医学专题一原料药制备工艺研究和常见问题分析.ppt

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1、原料药制备工艺原料药制备工艺原料药制备工艺原料药制备工艺(gngy)(gngy)(gngy)研究和研究和研究和研究和常见问题分析常见问题分析常见问题分析常见问题分析 主主主主 讲讲讲讲 人：人：人：人：讲习班成员：讲习班成员：讲习班成员：讲习班成员：药品药品药品药品(yopn)(yopn)(yopn)(yopn)审评中心审评中心审评中心审评中心第一页，共七十一页。前言(qin yn)原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 常见问题分析结语第二页，共七十一页。前前 言言一、原料药制备工艺在药物研发一、原料药制备工艺在药物研发中的地位、目的中的地位、目的(md)(md)、意义、意义 原料药的制备是

2、药物研发的起始阶原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。段，是药物研发的基础。主要目的：主要目的：1 1、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药。临床研究提供合格的原料药。2 2、为质量研究提供详细的信息。、为质量研究提供详细的信息。3 3、提供符合工业化生产的制备工艺。、提供符合工业化生产的制备工艺。第三页，共七十一页。前前 言言二、目前国内原料制备存在的主二、目前国内原料制备存在的主要要(zhyo)(zhyo)问题：问题：1 1、批准的工艺不生产。、批准的工艺不生产。2 2、生产的工艺不是原审评的工艺。、生产的工

3、艺不是原审评的工艺。主要原因：（主要原因：（1 1）小试工艺的研究工作不完）小试工艺的研究工作不完整，重现性不好。整，重现性不好。(2)(2)缺少中试工艺研究或中试工艺的研究不缺少中试工艺研究或中试工艺的研究不仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产工艺的重要环节。工艺的重要环节。第四页，共七十一页。前前 言言三、讲习的目的三、讲习的目的 1 1、在原料药制备工艺的研究中，要按照原、在原料药制备工艺的研究中，要按照原料药的研发规律，重视原料药制备全过程的控料药的研发规律，重视原料药制备全过程的控制从而达到顺利的进行工业化生产。制从而达到顺利的进行工业化生

4、产。2 2、提供、提供(tgng)(tgng)一个原料药研发的科学思路，一个原料药研发的科学思路，引导原料药的制备研究朝着更科学合理的方引导原料药的制备研究朝着更科学合理的方向发展，并有利于创新药物的研发，使我国向发展，并有利于创新药物的研发，使我国原料药的研发上一个新台阶。原料药的研发上一个新台阶。第五页，共七十一页。原料药制备工艺研究原料药制备工艺研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)的主要的主要内容及评价要点内容及评价要点 原料药制备工艺研究的主要内容：原料药制备工艺研究的主要内容：1 1、确定、确定(qudng)(qudng)目标化合物目标化合物 2 2、设计合成路线、设

5、计合成路线 3 3、制备目标化合物、制备目标化合物 4 4、结构确证、结构确证 5 5、工艺优化、工艺优化 6 6、中试放大研究、工业化生产、中试放大研究、工业化生产第六页，共七十一页。原料药制备工艺研究的主要原料药制备工艺研究的主要(zhyo)(zhyo)内容及评价要点内容及评价要点核心内容主要有：核心内容主要有：1 1、工艺路线的选择、工艺路线的选择2 2、起始起始(q sh)原料、试剂、有机溶剂的要求原料、试剂、有机溶剂的要求3、中间体质量控制的研究、中间体质量控制的研究 4、工艺的优化与放大、工艺的优化与放大5、工艺数据的积累和分析、工艺数据的积累和分析第七页，共七十一页。原料药制备工

6、艺原料药制备工艺(gngy)(gngy)研究的主要内容及评价要点研究的主要内容及评价要点6、杂质、杂质(zzh)分析分析7、产品的精制、产品的精制8、工艺的综合分析、工艺的综合分析9、“三废三废”处理方案处理方案 第八页，共七十一页。一、工艺路线的选择一、工艺路线的选择 通过对拟合成的目标通过对拟合成的目标(mbio)(mbio)化合物进行文献化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线调研，设计或选择合理的合成路线;对所选择对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识究情况、知识产权状况有一个总体的认识;对对所采

