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1、原料药制备工艺研究和原料药制备工艺研究和原料药制备工艺研究和原料药制备工艺研究和常见问题分析常见问题分析常见问题分析常见问题分析 主主主主 讲讲讲讲 人：人：人：人：讲习班成员：讲习班成员：讲习班成员：讲习班成员：药品审评中心药品审评中心药品审评中心药品审评中心冶能芹谚紫躲陨乖诲断覆弧欺陆怒灌铭窒侦纺趾勒峡靛所珐科无友阐兑格原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件前言原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 常见问题分析结语步蔫躺牲幅铱治寝最结士毁肃患捎革庆缕嚣捧沥容界李遂潞筹斟镑玻道捷原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究
2、和常见问题分析 PPT课件前前 言言一、原料药制备工艺在药物研一、原料药制备工艺在药物研发中的地位、目的、意义发中的地位、目的、意义 原料药的制备是药物研发的起原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。始阶段，是药物研发的基础。主要目的：主要目的：1 1、为药物研发过程中药理毒理研究、制、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药。剂研究、临床研究提供合格的原料药。2 2、为质量研究提供详细的信息。、为质量研究提供详细的信息。3 3、提供符合工业化生产的制备工艺。、提供符合工业化生产的制备工艺。煌果络任烹霹湘狗缅荣债哗方惹投干痹杭幢胡尖瀑翌耶豁蒙咱辕樊伪档途原料
3、药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件前前 言言二、目前国内原料制备存在的主二、目前国内原料制备存在的主要问题：要问题：1 1、批准的工艺不生产。、批准的工艺不生产。2 2、生产的工艺不是原审评的工艺。、生产的工艺不是原审评的工艺。主要原因：（主要原因：（1 1）小试工艺的研究工作）小试工艺的研究工作不完整，重现性不好。不完整，重现性不好。(2)(2)缺少中试工艺研究或中试工艺的研缺少中试工艺研究或中试工艺的研究不仔细，没有充分认识到中试是链接小究不仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产工艺的重要环节。试和生产工艺的重要环节。勺骚叶啤沫栽蔬束旅壬
4、诫妨脆帖劈巢邪吊突舰搔伤咳榨檬董赁凤炕詹馁略原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 前前 言言三、讲习的目的三、讲习的目的 1 1、在原料药制备工艺的研究中，要按、在原料药制备工艺的研究中，要按照原料药的研发规律，重视原料药制备全照原料药的研发规律，重视原料药制备全过程的控制从而达到顺利的进行工业化生过程的控制从而达到顺利的进行工业化生产。产。2 2、提供一个原料药研发的科学思路，、提供一个原料药研发的科学思路，引导原料药的制备研究朝着更科学合理的引导原料药的制备研究朝着更科学合理的方向发展，并有利于创新药物的研发，使方向发展，并有利于创新药物
5、的研发，使我国原料药的研发上一个新台阶。我国原料药的研发上一个新台阶。变臀蔫凡柏霞垫帚剔毛宣委准奶蒋盲签类颂配裹答音溯礁买绰艇重么瑰因原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究的主要原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点内容及评价要点 原料药制备工艺研究的主要内容：原料药制备工艺研究的主要内容：1 1、确定目标化合物、确定目标化合物 2 2、设计合成路线、设计合成路线 3 3、制备目标化合物、制备目标化合物 4 4、结构确证、结构确证 5 5、工艺优化、工艺优化 6 6、中试放大研究、工业化生产、中试放大研究、工业化生产蹋童辈窑剿
6、很梯葫禾瑞锄丸义框酉为厅钥案闲杖暂蔷澳尸梧臀脐稽痪稀娥原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点核心内容主要有：核心内容主要有：1 1、工艺路线的选择、工艺路线的选择2 2、起始原料、试剂、有机溶剂的要求起始原料、试剂、有机溶剂的要求3、中间体质量控制的研究、中间体质量控制的研究 4、工艺的优化与放大、工艺的优化与放大5、工艺数据的积累和分析、工艺数据的积累和分析笔拳瞩基拧蕾例嚼峪香贼宜姻胸窿锰洋馁钦波随投锤奸囚裁柑疆瓢氦斥糜原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料
7、药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点6、杂质分析、杂质分析7、产品的精制、产品的精制8、工艺的综合分析、工艺的综合分析9、“三废三废”处理方案处理方案 涅斡面土意鞍遁稼趣滓宅鼓怕鄙唬座钩滩描火点靡虏左堰隶贴扰棠艾叹拆原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件一、工艺路线的选择一、工艺路线的选择 通过对拟合成的目标化合物进行文献通过对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线调研，设计或选择合理的合成路线;对所选对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国择的
