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1、肾上腺意外瘤南京大学医学院附属南京市鼓楼医院 田成功1 定义：肾上腺意外瘤（adrenal incidentaloma,adrenaloma,AI）：是指肾上腺及肾上腺所在区域意外地发现了肿瘤，以往是在体检中发现。现在通常是用影像学检查一些与肾上腺疾病无关的一些症状时被发现，或是常规体格检查时意外地发现的。2 肾上腺意外瘤在临床表现和基础的实验室数据方面似乎是无功能，没症状，对病人不造成伤害。3 然而，由于生化检测技术的不断发展，医学影像学检查的广泛应用及进展，不仅仅是肾上腺区意外瘤的发现数量逐年增加了，而且，发现这些意外瘤中有较高的百分率，具有亚临床功能，因此，在常规检查的基础上，应做更详细
2、和深入的实验室探索是十分必要的。4 流行病学情况流行病学情况 2000年 young WF 从25个研究87065例尸检中AI发现率从1.1%-32%，总的频率为5.9%。与2001年Grossrubatscher E等报导的AI发现率为1.4%-9%的报导相似。5 近20年来随着影像学检查的普及与发展，通过：超声(ultrasonography,US)计算机断层摄影（computed tomography,CT）核磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）放射性同位素肾上腺闪烁显象（adrenal scintigraphy，AS）等检查在肾上腺区意外瘤的发现也逐渐
3、增加。6 AI的发现率在男女是相等的，但随年龄增加而变得更为常见。这可能部分是由于随着衰老的进程，肾上腺容易形成结节，同时也可能是继发于血管的改变。7 用US、CT和MRI不能够区分所发现的IA是否是具有高分泌功能的肿瘤。在无任何症状的肾上腺皮质或髓质IA中，经随访后可以发现，它可能是有分泌功能的肿瘤。国内吴德城报导280例肾上腺肿瘤，其中IA 7例，占2.5%。8 肾上腺区意外瘤的病理肾上腺区意外瘤的病理 9 1、能外科手术切除的AI中，大部分是无内分泌功能的良性肿块。10 2、良性肿块中最多见的是皮质腺瘤，其他诸如：结节样增生，肾上腺囊肿，髓脂瘤，醛固酮瘤，嗜铬细胞瘤，神经节瘤，神经纤维瘤
4、，畸胎瘤，血管瘤，血管样瘤，血肿，以及感染（结核、雷菌、包虫病、放线菌病），也都能在病理学检查时被证实。嗜铬细胞瘤纵然病理上是良性的，术前实验室的一些基础评估也在正常范围，但术中可诱导致死性的危象发作，所以应得到足够的重视。11 当然，IA中恶性肿瘤和转移癌也并不是罕见的。Cook DM等报导IA中一以上是良性的无功能或有功能的腺瘤，而转移癌是次要的原因，约1/3病例。2000年意大利Mantoro F等大样本多中心1096例，外科手术治疗的380例IA中，198例（52%）是皮质腺瘤，47例（12%）是皮质腺癌，42例（11%）是嗜铬细胞瘤，以及93例其他不常见的肿瘤。12 国内2003年陶
5、红等报导103例IA占同期该院行肾上腺区包块手术449例的22.9%。其中，良性肿瘤85例（17.5%），无功能皮质腺瘤36例（35%），恶性病变18例（17.5%），恶性病变中转移癌仅5例（4.9%）。李春霖等报导98例IA中，无内分泌功能的病变59例（73.8%）。有功能的包括嗜铭细胞瘤14例，醛固酮增多症4例，皮质醇增多症3例，恶性病变18例（18.4%），其中转移癌8例，占了恶性病变的1/3以上，与COOK报导相似。13 表1 肾上腺意外瘤的病理组织学分类Table1 Pathohistological classification of AI良性 Benign无功能肾上腺皮质腺瘤 N
6、onfunctional adrenal cortical adenoma高分泌皮质醇腺瘤 Hypercortisolism adenoma产生醛固酮的腺瘤 Aldosterone producing adenoma嗜铭细胞瘤 Pheochromocytoma肾上腺囊肿 Adrenal cysts神经节细胞瘤 Ganglioneuroma 神经纤维瘤 neurofibromas髓样脂肪瘤 myelolipoma神经鞘瘤 neurilermmoma肾上腺增生 Adrenal hyperlasia平滑肌瘤 Leiomyomas畸胎瘤 Teratomas感染（结核、雷菌、包虫病、放线菌病）Infec