7、用的工艺有一个初步的评价，通过以上的所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上的研究可以为药物的评价提供可靠依据。研究可以为药物的评价提供可靠依据。第九页，共七十一页。1、新的化学实体、新的化学实体 2、结构、结构(jigu)已知的药物已知的药物工艺路线工艺路线(lxin)的选择的选择 第十页，共七十一页。3 3、技术评价要素、技术评价要素 工艺路线工艺路线(lxin)的选择依据。的选择依据。（1 1）、理论依据）、理论依据 （2 2）、文献依据）、文献依据 （3 3）、试验依据）、试验依据 关注现行的工艺路线与文献的路线的比较。关注现行的工艺路线与文献的路线的比较。工艺路线工艺路线(lxin)的

8、选择的选择第十一页，共七十一页。二、起始原料二、起始原料(yunlio)、试剂、有机溶剂的要、试剂、有机溶剂的要求求 在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂剂(shj)(shj)的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。稳定。不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程。艺过程。不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同。不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同。如如 （1 1）根据反应的要求：）根据反应的要求：F-CF-C反应反应 （2 2）根据反应

9、步骤的要求：依达拉奉的合成）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成 第十二页，共七十一页。1 1、研究的目的：、研究的目的：原料药制备研究工作的基础 为质量研究提供(tgng)有关的杂质信息。起始起始(q sh)原料、试剂、有机溶剂的选择原料、试剂、有机溶剂的选择第十三页，共七十一页。2、起始原料选择的一般原则、起始原料选择的一般原则(yunz)(yunz)一般情况下起始原料应质量稳定、可一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、

10、异构体，必对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。有一定的了解。起始原料、试剂起始原料、试剂(shj)、有机溶剂的选择、有机溶剂的选择第十四页，共七十一页。问题问题：通过获取直接中间体或化工原料初品经一、通过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物二步反应

11、制备目标化合物。由于不知道所选择由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于由起始原料引入的起始原料的生产工艺，对于由起始原料引入的杂质就不清楚，这样的杂质就不清楚，这样(zhyng)(zhyng)会对终产品质量的会对终产品质量的控制带来一定的困难。控制带来一定的困难。起始原料、试剂起始原料、试剂(shj)、有机溶剂的选择、有机溶剂的选择第十五页，共七十一页。FDAFDA的要求：的要求：是原料药的重要结构组件；是原料药的重要结构组件；有商业来源；有商业来源；其名称、化学结构、理化性质和杂质其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；情况在化学文献中均有明确描述；其获取方法是众所

12、周知的（主要指从动植其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是也是DMFDMF文件（文件（Drug Master FileDrug Master File）的控制目标）的控制目标（例如某些半合成（例如某些半合成 抗生素的起始原料），当起始抗生素的起始原料），当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可或官方认可(rnk)(rnk)的参考文件（如的参考文件（如NDANDA或或DMFDMF）。）。起始原料起始原料(yunlio)、试剂、有机溶剂的选择、试剂、有机

13、溶剂的选择第十六页，共七十一页。指导原则的考虑指导原则的考虑(kol)(kol)：强调了起始原料或试剂应有来源、标强调了起始原料或试剂应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。成工艺的要求建立内控标准。起始原料起始原料(yunlio)、试剂、有机溶剂的选择、试剂、有机溶剂的选择第十七页，共七十一页。3 3、溶剂、试剂的选择、溶剂、试剂的选择 一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类(y li)溶剂，控制使用二类溶剂。起始原料起始原料(yunlio)、试剂、有机溶剂的选择、试剂、有机溶剂的选择第十八页，共七十

14、一页。4、内控标准 在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量一般要求对产品质量(chn pn zh lin)(chn pn zh lin)有一定影响的起始有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中

15、试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量(chn pn zh lin)(chn pn zh lin)的影响。的影响。起始起始(q sh)原料、试剂、有机溶剂的选择原料、试剂、有机溶剂的选择第十九页，共七十一页。内控标准应重点考虑以下几个方面内控标准应重点考虑以下几个方面(fngmin)(fngmin)(fngmin)(fngmin)（1 1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述。述。（2 2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺。制备工艺。（3

16、3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。起始原料起始原料(yunlio)、试剂、有机溶剂的选择、试剂、有机溶剂的选择第二十页，共七十一页。（4 4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求。其质量应有特别的要求。（5 5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制其精制(jngzh)(jngzh)方法进行研究方法进行研究。起始起始(q sh)原料、试剂、有机溶剂的选择原料