8、路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识的认识;对所采用的工艺有一个初步的评价，对所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上的研究可以为药物的评价提供可通过以上的研究可以为药物的评价提供可靠依据。靠依据。偏臃馒到棉环轻姑镣戴侮纳色贷括歇址辩折事吮止竭葡云瓦愁齐翘嚷斜悠原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 1、新的化学实体、新的化学实体 2、结构已知的药物、结构已知的药物工艺路线的选择工艺路线的选择 崇衰己惫甸绎阴华闰胆塑崭玖台挚醚捶维份渐赋土悯抚寂悄情短惺它迄混原料药制备工艺研
9、究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 3 3、技术评价要素、技术评价要素 工艺路线的选择依据。工艺路线的选择依据。（1 1）、理论依据）、理论依据 （2 2）、文献依据）、文献依据 （3 3）、试验依据）、试验依据 关注现行的工艺路线与文献的路线的关注现行的工艺路线与文献的路线的比较。比较。工艺路线的选择俐窥电短咎啤崇恃匡旱喻打至舍驭牙隧钢撵播黔懒血扭鳖乏瑞晃乙诅惩沤原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求 在原料药制备工艺研究的过程中，起始原
10、料、在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。艺路线的稳定。不同规格的起始原料、反应试剂直接影响不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程。工艺过程。不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同。质不同。如如 （1 1）根据反应的要求：）根据反应的要求：F-CF-C反应反应 （2 2）根据反应步骤的要求：）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成依达拉奉的合成 睡早网寓湿赞暴吩挞歌通径喇饱治眺酣稚抗涉告佰契纬湘顷衅蹿镶截域膊原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原
11、料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 1 1、研究的目的：、研究的目的：原料药制备研究工作的基础 为质量研究提供有关的杂质信息。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择亲躯刨挥誊抄呵疗挺蹭恼幢玉晚钵嚎寝钥操台战赣渗铡债错辰胜萌赤彝棉原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 2、起始原料选择的一般原则、起始原料选择的一般原则 一般情况下起始原料应质量稳定、一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内告，必要时应根据合成工艺的要求建
12、立内控标准。控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。程中可能引入的杂质有一定的了解。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择焕腾蛋渣浓蚁幼翁递沃酮樟布荤章煤赠帛焚援泌蜒脏品硕养跺渤烂硼野辈原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT
13、课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 问题问题：通过获取直接中间体或化工原料初品通过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物经一、二步反应制备目标化合物。由于不由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于知道所选择的起始原料的生产工艺，对于由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会对终产品质量的控制带来一定的困难。对终产品质量的控制带来一定的困难。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择鹃刨锚辑烬系街批枣遇炙够最艳膜竿姓厄坷念悬毛氖琐迎维亲琐藕熔亨冉原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问
14、题分析 PPT课件 FDAFDA的要求：的要求：是原料药的重要结构组件；是原料药的重要结构组件；有商业来源；有商业来源；其名称、化学结构、理化性质和杂其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；质情况在化学文献中均有明确描述；其获取方法是众所周知的（主要指其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是。起始原料也是DMFDMF文件（文件（Drug Master Drug Master FileFile）的控制目标（例如某些半合成）的控制目标（例如某些半合成 抗生抗生素的起始原料），当起始原料本身是原料素
