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1、缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusioninjury00001 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望n 休克、休克、DICDIC微循环再通微循环再通n 冠脉解痉、各种动脉搭桥术冠脉解痉、各种动脉搭桥术n 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）n 心肺手术体外循环后心肺复苏心肺手术体外循环后心肺复苏n 断肢再植、器官移植血供恢复等断肢再植、器官移植血供恢复等第一节 概述Clinicalpractice:
2、缺血的组织或器官在一定条件下缺血的组织或器官在一定条件下恢复血流后，恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血血再灌再灌注损伤注损伤(ischemia-reperfusion injury)。特点特点1.1.可逆损伤可逆损伤 不不可逆损伤；可逆损伤；2.2.具有器官普遍性具有器官普遍性概念概念“钙反常”（calcium paradox)“氧反常”（oxygen paradox)“pH反常”（pH paradox)第二节第二节 发生机制（发生机制（mechanism)一、自由基（一、自由基（Free radical）二、钙超载（二、钙超载（Calcium
3、overload）三、白细胞的作用（三、白细胞的作用（Effect of WBC，leukocyte)四、高能磷酸化合物的缺乏四、高能磷酸化合物的缺乏 （Lack of high-energy phosphate compound）五、内皮素的作用（五、内皮素的作用（endothelin)六、血管紧张素六、血管紧张素的作用（的作用（angiotension)（一）自由基概念和类型（一）自由基概念和类型 自自由由基基外外层层轨轨道道上上具具有有单单个个不不配配对电子的原子、原子团和分子的总称对电子的原子、原子团和分子的总称 1.1.氧自由基氧自由基 2.2.脂性自由基脂性自由基O2O2 一、一、
4、自由基自由基（二）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制 1、黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%XO xanthine oxidaseXD xanthine dehydrogenase ATP ADP AMP 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（XD）次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤+O2.-+H2O2 O2 黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO)尿酸尿酸+O2+H2O2 OH.缺缺血血期期再再灌灌注注期期腺嘌呤腺嘌呤Ca ATPXanthine oxidase,XOO2钙依赖性
5、蛋白酶2.中性粒细胞激活（白细胞源性）NADH(I)NADPH(II)+O2NADPH氧化酶H+O-2+H2O2NADH氧化酶C3,LTB4激活中粒摄氧增加呼吸爆发3 3 线粒体功能障碍线粒体功能障碍 缺血后缺血后ATP 的产生的产生Ca2+进入线粒体进入线粒体细胞色素氧化细胞色素氧化 酶的功能失调酶的功能失调:O2+4eH2O+ATPO2+e O-2+eH202+e OH+eH20+O2+e O-2 Ca2+进入线粒体使进入线粒体使Mn-SOD减少减少 清除清除OFR的能力的能力4.儿茶酚胺CA正常代谢肾排出（应激时80%O2）肾上腺素红+O-2自氧化自由基Organic substance
6、 O2oxidationH2O,CO2(carbon dioxide)energy ADP+Pi ATPenergySynthesisMetabolismTransportMuscle contractionTransmit（三）OFR的损伤机制1.膜脂质过氧化(lipid peroxidation)（1）膜脂质微环境改变（2）膜蛋白功能受抑制（3）线粒体膜：ATP生成障碍蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白 质交联氨基酸 氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA2.对蛋白质的损伤作用3.3.破坏染色体及核酸破坏染色体及核酸
7、80%80%由由OHOH所致所致二、钙超载（calcium overload）Na+-Ca 2+载体Ca2+BPrMtSRCa2+Ca2+细胞内钙积聚Ca2+泵Ca2+Ca2+正常正常:细胞外细胞外Ca2+10-3mol/L细胞内细胞内Ca2+10-7mol/L细胞外细胞外Ca2+是细胞内是细胞内Ca2+10000倍倍依赖依赖ATP的钙泵的钙泵钠钾泵钠钾泵Na+-Ca2+交换系统交换系统细胞膜细胞膜细胞内细胞内维维持持因因素素肌浆网（肌浆网（SR）钙结合蛋白（钙结合蛋白（CaBP)线粒体摄取线粒体摄取(一)钙超载的机制 1.Na+-Ca2+异常交换 胞内Na+、H+、NE-1R-PLC-PKC