17、、试剂、有机溶剂的选择第二十一页，共七十一页。5 5、技术审评要点技术审评要点 （1 1）起始原料）起始原料(yunlio)(yunlio)选择的合理性。选择的合理性。（2 2）是否对产品质量有一定影响的起始原）是否对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订了内控标准，内控标准是否合理料、试剂制订了内控标准，内控标准是否合理可行，是否对引入的杂质进行了分析研究，并可行，是否对引入的杂质进行了分析研究，并制定了合理的限度。制定了合理的限度。（3 3）有机溶剂选择的合理性。）有机溶剂选择的合理性。起始原料起始原料(yunlio)、试剂、有机溶剂的选择、试剂、有机溶剂的选择第二十二页，共七十一页。三、

18、中间体质量三、中间体质量(zhling)(zhling)控制的研究控制的研究 1 1、目的、意义、目的、意义 （1 1）、有利于控制产品的质量，稳定制）、有利于控制产品的质量，稳定制备备(zhbi)(zhbi)工艺。工艺。（2 2）、为原料药的质量研究提供重要信）、为原料药的质量研究提供重要信息。息。（3 3）、中间体的结构研究也可以为终产品）、中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据。的结构确证提供依据。第二十三页，共七十一页。中间体控制中间体控制(kngzh)的研究的研究 例：例：一般来说药物合成中间体也常常是终产品一般来说药物合成中间体也常常是终产品的降解产物的降解产物 ，在质量

19、研究中特别是有关物质的研究，在质量研究中特别是有关物质的研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究对于判中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究对于判断方法是否可行有着重要的意义断方法是否可行有着重要的意义 。如：如：有一个药物通过有一个药物通过烟酸与烟酸与氨基丁酸氨基丁酸经过多步经过多步反应得到终产品，对其结构进行分析，其分解反应得到终产品，对其结构进行分析，其分解(fnji)(fnji)产物产物也主要为烟酸与也主要为烟酸与氨基丁酸。氨基丁酸。第二十四页，共七十一页。中间体控制中间体控制(kngzh)的研究的研究 2 2、一般原则：、一般原则：关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，对工艺关键

20、中间体、新结构中间体的质量进行控制，对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的意义。的稳定性、终产品的质量研究具有重要的意义。新结构中间体：由于没有文献报道，其结构研究新结构中间体：由于没有文献报道，其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。产品的结构确证具有重要作用。一般中间体：质量要求可相对简单，对其质量一般中间体：质量要求可相对简单，对其质量可以进行定量控制。有时可以进行定量控制。有时(yush)(yush)，因终产品结构确证，因终产品结构确证研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进行研究的需要，有

21、必要对已知结构中间体的结构进行研究。研究。第二十五页，共七十一页。中间体控制中间体控制(kngzh)的研的研究究 3 3、已知结构的一般中间体、已知结构的一般中间体 理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。旋度、溶解性等。质量研究一般包括：采用质量研究一般包括：采用TLCTLC、HPLC HPLC、GCGC等等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。结构研究：如果由于终产品结构确证研究的结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要需要(xyo)(xyo)，应对其结构进行确证，并应与有关的，应对其结构进行确

22、证，并应与有关的文献资料进行比较。文献资料进行比较。第二十六页，共七十一页。中间体控制中间体控制(kngzh)的研的研究究4 4、已知结构的关键、已知结构的关键(gunjin)(gunjin)中间体中间体 理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等，并与文献报道的有关数据比旋度、溶解性等，并与文献报道的有关数据进行比较。进行比较。质量控制一般包括：性状、异构体（对于质量控制一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。结构研究：如果因终产品结构确证的需要，结构研究：如果因终产品结构确

23、证的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。进行比较。第二十七页，共七十一页。中间体控制中间体控制(kngzh)的研究的研究5 5、新结构的中间体、新结构的中间体 结构研究：一般来说应进行结构研究：一般来说应进行(jnxng)(jnxng)红外、红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行(jnxng)(jnxng)二维相关谱研究）和质谱（包括高分辨质二维相关谱研究）和质谱（包括高分辨质谱）等的研究，以确证该中间体的结构。谱）等的研究，以确证该中间体的结构。理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋理化常

