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1、目录1为什么对变更要进行控制？2法规要求3变更控制范围4变更控制流程和实例第1页/共53页为什么要对变更进行控制？第2页/共53页1974年06月01日,英国工厂28人死亡、36人受伤爆炸相当于2736Mt TNT大火燃烧了10 天，工厂被毁坏临近的167个商业单位受损周围社区的1821间房屋被烧毁Flixborough 爆炸事故 第3页/共53页没有人意识到这一改变会带来什么影响第4页/共53页后见之明.执行正确的变更管理程序有可能预防本次事故！第5页/共53页GMP法规特点 中国的规定与ICHQ7基本一致 欧美强调变更控制应确保系统处于验证状态 ICHQ10 代表了最新的管理理念:变更管理
2、应贯穿产品生命周期 基于知识和风险的评估方法 变更管理系统的有效性第6页/共53页变更控制定义EU GMP-Annex 15 Glossary:变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响 厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或 实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并 对其进行记录。第7页/共53页变更控制适用的范围？第8页/共53页中国GMP第二百四十一条 应建立操作规程规定原辅料,包装材料,质量标准,检验方法,操作规程,厂房,设施,设备,仪器,生产工艺和计算机软件变更的 申请,评估,审核,批准和实施.质量管理部门应指定专人负责变更控制。第
3、9页/共53页变更控制适用的范围 影响产品质量/GMP相关的变更 贯穿产品的整个生命周期第10页/共53页变更控制产品变更质量标准生产工艺供应商包装系统变更厂房设备EHS变更控制文件变更控制变更控制系统第11页/共53页质量标准变更 II类变更（加强药品生产质量控制）严格限度增加检查项目性状/鉴别方法变更（描述更准确/专属性更好）注册标准升级根据已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）：II类变更：属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。第12页/共53页III类标准变更放宽限度删除检验项目变更检验方法质量标准变更III类变更：属于较大变更，需
4、要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。第13页/共53页 前提条件：变更标准的同时，制剂自身及工艺不发生任何变化。质量：对新方法进行验证。新方法/新限度对产品的适应性研究。放宽标准限度需要有安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持。限度变更应对一定批次样品的分析结果进行汇总，为限度变更提供依据。注册：变更药品注册标准需要补充申请。质量标准变更第14页/共53页干法制粒变湿法烘箱干燥变流化床干燥（III类变更）普通片剂、胶囊剂（II类变更)缓控释制剂（III类变更）不同设计原理的非无菌制剂设备（II类变更)温度/速度/时间（II类变更)生产工艺变更 生产
5、工艺变更设备变更设备变更（新增（新增/变更变更/取消）取消）关键工艺关键工艺参数参数性状性状/尺寸尺寸/印迹变更印迹变更制粒制粒/干燥干燥方法变更方法变更生产工艺变更第15页/共53页生产工艺变更批量变更处方变更(II类变更）扩大批量（变更指导原则中未提到）变更辅料用量（允许变更幅度内)变更辅料来源/型号/级别生产工艺变更关于扩大批量：受让方的生产规模应当与转让方的生产规模相匹配，受让方生产规模的变化超出转让方原规模十倍或小于原规模十分之一的，应当对生产工艺相关参数进行验证，验证资料连同申报资料一并提交。-药品技术转让注册管理规定第16页/共53页 前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致