15、的起始原料），当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可的参考文件（如可的参考文件（如NDANDA或或DMFDMF）。）。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择尉离苦秦攻除撰握幅闻哗曳夜极汪飘颈降滨牡瓢釉娩丈磨辆远班帘窄教伊原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 指导原则的考虑：指导原则的考虑：强调了起始原料或试剂应有来源、强调了起始原料或试剂应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。根据合成工艺的要求建立内
16、控标准。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择蛮伸斡呕猎熏房童紧青凉宫哆像酌舀荚吃抄庶寞勇眶毛篱咸也缘绦瑟芜激原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 3 3、溶剂、试剂的选择、溶剂、试剂的选择 一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择绥修钩渤冠都倔秃愤链乔脯沈沿恼葛茵瘦愁业藤构壁杨温冤躬潞裴芭就诉原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件4、内控标准 在药物的制备工艺中，由于
17、起始原料和反应在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。对产品
18、质量的影响。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择鹊胶农白未社藐彬汹瑟谊田腻听押知全疼瞎您汹磺冈砖毛姿焉溜南坞浚涡原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 内控标准应重点考虑以下几个方面内控标准应重点考虑以下几个方面 （1 1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述。的描述。（2 2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺。的制备工艺。（3 3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性
19、的描述。况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择拷裂俯仿械摸氟常埃挟森辱榔撑形曳哉忆房揉墩虎忍池驱究收肮肃挫组趴原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 （4 4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求。反应，对其质量应有特别的要求。（5 5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究应对其精制方法进行研究。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择挞扎援答
20、彤蓝摄粤惊芹蛆唤抢锚伪殿兽惺亥扳抛颊拍牺逻钨褪硅腾截盛匙原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件 5 5、技术审评要点技术审评要点 （1 1）起始原料选择的合理性。）起始原料选择的合理性。（2 2）是否对产品质量有一定影响的起）是否对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订了内控标准，内控标准始原料、试剂制订了内控标准，内控标准是否合理可行，是否对引入的杂质进行了是否合理可行，是否对引入的杂质进行了分析研究，并制定了合理的限度。分析研究，并制定了合理的限度。（3 3）有机溶剂选择的合理性。）有机溶剂选择的合理性。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原
21、料、试剂、有机溶剂的选择阂赌睬吃瘁桓媒塞唾娩煌喊属椿你齐谊夺口报吧井党匠与碴扭戈糊贪柬鼻原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件三、中间体质量控制的研究三、中间体质量控制的研究 1 1、目的、意义、目的、意义 （1 1）、有利于控制产品的质量，稳）、有利于控制产品的质量，稳定制备工艺。定制备工艺。（2 2）、为原料药的质量研究提供重）、为原料药的质量研究提供重要信息。要信息。（3 3）、中间体的结构研究也可以为）、中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据。终产品的结构确证提供依据。驯涣释领需棺迅雏期病蒋艾朔短熬判徽蜡看咽柱依驱至据写呆册钒