24、数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。度、溶解性等。质量研究一般包括：性状、异构体（对于质量研究一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。第二十八页，共七十一页。中间体控制中间体控制(kngzh)的研的研究究6 6、中间体的再精制、中间体的再精制(jngzh)(jngzh)一般情况下应对中间体的精制方法一般情况下应对中间体的精制方法进行详细的研究，但是对于不符合标准进行详细的研究，但是对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研的中间体，应对其再精制的方法进行研究。究。第二十九页，共七十一页。中间体控制中间体控制

25、(kngzh)的研的研究究 7 7、技术、技术(jsh)(jsh)审评要点：审评要点：一般来说重点关注关键中间体的质量，一般来说重点关注关键中间体的质量，一般中间体的定性控制方法，以及新结构一般中间体的定性控制方法，以及新结构中间体的结构确证等问题。中间体的结构确证等问题。第三十页，共七十一页。四、工艺四、工艺(gngy)的优化、放大的优化、放大 1 1、目的、意义目的、意义 工艺的优化与中试放大是原料工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少段不可缺少(qusho)(qusho)的环节，也是该工艺的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同

26、时对评价工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意路线的可行性、稳定性具有重要的意义。义。第三十一页，共七十一页。工艺工艺(gngy)的优化、放大的优化、放大 2 2、中试放大的主要任务：、中试放大的主要任务：（1 1）考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设）考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合(shh)(shh)工业化生产。工业化生产。（2 2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准。准。（3 3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济

27、指标是）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。否接近生产要求。第三十二页，共七十一页。工艺工艺(gngy)的优化、放的优化、放大大 （4 4）进一步考核和完善工艺条件）进一步考核和完善工艺条件(tiojin)(tiojin)，对，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。据。（5 5）根据中试研究资料制订或修订中间）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法。体和成品的质量标准、分析方法。（6 6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。的技术经济指标核算。（7

28、7）提出）提出“三废三废”的处理方案。的处理方案。（8 8）提出整个合成路线的工艺流程，各个）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。单元操作的工艺规程。第三十三页，共七十一页。工艺工艺(gngy)的优化、放的优化、放大大 3 3、注意、注意(zh y)(zh y)点：点：原料药的工艺优化过程是一个动态原料药的工艺优化过程是一个动态的过程。的过程。第三十四页，共七十一页。工艺工艺(gngy)的优化、放大的优化、放大 4 4、技术审评要点：、技术审评要点：1 1、重点关注生产工艺、中试工艺和小试、重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，以及这些变化对产品质量的影响工艺的异同，以及

29、这些变化对产品质量的影响(yngxing)(yngxing)程度。程度。2 2、工艺的可行性与真实性、工艺的可行性与真实性 第三十五页，共七十一页。五、工艺数据五、工艺数据(shj)的积累和分析的积累和分析 1 1、意义、意义 （1 1）为工业化生产提供数据支持。）为工业化生产提供数据支持。（2 2）同时为质量研究提供充分）同时为质量研究提供充分(chngfn)(chngfn)的的信息支持。信息支持。第三十六页，共七十一页。工艺数据的积累工艺数据的积累(jli)和分和分析析 2 2、数据、数据(shj)(shj)的积累是贯穿药物研的积累是贯穿药物研发的整个过程发的整个过程 第三十七页，共七十一

30、页。工艺数据的积累工艺数据的积累(jli)和分和分析析 3 3、数据积累应考虑的内容、数据积累应考虑的内容 对工艺有重要影响的参数、投料量、产品对工艺有重要影响的参数、投料量、产品(chnpn)(chnpn)收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。

31、阶段，可采用表格的形式进行汇总。参考试样参考试样第三十八页，共七十一页。工艺数据工艺数据(shj)的积累和分的积累和分析析 4 4、技术审评要点、技术审评要点(yodin)(yodin)：（1 1）数据的完整性）数据的完整性 （2 2）数据的充分性）数据的充分性第三十九页，共七十一页。六、杂质六、杂质(zzh)分析分析 1 1、目的与意义、目的与意义 （1 1）提示杂质）提示杂质(zzh)(zzh)产生的来源。产生的来源。（2 2）指导原料药工艺完善的研究。）指导原料药工艺完善的研究。（3 3）指导质量研究与标准的建立。）指导质量研究与标准的建立。第四十页，共七十一页。杂质杂质(zzh)分析分