7、tions(tuberculosis，fungal，echinococcosis nocardiosis)14 恶性 Malignancy肾上腺皮质癌 Adrenal cortical carcinoma转移病灶 Metastases神经母细胞瘤 Neuroblastoma神经内分泌癌 Neuroendocrine carcinoma肌肉瘤 Leiomyosarcoma恶性间质肿瘤 ant mesenchyme neoplasia 原始的神经外胚层肿瘤 Primitive nerviectodermneoplasia15 嗜铬细胞瘤（低倍）嗜铬细胞瘤（低倍）16 嗜铬细胞瘤（低倍）嗜铬细胞瘤（
8、低倍）嗜铬细胞瘤（高倍）嗜铬细胞瘤（高倍）17 嗜铬细胞瘤（低倍）嗜铬细胞瘤（低倍）肾上腺囊肿（低倍）肾上腺囊肿（低倍）18 嗜铬细胞瘤（低倍）嗜铬细胞瘤（低倍）肾上腺囊肿（高倍）肾上腺囊肿（高倍）19 嗜铬细胞瘤（低倍）嗜铬细胞瘤（低倍）髓样脂肪瘤髓样脂肪瘤（高倍）（高倍）20 嗜铬细胞瘤（低倍）嗜铬细胞瘤（低倍）付神经节瘤付神经节瘤（低倍）（低倍）21 嗜铬细胞瘤（低倍）嗜铬细胞瘤（低倍）付神经节瘤付神经节瘤（高倍）（高倍）22 嗜铬细胞瘤（低倍）嗜铬细胞瘤（低倍）肾上腺皮质癌（低倍）肾上腺皮质癌（低倍）23 肾上腺皮质癌（低倍）肾上腺皮质癌（低倍）肾上腺皮质癌（高倍）肾上腺皮质癌（高倍）
9、24 临床评估临床评估 虽然肾上腺意外瘤似乎是无功能的，但是越来越多的临床和实验室的深入仔细的探索，发现它们可能是有亚临床功能，和或伴随着其他代谢异常。25 Mantoro F对1096例IA回顾性评估时显示9.2%是亚临床柯兴氏综合征，4.2%是嗜铭细胞瘤，1.6%是醛固酮瘤。日本Nishi kawaT等报导2106例IA，虽然50.3%是无功能的，但其中49.7%是有亚临床功能的，且包涵了5.6%的原发或继发的恶性肿瘤。26 孙则禹等1996年报导19851994十年间30例IA中嗜铭细胞瘤4例，肾上腺腺癌3例。Rossi R等对50例IA随访 973个月，发现12例（24%）是亚临床柯性
10、兴氏综合征。其中92%有高血压、50%血脂异常，42%是2型糖尿病。在外科做IA切除术后，代谢异常明显得到改善，在随访期间，这些进步都持续存在。27 Fernadeg-Real JM等持续随访62例IA患者，发现66%有糖耐量异常（impaired glucose tolerace,IGT）。28 Tergolo Mtffu对41例IA患者与41位健康对照者进行随访对比。发现IA组餐后2小时血糖显著高于正常对照组，而胰岛素敏感指数显著低于对照组，IA组无论收缩压或舒压均高于对照组。这41例IA随访中查实有12例亚临床柯兴氏综合征，从生化检验结果分析，无论是亚临床功能或无功能的，均有诸如IGT、
11、高甘油三酯血症和血压增高等相似的代谢综合征的表现。29 Garrapa GGM等用DEXA(Dual-energy x-ray absorptionmetry)对IA中柯兴氏综合征的妇女与健康对照组相比，IA妇女腹腔内脏脂肪，甘油三酯水平以及血压均高于对照组，而HDL水平低于对照组，这对IA患者来说就有较多的心血管疾病的危险因子。30 综上所述，目前的观点认为IA是处在正常和病理之间的中间状态，它们应该得到仔细正确的临床评估，从中及时筛选出亚临床嗜铬细胞瘤，亚临床柯兴氏综合征，亚临床原发性醛固酮增多症，和肾上腺区域的癌（原发的或孤立的转移灶）。31 筛选亚临床嗜铬细胞瘤筛选亚临床嗜铬细胞瘤 3