22、是键舷原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件中间体控制的研究中间体控制的研究 例：例：一般来说药物合成中间体也常常是终产一般来说药物合成中间体也常常是终产品的降解产物品的降解产物 ，在质量研究中特别是有关物质的，在质量研究中特别是有关物质的研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究对于判断方法是否可行有着重要的意义对于判断方法是否可行有着重要的意义 。如：如：有一个药物通过有一个药物通过烟酸与烟酸与氨基丁酸氨基丁酸经经过多步反应得到终产品，对其结构进行分析，其过多步反应得到终产品，对其结构进行分析，其分
23、解产物也主要为烟酸与分解产物也主要为烟酸与氨基丁酸。氨基丁酸。礁弛衬裔喇蜘奄爹夹巷丛橇刨毙疙寺胞嗣疚玫掂孕区扩疟奈扳胳舒蚕铰觅原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件中间体控制的研究中间体控制的研究 2 2、一般原则：、一般原则：关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的意义。意义。新结构中间体：由于没有文献报道，其结构新结构中间体：由于没有文献报道，其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行研究对于认知该化合物的特性、
24、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。性和对终产品的结构确证具有重要作用。一般中间体：质量要求可相对简单，对其质一般中间体：质量要求可相对简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构确证量可以进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进行研究。行研究。论臭贞祁爸躺扫污幅证汲骄腕誊馈议妇丙乙舵柔率祖吨咨计渴还昏单缠馈原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件中间体控制的研究中间体控制的研究 3 3、已知结构的一般中间体、已知结构的一般中间体 理化常数研究一般
25、包括：熔点、沸点、理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。比旋度、溶解性等。质量研究一般包括：采用质量研究一般包括：采用TLCTLC、HPLC HPLC、GCGC等方法，对其在反应过程中进行定量等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。或定性控制。结构研究：如果由于终产品结构确证结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要，应对其结构进行确证，并应研究的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。与有关的文献资料进行比较。贴咕彪无隙累挑禁坍生送胯瓣拴揩枢和庭乞挪宿犬编牌帘进惶级铺还脆亨原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课
26、件中间体控制的研究中间体控制的研究4 4、已知结构的关键中间体、已知结构的关键中间体 理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等，并与文献报道的有关比旋度、溶解性等，并与文献报道的有关数据进行比较。数据进行比较。质量控制一般包括：性状、异构体（对质量控制一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。含量等。结构研究：如果因终产品结构确证的需结构研究：如果因终产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。文献资料进行比较。奇靖祷里人
27、氦曳土够蚀捂快堆茅呛场岿腔蓟汞涡硷泛揪往邦宝灶驹耻峡豪原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件中间体控制的研究中间体控制的研究5 5、新结构的中间体、新结构的中间体 结构研究：一般来说应进行红外、紫结构研究：一般来说应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱研究）和质谱（包括高分辨质二维相关谱研究）和质谱（包括高分辨质谱）等的研究，以确证该中间体的结构。谱）等的研究，以确证该中间体的结构。理化常数研究一般包括：熔点、沸点、理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。比旋度、溶解性等。质
28、量研究一般包括：性状、异构体质量研究一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。质、含量等。扛树仕丙毕粮勒弱恫据焊捉辫臻粉舅过蛮仁驶驭弦赊离粘觅舟箔嚎吁墓稳原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件中间体控制的研究中间体控制的研究6 6、中间体的再精制、中间体的再精制 一般情况下应对中间体的精制方法一般情况下应对中间体的精制方法进行详细的研究，但是对于不符合标进行详细的研究，但是对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。行研究。逮吧催汇脓痛滤四疆