8、 2.细胞膜损伤，通透性 疏松、膜磷脂降解、OFR 3.线粒体受损 Na+-Ca2+交换异常（交换异常（钙超载时进入细胞的主要途径）钙超载时进入细胞的主要途径）正常：正常：3个个Na+1个个Ca2+影响因素：影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度）细胞内的氢浓度 此外还有此外还有Ca2+ATP Mg2+Ca2+3Na+K+Na+（1）细胞内高）细胞内高Na+直接激活直接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白缺血缺血ATPNa+泵泵细胞内细胞内Na+激活激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白Ca2+进入细胞进入细胞K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+(2)细胞内高
9、细胞内高H+间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白质膜质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节的变化调节Na+o H+oNa+i H+i缺血时：无氧代谢缺血时：无氧代谢产生产生H+增多增多再灌时：组织间液再灌时：组织间液H+迅速减少迅速减少细胞内外较高的细胞内外较高的 H+浓度差浓度差激活激活Na+/H+交换蛋白交换蛋白细胞内细胞内 Na+激活钠泵激活钠泵 激活激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白 Na+H+3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌时再灌时H+H+Na+Ca2+缺血时缺血时H+（3）PKC间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白
10、如如1肾上腺素能受体激活肾上腺素能受体激活G蛋白蛋白-PLC H+/Na+交交换激活换激活(二）钙超载引起组织细胞损伤的机制二）钙超载引起组织细胞损伤的机制1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍 胞浆胞浆Ca2+线线粒体粒体摄钙摄钙早期：代早期：代偿偿晚期：晚期：磷酸钙形成磷酸钙形成 ATP消耗消耗、生成、生成2.激活膜磷脂酶激活膜磷脂酶 分解膜磷脂分解膜磷脂 细胞膜和细胞器膜的损伤细胞膜和细胞器膜的损伤3.再灌注性心律失常再灌注性心律失常 一过性内向离子流一过性内向离子流3Na+Ca2+4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成 激活激活XO5.使肌原纤维过度收缩使肌原纤维过度收缩 (1)胞浆内高胞浆内
11、高Ca2+(2)再灌注期消除了再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用对心肌收缩的抑制作用三、三、微血管损伤和白细胞的作用微血管损伤和白细胞的作用（一）缺血（一）缺血-再灌注时再灌注时VECVEC与白细胞激活与白细胞激活VEC激活表现为激活表现为:释放多种细胞粘附分子释放多种细胞粘附分子 （adhesion molecule）由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。
12、管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。作用。白细胞组织浸润的机制白细胞组织浸润的机制趋化（趋化（PAF、LTs）粘附粘附初始粘附初始粘附牢固粘附牢固粘附定位定位释放释放组织组织持续的缺血缺氧持续的缺血缺氧CAMs CAMs 上调上调（二）（二）血管内皮细胞与中粒的损伤作用血管内皮细胞与中粒的损伤作用 1.微血管损伤微血管损伤 引起无复流引起无复流(no-reflow phenomenon)no-reflow phenomenon)现象现象 血流变、管径、壁通透性改变血流变、管径、壁通透性改变 OFROFR
13、、溶酶、细胞因子溶酶、细胞因子 细胞粘附、聚集、细胞粘附、聚集、堵塞血管堵塞血管 增加血管通透性增加血管通透性组织水肿组织水肿 无复流无复流 No-reflow phenomenon Rheology(is concerned with the flow and deformation of materials experiencing an applied force).Microvascular calibreMembrane penetrability2.细胞损伤细胞损伤OFROFR钙超载钙超载血管内皮血管内皮-中粒细胞中粒细胞代谢、能量改变代谢、能量改变钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路