12、2 典型的嗜铬细胞瘤特征性的症状是阵发性高血压和与它相关的头痛，出汗、心悸、焦虑、战栗等症状。但是Arnold DT等报导在所有肾上腺意外瘤中，发现11%是嗜铬细胞瘤，它们完全没有临床症状，但却具有组织学的特征，病理证实是嗜铬细胞瘤。因此筛选亚临床的嗜铬细胞瘤十分重要，对无症状的IA应进行激素的评估试验，包括了24小时尿中肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺或VMA的测定。33 MANTERO F等24个IA病人中，3.4%的患者病理证实是嗜铬细胞瘤，术前生化检测86%和4.6%的患者24小时尿中儿茶酚胺和VMA的浓度是升高的。Arnold DT等认为血浆儿茶酚胺大于2000pg/ml，24小时尿肾
13、上腺素大于1.6mg，则可诊断嗜铬细胞瘤，儿茶酚胺在10002000pg/ml之间，可给Clonidin 15mg做抑制试验，儿茶酚胺仍然升高，试验是阳性的，这个病人最大可能是患有嗜铬细胞瘤。34 为诊断嗜铬细胞瘤用正确定点留取尿样本做肾上腺素和去甲肾上腺素来进行分析，可避免连续24小时尿收集的不方便。35 IA的评估中并不需要常规应用131I-间碘苄胍闪烁显像131I-metaiodobengylguanidine,I-MIBG），除非儿茶酚胺和VMA是升高的。但是有的IA病人术前尿中儿茶酚胺、VMA和MIBG闪烁显像均为阴性，而在手术过程中出现血压大幅度波动，术后病理证实是嗜铬细胞瘤。所以
14、，当IA在外科手术期间，应该采取一些有效的预防措施，注意相应血管的分离和结扎，摘除肿瘤时动作轻柔，避免挤压，一旦出现高血压发作时，立即从静脉给予事先准备好的硝普钠（nipride）等抢救措施，化险为夷。36 筛选亚临床柯兴氏综合征筛选亚临床柯兴氏综合征 37 患亚临床柯兴氏综合征的病人，没有任何中心型肥胖，满月脸，多血质，痤疮，骨质疏松，近端肢体肌无力等症状与体征。但若仔细检查糖皮质激素分泌的量，能找到蛛丝马迹，从轻微的白天可的松分泌节律减弱到对侧肾上腺萎缩等不同的情况。若事先没有给予足够的重视和评估，及采取必要的治疗措施的话，那么，往往在一侧IA切除术后，由于对侧肾上腺的萎缩，而出现皮质功能
15、减退的危害。38 在IA中，亚临床柯兴氏综合征发生的频率从12%24%。对亚临床柯兴氏综合征最佳的筛选试验是短程的地塞米松抑制试验。目前主张用2mg或3mg的地塞米松比常用的1mg剂量，可降低假阳性的结果。若自主分泌的血清可的松被抑制，可排除柯兴氏综合征（小于3ug/dl或80mmol/l）。若血清可的松大于3ug/dl需要进一步检查，包括大剂量（8mg）地塞米松抑制试验，促肾上腺皮质激素释放试验和进一步研究可的松的昼夜分泌节律。假如血清可的松的水平不被大剂量地塞米松所抑制则亚临床柯兴氏综合征的诊断就成立了。39 另外一个最近被推荐的试验是生长激素（growth hormone,GH）对生长激
16、素释放激素的反应，若是一个迟钝的GH释放反应，是亚临床柯兴氏综合征的一种敏感的，早期的特征。40 对IA患者应该做一个口服葡萄糖耐量试验。无论是否伴随亚临床柯兴氏综合征，IA患者的糖耐量往往是有改变的。另外，对伴有亚临床柯兴氏综合征的IA的患者应做脊椎的骨质密度测定，检查骨量有否减少。41 用131I-6-碘甲基降胆固醇（131I-6-iodo-methylnorcholesterol,NP59）在肾上腺做闪烁显像检查能提示一个“有功能”，但没有“高分泌”的IA。在肿瘤所在部位核昔酸摄取NP59，而被抑制的对侧的肾上腺则不能摄取NP59。也有学者认为在异常的可的松分泌和NP59摄取之间有一个显
17、著的正相关。42 因此，在评估IA时，NP59检查需要八天才能得到影像学的结果，比较麻烦，而且一旦有出血或炎症时，则NP59的摄取不够稳定。因此，认为NP59扫描不必作为常规应用。43 筛选亚临床原发性醛固酮增多症筛选亚临床原发性醛固酮增多症 44 典型的原发性醛固酮增多症是以伴有低血钾的高血压作为特征，伴随着血浆醛固酮的升高和肾素活性受抑制。亚临床原发性醛固酮增多症是指IA患者血压正常或血压偏高一些但血钾正常。40%以上的原发性醛固酮增多症患者的血钾是正常的。因此，对所有高血压的患者有必要筛查有无原发性醛固酮增多症，Gorden R等报导原发性醛固酮增多症在他们筛查的高血压患者中高达15%。