6、。质量：对变更后的生产工艺和设备进行验证研究。连续三批产品按现行标准进行检验。对13批样品进行36个月加速试验及长期稳定性考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注册：改变影响药品质量的生产工艺需要进行补充申请。生产工艺变更一个产品只有一个生产工艺！生产工艺只有变更没有新增！第17页/共53页供应商变更原料供应商变更Diagram 2Diagram3Diagram 2Diagram 3包装材料供应商变更辅料供应商变更第18页/共53页原料供应商变更 前提条件：原料药关键理化性质（如晶型）应保持一致。（II类变更）质量：制定质量标准。对于原料药粒度对生物利用度相关的，需特别注意研究变更后产地的原料药
7、粒度对制剂的影响。变更前后原料药质量对比研究 变更前后制剂质量对比研究 变更后制剂有关物质、含量测定等方法的适用性验证 新产地原料药生产的3批制剂进行3-6个月加速试验及长期稳定性考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注册：需要补充申请。关键项目对比研究第19页/共53页辅料供应商变更p 前提条件：不改变辅料种类，其质量不得低于原使用辅料；变更前后药物溶出行为保持一致。p 质量：制定质量标准。辅料质量控制进行方法学验证。变更前后辅料质量对比研究 变更前后制剂质量对比研究p 注册：需要变更备案。第20页/共53页包装系统变更 前提条件：包装材料的类型和质量标准未发生变化。对产品质量无影响，无需进行
8、研究验证工作。变更包装容器尺寸大小和或形状I类变更：属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响。变更包装材料供应商变更包装设计I类变更第21页/共53页 II类变更 II类变更变更包装瓶及/或封口系统由PVC变更为PE、PP或玻璃。由PE变为玻璃或PP。变更泡罩中的复合硬片由PVC变为PVC/PVDC由PVC/PVDC变为PVC/PVDC/PE由PVC变为PP任何类型的塑料材料变为双铝泡罩包装包装系统变更变更直接接触药品的包装材料和容器第22页/共53页 前提条件：变更后包装材料具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能；产品的稳定性不得下降。（II类变更
9、）质量：列出质量标准，以及适用依据（是否在同类型产品中已有使用）变更前后包装材料相关特性的对比，如水蒸气渗透能力。13批样品进行36个月加速试验及长期稳定性考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。注册：需要补充申请。包装系统变更第23页/共53页更换送回风管、高效过滤器改变空调箱风量改变净化区域或面积改变温湿度控制措施制粒、干燥、总混设备压片、包衣设备胶囊填充设备内包设备制备、储存设施改变储罐和输送管道的材质改变分配管路HVAC系统工艺用水系统固体制剂设备设备设施、公用系统变更注册：药品生产企业关键生产设施等条件与现状发生变化，于发生变化30日内报监管部门备案。第24页/共53页变更药品有效
10、期和/或贮藏条件延长药品延长药品有效期有效期前提条件：药品生产工艺、质量标准、处方、原辅料、包装材料等药学方面情况没有发生任何变化。按照上市注册时批准的稳定性试验方案进行稳定性试验。质量：至少3批生产规模的产品进行稳定性试验；同时与变更前稳定性试验数据进行比较。注册：需要补充申请。II类变更缩短药品缩短药品有效期有效期严格药品严格药品贮藏条件贮藏条件第25页/共53页其他变更类型 新产品上市 现有产品撤市 变更药品规格和包装规格 场地的变更（生产/包装/检验地点的变更）工厂名称和/或法人实体的变更第26页/共53页变更分类 主要变更 次要变更 永久变更 临时变更 涉及注册的变更 不涉及注册的内
11、部变更按照GMP要求进行分类，是否对注册信息、验证状态、质量及EHS有影响？药品注册包括新药申请、已有国家标准的药品申请、进口药品申请和补充申请。第27页/共53页变更控制包括哪些要素？第28页/共53页1 1 变更申请2 2变更评估3 3开发性工作4 4变更批准5 5 变更执行6 6变更后评估变更控制要素第29页/共53页1.变更申请 谁来发起变更？变更通常由变更发生的部门发起，例如：生产工艺，处方，设备的变更 生产部负责质量标准、检验方法的变更 质量部负责原辅料供应商的变更 物料部负责计算机系统的变更 IT负责公用系统变更 工程部负责第30页/共53页1.变更申请 变更描述变更原因支持变更