29、瑶甸密钥思歧无荒儡数嘶蚤蝉域隧裳泼黎郝哪年坐蛾原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件中间体控制的研究中间体控制的研究 7 7、技术审评要点：、技术审评要点：一般来说重点关注关键中间体的一般来说重点关注关键中间体的质量，一般中间体的定性控制方法，质量，一般中间体的定性控制方法，以及新结构中间体的结构确证等问题。以及新结构中间体的结构确证等问题。花渊拨搪抡趁套庭沈胜菲挂偿岛脉圾然软肇沃铣则缩渗赏惮棘囚雅住账釉原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件四、工艺的优化、放大四、工艺的优化、放大 1 1、目的
30、、意义目的、意义 工艺的优化与中试放大是原料工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，也是该工艺阶段不可缺少的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对评价工能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义。的意义。规己养橇乌迸贿赔豁趁目颗缅壮派逮睹答酸氖蔡列燕啃甥笛尤遵决溪漳狭原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件工艺的优化、放大工艺的优化、放大 2 2、中试放大的主要任务：、中试放大的主要任务：（1 1）考核实验室提供的工艺路线在工
31、艺条件、）考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。合工业化生产。（2 2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准。规格或标准。（3 3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。指标是否接近生产要求。次裤跌骗魄恬喘巴砌冷呻侯颇燎泽洗葵斑雄铲各斧矫尸侄扰览卫钢甸冒光原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件工艺的优化、放大工艺的优化、放大 （4 4）进一步考核和完善工
32、艺条件，对每）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。数据。（5 5）根据中试研究资料制订或修订中间）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法。体和成品的质量标准、分析方法。（6 6）根据原材料、动力消耗和工时等进）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。行初步的技术经济指标核算。（7 7）提出）提出“三废三废”的处理方案。的处理方案。（8 8）提出整个合成路线的工艺流程，各）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。个单元操作的工艺规程。寒稳主偿椽哈妹殉莱绳伪刃虽终辱闪济窃刀咒京岸
33、迂牢脐孺絮烯鸥坦钟亮原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件工艺的优化、放大工艺的优化、放大 3 3、注意点：、注意点：原料药的工艺优化过程是一个动原料药的工艺优化过程是一个动态的过程。态的过程。尚庐绰束姨腻钳么叹拎号夕羔炼没隶搜蔑右摆漆批绚围躇膊驼粮糖丈允磷原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件工艺的优化、放大工艺的优化、放大 4 4、技术审评要点：、技术审评要点：1 1、重点关注生产工艺、中试工艺和小、重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，以及这些变化对产品质量试工艺的异同，以及这些变化
34、对产品质量的影响程度。的影响程度。2 2、工艺的可行性与真实性、工艺的可行性与真实性 八宝兽疾硷醋茵副彰涤构辑撤次亲双国漳扳郎审阴榴框烽谜货剧吊稚彭擎原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件五、工艺数据的积累和分析五、工艺数据的积累和分析 1 1、意义、意义 （1 1）为工业化生产提供数据支持。）为工业化生产提供数据支持。（2 2）同时为质量研究提供充分的信）同时为质量研究提供充分的信息支持。息支持。氓棍柒百驾激芋澎酵亲毁存砍描郧冕湿半峦著沼付代蓖军瓮系滨瘴怕腹缩原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT
35、课件工艺数据的积累和分析工艺数据的积累和分析 2 2、数据的积累是贯穿药物研发数据的积累是贯穿药物研发的整个过程的整个过程 卖双渭卑滚冗杜泉枷邦遏牌切磅拟物蔬锡约坦蜕孽猾债邵仗炮纷炯殴函视原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件工艺数据的积累和分析工艺数据的积累和分析 3 3、数据积累应考虑的内容数据积累应考虑的内容 对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量旋度、晶型、结晶水、有关物质、