18、45 筛选亚临床原发性醛固酮增多症时若测定单个的血浆醛固酮值可以是正常的，应该加上血清钾，直立位醛固酮水平与血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）比率。若IA患者有二次或二次以上的样本醛固酮/PRA比率大于40时，应进一步做荧光可的松抑制试验（每日0.4mg，连服4天）或快速盐水抑制试验（0.9%生理盐水2000毫升在4小时内滴注完毕）来确定诊断。必要时可采集双侧肾上腺静脉的血样本测定醛固酮和可的松的水平，以确定外科手术部位。46 筛选肾上腺癌筛选肾上腺癌 47 IA患者原发性肾上腺癌的发生率是很低的，年发病率估计60万分之一到160万分之一，患病率约0.0012%
19、。对比之下，从肺、乳房、结肠和其他肾上腺外的恶性肿瘤转移到肾上腺比较常见。从能切除的IA中，组织学上肯定是原发性肾上腺癌的54.2%25%在肾上腺外患有恶性肿瘤的病人，若伴随有IA时，IA是转移病灶的可能性达32%73%。对IA良、恶性的区分十分重要，应予以正确地评估。48 （一）肿瘤的大小 IA的大小经常被用来预测有无潜在的恶性病灶和是否需要外科手术。49 Patel Hr等报导，肿瘤直径大于5cm的33%为恶性，当直径大于6cm时该比例为92%。陶红等提出若以瘤体直径4cm为良恶性的分界点，诊断的敏感性为100%，特异性为89%，阳性预告值为82%，阴性预告值为100%。以直径5cm为良恶
20、性分界点，则诊断的敏感性为89%，特异性为97%，阳性预告值为94%，阴性预告值为95%。50 作者认为肿瘤大小不应该是外科手术的主要指征，作者遇见直径11cm的肾上腺囊肿，8cm的骨脂瘤，和直径2.5cm有潜在致死性的嗜铬细胞瘤。文献中也有IA良性的直径为9cm，恶性的肾上腺皮质癌直径小于等于3cm的。51 IA在CT报告中的尺寸通常比病理组织学报告的尺寸要小一些。Linos D A等从76例肾上腺肿瘤CT报告平均直径为4.64cm，而组织学测量的真正直径是5.96cm。在最大直径小于3cm的肾上腺肿瘤组，在CT报告上平均直径是2.32cm，而真正组织学的大小是3.62cm（P0.001）。
21、因此，Linos D A提出组织学的尺寸=0.85+(1.09CT尺寸)，以纠正CT尺寸的估计不足，提高正确评估的精确性。52 （二）影像学检查 影像学检查在区别不同类型的IA时可用CT、MRI、肾 上 腺 闪 烁 显 像（adrenal scintigraph AS）或正电子发射体层摄影(positron emisson tomography，PET)等方法来区别良恶性。53 肾上腺囊肿，髓脂瘤和肾上腺出血，在不用对比剂的CT检查时即可诊断，一般不需要外科处理，除非它们是大的髓脂瘤，或是疼痛和有症状的囊肿。良性腺瘤即使伴出血，它有光滑、规则和完整的边缘。肾上腺癌早期很难与腺瘤鉴别，当肾上腺癌
22、变大时即使不伴出血，它的边缘也是不规则的，且往往伴随有局部组织的侵犯或相关附近淋巴结的肿大。54 在CT检查时用对比的方法，有助于肾上腺腺瘤与癌的鉴别。病灶的密度与水的密度相对比，这种方法所用的单位是Hounsfield units，HU。以水的密度为0HV。典型的腺瘤一般为014HU，典型的癌一般大于18HU，但CT检查并不能决定IA是高功能或无功能，也不能决定是良性的或是恶性的。55 MRI不仅能提供AI的解剖学特点，且能提供其组织学特征。肾上腺瘤的信号特点与正常肾上腺相似，T1WI信号低于肝脏信号，T2WI信号可高于、低于或等于肝脏信号。在T2WI上，恶性肿瘤信号强度高于良性肿瘤，但两者
23、存在重叠，近来有一种化学位移MRI（Chemical-shift MRI，c-s MRI新技术，是基于水和脂质中质子的共振频率不同而建立的一项技术，它可鉴别肾上腺腺瘤和非腺瘤。56 因为腺瘤的脂质含量较高，在C-S MRI上利用双回波快速小角度激发成像技术，根据同相位（in-phase）和反相位（opposed-phase）的信号密度（SI）计算SI指数（同相位SI/反相位SI）。腺瘤SI多为正值，而腺癌及其他非腺癌SI多为负值，两者之间无重叠。其诊断腺瘤的特异性为100%。57 NP59闪烁显像时若肿瘤侧不能摄取或非常弱，而对侧肾上腺摄取是正常的，则应怀疑该肿瘤是恶性的。正 电 子 发 射