14、钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路小结小结第第三三节节 机体的变化机体的变化 一、一、心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化（一）心功能变化（一）心功能变化1.再灌注性心律失常再灌注性心律失常 特点：特点：室性心律失常为主室性心律失常为主 电生理改变：电生理改变：兴奋性、传导性兴奋性、传导性 ECG改变：缺血心肌对应部位改变：缺血心肌对应部位ST段抬高，段抬高，R波振幅波振幅 再灌使再灌使R波振幅迅速波振幅迅速，ST段高度恢复原段高度恢复原 水平，水平，Q波出现波出现,心律失常心律失常影响因素：影响因素：u 缺血时间缺血时间u 缺血心肌的数量缺血心肌的数量u 缺血的程度缺血的程度u
15、再灌注血流速度及电解质紊乱情况再灌注血流速度及电解质紊乱情况发生机制：发生机制：p 缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差 异，易形成兴奋折返异，易形成兴奋折返p -R对对CA反应性反应性、自律性、自律性、室颤阈、室颤阈p KATP激活，心肌电解质紊乱激活，心肌电解质紊乱2.心肌舒缩功能心肌舒缩功能：CO 心肌顿抑心肌顿抑myocardial stunning，又称迟呆心肌又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可可逆性逆性收缩功能降低的现象。收缩功能降低的现象。自由基的作用和钙超载是心肌顿
16、抑的主要机制自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制Stunning（二）（二）心肌代谢变化：心肌代谢变化：ATP及及CP减少减少,核苷酸类物质下降核苷酸类物质下降.（三）心肌超微结构变化（三）心肌超微结构变化 肌肌纤纤维维孪孪缩缩,严严重重时时有有收收缩缩带带形形成成,肌肌丝丝断断裂裂,溶溶解解;线线粒体损伤粒体损伤(空泡形成空泡形成,嵴肿胀嵴肿胀,断裂断裂,溶解等溶解等.)二、二、脑缺血脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （一）能量代谢障碍（一）能量代谢障碍1.ATP CP G 糖原糖原乳酸乳酸2.cAMP cGMP磷脂酶激活磷脂酶激活游离脂肪酸增加游离脂肪酸增加脂质过氧化脂质过氧化
17、 氨基酸代谢有明显变化：兴奋性氨基酸代谢有明显变化：兴奋性 抑制性抑制性 （二）脑结构变化（二）脑结构变化 脑水肿脑水肿,脑细胞坏死脑细胞坏死.Brain ischemia/reperfusion injuryBrain ischemia energy substance lactate cAMP cGMPcAMP cGMPPeroxide reaction Phospholipid lysisPLCFree fatty acidreperfusionFree radicalInjury 三、三、Intestine ischemia/reperfusion injury 肠管缺血时，液体通过毛
18、细血管滤出而形成间质水肿。肠管缺血时，液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。缺血后再灌注，肠管毛细血管通透性更加升高。缺血后再灌注，肠管毛细血管通透性更加升高。从形态学变化来看，严重肠管缺血所致损伤的特征为粘从形态学变化来看，严重肠管缺血所致损伤的特征为粘膜病变（粘膜损伤）。不论人和动物，在出血性休克及局部膜病变（粘膜损伤）。不论人和动物，在出血性休克及局部肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为：广泛肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为：广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破坏，出血及溃疡形的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破坏，出血及溃疡形成成,此必导致广泛的功能（如吸收）
19、障碍及粘膜屏障的通透性此必导致广泛的功能（如吸收）障碍及粘膜屏障的通透性增高，使大分子得以通过。增高，使大分子得以通过。第四节第四节 防治原则防治原则1 尽早恢复血流、控制再灌注条件尽早恢复血流、控制再灌注条件 低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低pH、低钠、低钠、低钙低钙2 改善缺血组织的代谢改善缺血组织的代谢 补充糖酵解底物：葡萄糖、补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP3 清除自由基清除自由基（1）低分子清除剂）低分子清除剂:VitE VitA VitC 半胱氨酸半胱氨酸GSH和和 NADPH等。等。（2）酶性清除剂：）酶性清除剂：SOD CAT。4 减轻钙超载减轻钙超载 Ca2+离子阻断剂离子阻断剂 5 其他其他 内外源性细胞保护剂内外源性细胞保护剂 药物预处理等药物预处理等