32、析2 2、应考虑的要点、应考虑的要点(yodin)(yodin)起始原料引入的杂质起始原料引入的杂质 副产物（异构体等）副产物（异构体等）副反应产物副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂痕迹量催化剂 无机杂质无机杂质 第四十一页，共七十一页。杂质杂质(zzh)分分析析（1 1）起始原料引入的杂质）起始原料引入的杂质 如：在合成洛美利嗪时，起始原料如：在合成洛美利嗪时，起始原料2,3,4-2,3,4-三甲氧基苯甲醛、双（三甲氧基苯甲醛、双（4-4-氟苯基）甲基氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二类以上的哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二类以上的有机溶剂，

33、因此在质量研究有机溶剂，因此在质量研究(ynji)(ynji)中应考察甲苯、中应考察甲苯、乙腈的残留研究乙腈的残留研究(ynji)(ynji)。如：合成头孢氨苄时，终产物中的如：合成头孢氨苄时，终产物中的异构异构体是由起始原料体是由起始原料7-ADCA7-ADCA中残留的中残留的22异构体引入。异构体引入。第四十二页，共七十一页。杂质杂质(zzh)分分析析 （2 2）、副产物（异构体等）、副产物（异构体等）如：在苯环上的取代如：在苯环上的取代(qdi)(qdi)反应，不同位反应，不同位置的取代置的取代(qdi)(qdi)，可以产生不同的杂质，会对，可以产生不同的杂质，会对终产品的质量产生影响。

34、终产品的质量产生影响。如：如：甲基环己酮、三聚甲醛和二甲胺甲基环己酮、三聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行盐酸盐进行MannichMannich反应反应时，会产生杂质时，会产生杂质2 2，需，需要对其进行研究。要对其进行研究。第四十三页，共七十一页。杂质杂质(zzh)分析分析 如：在头胞的合成中，如果如：在头胞的合成中，如果(rgu)(rgu)采用先采用先7 7位酰位酰化后化后3 3位取代的合成途径，在制备过程中位取代的合成途径，在制备过程中7-ACA7-ACA环环内的双键发生重排，则会产生内的双键发生重排，则会产生22异构体，因此需异构体，因此需要控制反应从而控制要控制反应从而控制22异构体。异构体。

35、如：盐酸舍曲林的合成：如：盐酸舍曲林的合成：第四十四页，共七十一页。杂质杂质(zzh)分分析析（3 3）、溶剂、试剂）、溶剂、试剂(shj)(shj)、中间体残留、中间体残留 第四十五页，共七十一页。杂质杂质(zzh)分析分析（4 4）痕迹）痕迹(hnj)(hnj)量的催化剂量的催化剂 如：如：AgAg、HgHg的使用；的使用；Pd PdC C的使用。的使用。第四十六页，共七十一页。杂质杂质(zzh)分分析析 (5)(5)无机无机(wj)(wj)杂质杂质 如：如：硫酸盐硫酸盐 卤化物卤化物第四十七页，共七十一页。杂质杂质(zzh)分分析析3 3、技术审评要点：、技术审评要点：（1 1）杂质）杂

36、质(zzh)(zzh)分析的充分性分析的充分性 （2 2）对质量研究的提示）对质量研究的提示第四十八页，共七十一页。七、产品七、产品(chnpn)的精制的精制1 1、目的、意义、目的、意义 （1 1）不同的精制方法可能产生不）不同的精制方法可能产生不同质量的产品同质量的产品(chnpn)(chnpn)。（2 2）精制方法的稳定可行是产品）精制方法的稳定可行是产品质量一致性的保证。质量一致性的保证。第四十九页，共七十一页。产品产品(chnpn)的的精制精制 2 2、精制方法选择、精制方法选择(xunz)(xunz)的考虑要点：的考虑要点：（1 1）纯度的要求）纯度的要求 （2 2）晶型的要求）晶

37、型的要求 （3 3）有机溶剂的使用）有机溶剂的使用 （4 4）操作简便）操作简便第五十页，共七十一页。八、工艺八、工艺(gngy)的综合分析的综合分析 对工艺的科学性和可行性进行自我对工艺的科学性和可行性进行自我(zw)(zw)评评价，使研发者对整个工艺的利弊有一个清楚价，使研发者对整个工艺的利弊有一个清楚的认识，进而为研发的整体服务。的认识，进而为研发的整体服务。第五十一页，共七十一页。九、九、“三废三废(snfi)”处理方案处理方案 环境保护环境保护(hunjng boh)和劳动保护的需要。尽可和劳动保护的需要。尽可能避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，在能避免使用有毒、污染环境的溶剂或试