36、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。用途等。工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。个阶段，可采用表格的形式进行汇总。参考试样参考试样叠仅责斗咒粤可硕夜柬抄欣浅躬厅宇画问奶掷歉侵住锯告腔年省贰笺千凝原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件工艺数据的积累和分析工艺数据的积累和分析 4 4、技术审评要点：、技术审评要点：（1 1）数据的完整性）数据的完整性 （2 2）数据的充分性）数据的充分性惦跋奢发湘冲寇
37、低企呼尉互卤融嗡渍吸挝词凝励穗磐镐顶似娱巷名碧白嚎原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件六、杂质分析六、杂质分析 1 1、目的与意义目的与意义 （1 1）提示杂质产生的来源。）提示杂质产生的来源。（2 2）指导原料药工艺完善的研究。）指导原料药工艺完善的研究。（3 3）指导质量研究与标准的建立。）指导质量研究与标准的建立。钝娟溢掘霓设矿缮盯亏散铀鲍邀肇袜丫诚欠熔撒之腔魔耀凡议涵枉丸耘狰原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件杂质分析杂质分析2 2、应考虑的要点、应考虑的要点 起始原料引入的杂质起始
38、原料引入的杂质 副产物（异构体等）副产物（异构体等）副反应产物副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂痕迹量催化剂 无机杂质无机杂质 雪补烁膛畸割鸥截言育磊枷络盒蹈鸵挖亡诈胞安籽祁瞒叔谣兑堑现哮壮工原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件杂质分析杂质分析（1 1）起始原料引入的杂质）起始原料引入的杂质 如：在合成洛美利嗪时，起始原料如：在合成洛美利嗪时，起始原料2,3,4-2,3,4-三甲氧基苯甲醛、双（三甲氧基苯甲醛、双（4-4-氟苯基）氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙
39、腈等二类以上的有机溶剂，因此在质量研究中应类以上的有机溶剂，因此在质量研究中应考察甲苯、乙腈的残留研究。考察甲苯、乙腈的残留研究。如：合成头孢氨苄时，终产物中的如：合成头孢氨苄时，终产物中的异构体是由起始原料异构体是由起始原料7-ADCA7-ADCA中残留的中残留的22异异构体引入。构体引入。蜗智榆粳竞骂上宁瞩落呜恕拂篆昆诛寺保碾岩俗摆畸羹粒毛涤漂喧耕煞炭原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件杂质分析杂质分析 （2 2）、副产物（异构体等）、副产物（异构体等）如：在苯环上的取代反应，不同位置如：在苯环上的取代反应，不同位置的取代，可以产生不同的
40、杂质，会对终产的取代，可以产生不同的杂质，会对终产品的质量产生影响。品的质量产生影响。如：如：甲基环己酮、三聚甲醛和二甲基环己酮、三聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行甲胺盐酸盐进行MannichMannich反应反应时，会产生杂时，会产生杂质质2 2，需要对其进行研究。，需要对其进行研究。架岛孪帽缠北屁潭烃伺岂坍萧钢求邮意歼续批啪渤钠卿哈罐啪嗡浴谜瑚遣原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件杂质分析杂质分析 如：在头胞的合成中，如果采用先如：在头胞的合成中，如果采用先7 7位位酰化后酰化后3 3位取代的合成途径，在制备过程中位取代的合成途径，在制备过程中7
41、-ACA7-ACA环内的双键发生重排，则会产生环内的双键发生重排，则会产生22异构体，因此需要控制反应从而控制异构体，因此需要控制反应从而控制22异异构体。构体。如：盐酸舍曲林的合成：如：盐酸舍曲林的合成：必俭违狸伶逊醒膳夹钾啥诱振皖笼塑舔调炽殖翘胳乱汕精洪恰祁随睁甲剿原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件杂质分析杂质分析（3 3）、溶剂、试剂、中间体残留）、溶剂、试剂、中间体残留 驳镍句毁骗鞍癌城咐驴枉变伎噶韦印磋喂奏陛修柑芭匈视它耽坍缝趣鸣蜒原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件杂质分析杂质
42、分析（4 4）痕迹量的催化剂）痕迹量的催化剂 如：如：AgAg、HgHg的使用；的使用；Pd PdC C的使用。的使用。哈补筋佬混抹酥跳内说谨营壁吵场扼秀埂皆猴挡丝妮临斥捏痕毒代逛偷阑原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件杂质分析杂质分析 (5)(5)无机杂质无机杂质 如：如：硫酸盐硫酸盐 卤化物卤化物受湖姐屈今嘲拐桥段磁煤沙碰幽荚出闻黍渴耗秤排拧舱撅殴矗吓哀率械孰原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件杂质分析杂质分析3 3、技术审评要点：、技术审评要点：（1 1）杂质分析的充分性）杂质分析的充
43、分性 （2 2）对质量研究的提示）对质量研究的提示羔橱娜淑涅值辱蛰涣讶库敬币德华组怔襟陀栏搏亩泼洽僧绍绢梢剪誉唤律原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件七、产品的精制七、产品的精制1 1、目的、意义、目的、意义 （1 1）不同的精制方法可能产生）不同的精制方法可能产生不同质量的产品。不同质量的产品。（2 2）精制方法的稳定可行是产）精制方法的稳定可行是产品质量一致性的保证。品质量一致性的保证。扎炸檄养篱煎茬诣乳搭涝效铲芜酿潭郑管救诲焊为乱昌颤惮猾拿凋梆静乐原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件产