12、的数据/文件受影响的文件或产品第31页/共53页2.变更评估 第32页/共53页变更应评估哪些方面？其他EHS合规包材质量协议计算机系统培训系统文件系统注册GMP认证质量质量标准检验方法验证溶出行为稳定性杂质第33页/共53页评估的方法生产、质量、工程、物料、EHS、药政法规人员共同组成系统、物料、产品、工艺、法规等知识的综合理解使用质量风险管理系统评估变更专家团队专家团队基于知识基于知识基于风险基于风险第34页/共53页3.开发性工作 稳定性研究 生物等效性研究 验证/确认 小规模/试生产 第35页/共53页4.变更批准 只有完成以上全部或部分行动，才能批准变更实施。（内部批准+外部批准）文
13、件修订培训质量研究工作合规工作第36页/共53页5.变更执行 文件的变更 计算机系统的变更 培训 第37页/共53页6.变更后的再评估 确认变更是否达到预期的目的 一些重要工具：年度数据回顾 长期监测数据 偏差报告 投诉第38页/共53页风险管理模式与变更流程对应图风险管理工具风险沟通行动计划行动计划第39页/共53页变更流程举例 不涉及注册的内部变更 涉及注册的变更第40页/共53页案例分析1 减少中控指标检验频次背景介绍：1.某制剂产品生产近10年历史；2.拟减少某中控指标的检验频次:由“每批均检”改为“每10批检”。第41页/共53页案例分析1 减少检验频次变更评估 行动项目 变更批准质
14、量质量无影响 无历史数据显示，该指标均符合规定，且Ppk1.67合规注册非注册项目，无影响无GMP无影响 无第42页/共53页案例分析2 批量大小的变更背景介绍：1.市场需求扩大，需扩大生产批量；2.需新增两台混合罐。第43页/共53页变更评估 行动项目 变更批准质量验证需要完成IQ/OQ/PQ 3Q验证 验证结果符合要求稳定性首批稳定性考察 稳定性考察方案稳定性考察方案获得批准合规注册完成生产设备变更备案 完成备案 完成备案GMP无影响 无案例分析2 批量大小的变更第44页/共53页案例分析3 某固体制剂原料药产地变更背景介绍：1.生产工艺、溶剂系统略有不同;2.粒度分布存在差异 3.初步溶
15、出度数据表明粒度差异影响溶出;4.涉及注册。第45页/共53页变更评估-质量影响 质量标准：应建立新质量标准更好反映新工艺的杂质和残留溶剂概况;应改进工艺使粒度分布达到现行标准检验方法；评估现有杂质、残留溶剂的检验方法能否适用于新工艺生产的原料药 溶出度：改进工艺后完成溶出对比试验 工艺验证：完成3批工艺验证 稳定性：进行3批同步稳定性考察和/或加速试验。案例分析3 某固体制剂原料药产地变更第46页/共53页变更评估-合规影响 注册：该变更涉及注册。GMP：无影响。案例分析3 某固体制剂原料药产地变更第47页/共53页基于知识和风险的评估方法 潜在危害 风险分析 风险评估 采取的行动 完成日期
16、 风险分析 风险评估可能性(P1)严重 性(S1)首次分值(P1 x S1)可能 性(P2)严重 性(S2)最终分值(P2 x S2)质量风险质量标准（杂质、残留溶剂、粒度分 布）高 高 高1.改进工艺，粒度达到标准2.建立新标准 3.3批检验结果对比2016.01低 低 低 检验方法的适用性高 高 高评估方法2016.05 低 低 低溶出度高 高 高溶出对比2016.05 低 低 低工艺验证高 高 高3批工艺验证2016.05 低 低 低稳定性高 高 高加速/长期2016.08 低 低 低合规风险注册高 高 高完成注册2017.03 低 低 低第48页/共53页行动项目：改进工艺 建立新质量
17、标准 3批检验结果对比 评估检验方法适用性 溶出度对比试验 工艺验证 稳定性考察案例分析3 某固体制剂原料药产地变更第49页/共53页变更批准 质量标准：粒度分布符合标准 杂质、残留溶剂已经建立新的控制标准并证明其合理性 检验方法：已经评估并验证适用于新物料的检验。溶出度：溶出对比数据符合要求。工艺验证：3批工艺验证数据结果符合可接受标准 稳定性：加速试验结果符合要求。注册：产品变更已经注册并获得批准。案例分析3 某固体制剂原料药产地变更第50页/共53页变更控制问题探讨 变更申请延迟 变更申请部门有争议 未按照质量风险管理系统评估重大变更 变更前后行动划分不合理 开发性研究工作不周全第51页/共53页第52页/共53页感谢您的观看！第53页/共53页