38、剂，在确定合成路线时尽可能避免采用可能会对环境确定合成路线时尽可能避免采用可能会对环境造成污染的路线，并需要结合生产工艺制订合造成污染的路线，并需要结合生产工艺制订合理的理的“三废三废”处理方案。处理方案。第五十二页，共七十一页。常见问题分析常见问题分析(fnx)原料药制备工艺方面的发补原料药制备工艺方面的发补情况情况 存在存在(cnzi)(cnzi)的主要问题的主要问题第五十三页，共七十一页。一、原料药制备工艺方面一、原料药制备工艺方面(fngmin)的的发补情况发补情况 经统计经统计188188份药学方面的审评意见，原料份药学方面的审评意见，原料药制备工艺研究方面的发补意见有药制备工艺研究

39、方面的发补意见有101101件，其件，其中涉及工艺本身的问题中涉及工艺本身的问题9595件，涉及原料来源件，涉及原料来源有有4 4件，涉及专利问题有件，涉及专利问题有2 2件，发补频率件，发补频率(pnl)(pnl)53.453.4，可以看出发补频率，可以看出发补频率(pnl)(pnl)比较比较高。高。第五十四页，共七十一页。二、存在二、存在(cnzi)的主要问题的主要问题 1 1、工艺描述不客观、工艺描述不客观 （1 1）工工艺艺描描述述的的不不清清楚楚、甚甚至至为为不不真实的工艺，失去了评价真实的工艺，失去了评价(pngji)(pngji)的基础的基础 （2 2）与与此此相相应应的的质质量

40、量研研究究也也失失去去了了基基础础，由由此此建建立立的的质质量量标标准准无无法法控控制制药药品品的质量。的质量。第五十五页，共七十一页。存在的主要存在的主要(zhyo)问问题题 2 2、未说明不同注册阶段生产工艺的变、未说明不同注册阶段生产工艺的变化化(binhu)(binhu)与研究情况与研究情况 小试小试 中试中试 生产生产 第五十六页，共七十一页。存在存在(cnzi)的主要的主要问题问题 3 3、起始原料、试剂选择不当或内控标准、起始原料、试剂选择不当或内控标准不全不全 例如：例如：请提供所用原料请提供所用原料“卡马酰化物卡马酰化物”的质量控制的质量控制标准以明确是否有由于该化合物引入的

41、杂质需要标准以明确是否有由于该化合物引入的杂质需要(xyo)(xyo)在终产品进行控制。在终产品进行控制。请提供所用主要原料氰钴胺的质量控制标请提供所用主要原料氰钴胺的质量控制标准。准。第五十七页，共七十一页。存在存在(cnzi)的主要的主要问题问题 在申报生产时请提供所用在申报生产时请提供所用(su yn)(su yn)原料苯肼、原料苯肼、乙酰乙酸乙酯的质量控制标准，以判断是否要求在乙酰乙酸乙酯的质量控制标准，以判断是否要求在终产品控制的杂质或有机溶剂。终产品控制的杂质或有机溶剂。第五十八页，共七十一页。存在的主要存在的主要(zhyo)问问题题 请补充四烯甲萘醌原料药合成工艺概述性资料，说请

42、补充四烯甲萘醌原料药合成工艺概述性资料，说明工艺中使用的有毒溶剂，酌情将有毒溶剂残留量检查订明工艺中使用的有毒溶剂，酌情将有毒溶剂残留量检查订入质量标准中。入质量标准中。因本品的手性中心因本品的手性中心(zhngxn)(zhngxn)直接来源于起始原料，因直接来源于起始原料，因此起始原料此起始原料L-L-半胱氨酸的光学纯度直接影响本品的质量，半胱氨酸的光学纯度直接影响本品的质量，建议制定建议制定L-L-半胱氨酸的内控标准，尤其是其光学纯度指标。半胱氨酸的内控标准，尤其是其光学纯度指标。起始原料的质量直接关系到终产品的质量，故请起始原料的质量直接关系到终产品的质量，故请补充制订起始原料的质量标准