24、体 层 摄 影（Positron emission tomography，PET）时加上2-去氧18F荧光-D-葡萄糖（2-deoxy-218Ffluoro-D-glucose）是一种有用的工具，可侦查较小的转移性肿瘤。58 （三）三）细针抽吸细针抽吸 IA用细针抽吸活检(fine-needle aspiration，FNA)的作用是十分有限的。一般来说，FNA不能区别肾上腺皮质腺瘤和癌，因为细针不能进入囊内接触到肿瘤侵袭的部位。59 Silverman SG等报导33例FNA的标本中有3例是“良性”的肾上腺组织，但后来被证实是恶性的。这3例恶性病灶直径均小于3cm。而在FNA没有获得诊断的1
25、4个病人中，有二例后来被证实是恶性的。所以，不应该利用FNA在腹膜后腔去探找一个肾上腺部位的肿瘤。60 （四）（四）遗传和分子生物学研究遗传和分子生物学研究 应用遗传和分子生物学来识别肿瘤的良、恶性方面的研究，尚未在临床实施。有研究发现肾上腺癌是单克隆的，而肾上腺瘤25%40%是多克隆的。研究肿瘤基因和肿瘤抑制基因，如P53肿瘤抑制基因的改变，用抗体免疫阳性细胞的百分率Ki67指数来帮助判别肾上腺癌，还是肾上腺瘤，Ki67大于5%者良性可能性大。61 肾上腺意外瘤的处理肾上腺意外瘤的处理 62 在IA的评估时发现有部分是有亚临床功能的，即使是无功能的肿瘤也往往伴随有胰岛素抵抗，糖耐量异常，高血
26、压、高甘油三脂，低高密度脂蛋白胆固醇，腹型肥胖以及松质骨的骨矿含量减低。一旦手术摘除后，上述代谢综合征的表现也往往消失了或明显得到改善。63 当然并不是每一个被发现IA的患者需要立即手术，对那些经临床和实验室仔细评估没有任何亚临床功能和代谢综合征依据，同时也不怀疑原发或转移癌可能时，可以定期每年随访一次，应持续5年至10年以上。因为这种寂静、无功能的肿瘤，有发展为高功能腺瘤的可能性。64 Bargon L等随访75例IA患者，观察中位数是4年，发现9例IA增大了，其中2例为柯兴氏综合征，3例为亚临床柯兴氏综合征，1例为临床发作型嗜铭细胞瘤。未发现恶变。从统计学评价，对肿瘤增大和发展为高功能，预
27、期5年后的危险率是18%和9.5%，10年后的危险率是22.8%和9.5%。因此，在真正的无功能的IA随访中，每年内分泌激素的评估应该比影像学更重视。65 在IA的处理中外科手术是重要的选择手段，什么是最佳的外科步骤？一、传统的肾上腺外科手术步骤是：（一）前位经腹膜腔（二）后位腹腔外（三）对巨大肿瘤的胸腹联合切口二、腹腔镜肾上腺手术（laparoscopic adrenalectomy，LA）:（一）经腹腔LA。（二）经腹腔后LA。66 随90年代微创外科技术的飞速发展，LA已成为多数肾上腺疾病外科治疗的首选方法。Gagner M等首先于1991年用腹腔镜经腹腔径路做肾上腺切除术。国内从199
28、4年由北京协和医院和上海瑞金医院首先开展这项手术，南京鼓楼医院在2003年报导采用腹膜后腔途径LA33例。67 虽然在传统的外科手术方案中后位腹腔外的肾上腺切除术比前位经腹腔开放性肾切除术已经有了较多的益处。但是LA价值显然大于传统的方法，并发症的 发生率，从前位经腹腔手术12.2%，从后位经腹膜后腔手术8.1%，而用LA为0%；平均手术时间加平均术后住院时间，分别为8.1天，4.5天和2.7天。且LA手术疼痛最小，长期切口不愈合，以及切口疝、疤痕疙瘩等中长期并发症也有显著性差异，使得病人能及早充满活力地回归社会。68 LA经腹腔还是经腹膜后途径选择应根据手术者对手术方法的熟练程度，患者以往有无多次经腹腔手术的历史，以及患者是否有腹型肥胖等因素选择最佳途径。一般来说，经腹膜后经路是到达肾上腺最短、最直接的捷径。但是，当有适应证功能时，传统的外科手术步骤，简化了前位LA技术以及双侧LA方法均是可以采用的。69 表2.肾上腺区意外瘤的处理步骤70 谢 谢！71