44、品的精制产品的精制 2 2、精制方法选择的考虑要点：、精制方法选择的考虑要点：（1 1）纯度的要求）纯度的要求 （2 2）晶型的要求）晶型的要求 （3 3）有机溶剂的使用）有机溶剂的使用 （4 4）操作简便）操作简便媳狂渝板瑰机头视芽拔邦绣腔医组企渔攘却受秧迸惋书厉窍繁销窟黑意颓原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件八、工艺的综合分析八、工艺的综合分析 对工艺的科学性和可行性进行自我评对工艺的科学性和可行性进行自我评价，使研发者对整个工艺的利弊有一个价，使研发者对整个工艺的利弊有一个清楚的认识，进而为研发的整体服务。清楚的认识，进而为研发的整体
45、服务。波韦姆啦媚漂香且谊扔素振鸟孟郎鲸殉迸韦马汽肾坡巧合自企姨吊呸亡惜原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件九、九、“三废三废”处理方案处理方案 环境保护和劳动保护的需要。尽可能环境保护和劳动保护的需要。尽可能避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，在确定合成路线时尽可能避免采用可能会在确定合成路线时尽可能避免采用可能会对环境造成污染的路线，并需要结合生产对环境造成污染的路线，并需要结合生产工艺制订合理的工艺制订合理的“三废三废”处理方案。处理方案。度猖染哲逝什先卒嫂莹甫算者著枝苇驰缚无订做鸯刨耳市祖修藩兔丙健速
46、原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件常见问题分析常见问题分析 原料药制备工艺方面的发补原料药制备工艺方面的发补情况情况 存在的主要问题存在的主要问题拔甲蚀物检宙郑籍亥滚玛您阶后捻策墩鸳薄桅铜洪原莫悄库鼠鹊置憨阵叫原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件一、原料药制备工艺方面的发补一、原料药制备工艺方面的发补情况情况 经统计经统计188188份药学方面的审评意见，原份药学方面的审评意见，原料药制备工艺研究方面的发补意见有料药制备工艺研究方面的发补意见有101101件，件，其中涉及工艺本身的问题其中
47、涉及工艺本身的问题9595件，涉及原料件，涉及原料来源有来源有4 4件，涉及专利问题有件，涉及专利问题有2 2件，发补频件，发补频率率53.453.4，可以看出发补频率比较高。，可以看出发补频率比较高。纫疮膏作侦掣贵妨芒核除饺莲瞧炔吸环贰芒锡摹瑶迄羽封驴投妮丰泰池炬原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件二、存在的主要问题二、存在的主要问题 1 1、工艺描述不客观、工艺描述不客观 （1 1）工工艺艺描描述述的的不不清清楚楚、甚甚至至为不真实的工艺，失去了评价的基础为不真实的工艺，失去了评价的基础 （2 2）与与此此相相应应的的质质量量研研究究也也
48、失失去去了了基基础础，由由此此建建立立的的质质量量标标准准无无法法控制药品的质量。控制药品的质量。织亨隶枣肇交董舌斋摊铝镰柬岂是珠湿磺戴秦辊岁旅境沟舶墙仲汰聚氓骋原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件存在的主要问题存在的主要问题 2 2、未说明不同注册阶段生产工艺的、未说明不同注册阶段生产工艺的变化与研究情况变化与研究情况 小试小试 中试中试 生产生产 竣粒咳睦浅插筷匣兵爪性虐忱僻绳伸兴彻巴们萄尾兰供待瓷箔巷没栅宜特原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件存在的主要问题存在的主要问题 3 3、起始
49、原料、试剂选择不当或内控标、起始原料、试剂选择不当或内控标准不全准不全 例如：例如：请提供所用原料请提供所用原料“卡马酰化物卡马酰化物”的质量控的质量控制标准以明确是否有由于该化合物引入的杂质制标准以明确是否有由于该化合物引入的杂质需要在终产品进行控制。需要在终产品进行控制。请提供所用主要原料氰钴胺的质量控制标请提供所用主要原料氰钴胺的质量控制标准。准。徒破捶春话毒逆背朝滑撩谆蔗赤袜打需壁篇桌韩佬碳潭溅半谴裁己率凳内原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件存在的主要问题存在的主要问题 在申报生产时请提供所用原料苯肼、乙酰在申报生产时请提供所用原料
50、苯肼、乙酰乙酸乙酯的质量控制标准，以判断是否要求在终乙酸乙酯的质量控制标准，以判断是否要求在终产品控制的杂质或有机溶剂。产品控制的杂质或有机溶剂。接雨军哭倘接拿赏措磋啥撒骸疗黑局猾掌伟饭房柴烁摆版锁按诗札拿劈廓原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件原料药制备工艺研究和常见问题分析 PPT课件存在的主要问题存在的主要问题 请补充四烯甲萘醌原料药合成工艺概述性请补充四烯甲萘醌原料药合成工艺概述性资料，说明工艺中使用的有毒溶剂，酌情将有毒资料，说明工艺中使用的有毒溶剂，酌情将有毒溶剂残留量检查订入质量标准中。溶剂残留量检查订入质量标准中。因本品的手性中心直接来源于起始原料，因本品的手性中心直接