43、，分析可能存在的杂质，补充制订起始原料的质量标准，分析可能存在的杂质，提供质量研究资料。提供质量研究资料。第五十九页，共七十一页。存在存在(cnzi)的主要问的主要问题题 4 4、主要中间体的质量、主要中间体的质量(zhling)(zhling)没有得到有没有得到有效的控制，特别是异构体；缺少中间体控效的控制，特别是异构体；缺少中间体控制的有关图谱。制的有关图谱。第六十页，共七十一页。存在的主要存在的主要(zhyo)问题问题例如：例如：在制备中间体在制备中间体、时，产品时，产品(chnpn)经硅胶柱分离，没经硅胶柱分离，没有提供相关的方法，请补充。有提供相关的方法，请补充。在合成本品时多个中间

44、体有构型异构产生，请提供重要中在合成本品时多个中间体有构型异构产生，请提供重要中间体间体（2RS2RS，3RS3RS3 3乙氧基苯氧基二羟基乙氧基苯氧基二羟基苯丙烷）、苯丙烷）、（2RS2RS，3RS3RS1 1氨基氨基3 3（2 2乙乙氧基苯氧基）氧基苯氧基）2 2羟基羟基3 3苯丙烷甲磺酸盐）构苯丙烷甲磺酸盐）构型的有关光谱数据，并与文献进行对照，以验证生型的有关光谱数据，并与文献进行对照，以验证生产工艺的可行性。产工艺的可行性。第六十一页，共七十一页。存在存在(cnzi)的主要的主要问题问题 合成各中间体仅以熔点控制质量，尚不够充分，合成各中间体仅以熔点控制质量，尚不够充分，请补充请补充

45、TLCTLC或或HPLCHPLC法进行质量控制的方法，并提供有关法进行质量控制的方法，并提供有关的图谱。的图谱。建议用手性建议用手性HPLC法控制拆分工艺中具光学法控制拆分工艺中具光学(gungxu)活性中间体的光学活性中间体的光学(gungxu)纯度。纯度。第六十二页，共七十一页。存在的主要存在的主要(zhyo)问问题题 4 4、中试工艺的研究与工业生产：、中试工艺的研究与工业生产：衔接衔接的不好、数据积累的不好、数据积累(jli)(jli)的不够。中试研究与的不够。中试研究与工业化生产没有进行有效的研究，造成制工业化生产没有进行有效的研究，造成制备工艺不能工业化。备工艺不能工业化。第六十三

46、页，共七十一页。存在的主要存在的主要(zhyo)问题问题 5 5、缺少产品精制前后的有关质量比较、缺少产品精制前后的有关质量比较研究资料：研究资料：无法对工艺无法对工艺(gngy)(gngy)的合理性精力的合理性精力学评价。学评价。第六十四页，共七十一页。结结 语语 一、在原料药制备工艺的研究中强调重一、在原料药制备工艺的研究中强调重视过程的控制、数据的积累、杂质分析以及视过程的控制、数据的积累、杂质分析以及对起始原料和试剂控制的重要性，目的是为对起始原料和试剂控制的重要性，目的是为得到一个可行的、稳定的生产工艺，同时也得到一个可行的、稳定的生产工艺，同时也为质量研究提供为质量研究提供(tgn

47、g)(tgng)依据。依据。第六十五页，共七十一页。结语结语(jiy)(jiy)二、从药品审评的角度，希望二、从药品审评的角度，希望(xwng)(xwng)能对真实的工艺进行评价，以期能对真实的工艺进行评价，以期能够对药物进行合理、有效的评价。能够对药物进行合理、有效的评价。第六十六页，共七十一页。第六十七页，共七十一页。返回(fnhu)第六十八页，共七十一页。生产生产(shngchn)日期：日期：生产生产(shngchn)地点：地点：包包 装装：项项 目目批批号号 工艺参数工艺参数投料量投料量产产 品品重重量量收收率率质质 检检外外观观熔熔点点沸沸点点晶晶型型有有关关物物质质含含量量结晶水（结结晶水（结晶溶剂）晶溶剂）其其它它返回(fnhu)第六十九页，共七十一页。返回(fnhu)第七十页，共七十一页。内容(nirng)总结原料药制备工艺研究和常见问题分析。起始原料也是DMF文件（Drug Master File）的控制目标（例如某些半合成 抗生素的起始原料），当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可的参考文件（如NDA或DMF）。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程(guchng)中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响第七十一页，共七十一页。