低温低压、低流、低温、低低PHPH、低钠、低钙低钠、低钙2.2.改善缺血组织的代谢改善缺血组织的代谢 ATPATP、Cyt.CCyt.C、氢醌氢醌 3.3.清除自由基清除自由基 4.4.减轻钙超负荷减轻钙超负荷 5.5.其它其它本章要点本章要点1.1.掌握缺血掌握缺血-再灌注损伤概念及相关英语词汇再灌注损伤概念及相关英语词汇2.2.掌握缺血掌握缺血-再灌注损伤的重要发生机制再灌注损伤的重要发生机制 3.3.熟悉心肌、脑缺血熟悉心肌、脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 4.4.了解其他内容了解其他内容