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1、会计学1新新GMP培训之二变更控制培训之二变更控制2什么是变更控制？什么是变更控制？什么是变更控制？什么是变更控制？对于产品质量有潜在影响的改变对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。活动。n n对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）利
2、用度、法规符合性等）n n对制造可重复性有影响的活动控制对制造可重复性有影响的活动控制。第1页/共30页3为什么要进行变更控制？为什么要进行变更控制？为什么要进行变更控制？为什么要进行变更控制？n n确保标准的权威性，防止随意变化。确保标准的权威性，防止随意变化。n n确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。的后果。n n从法规角度需要进行必要的变更审批程序。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。n n变更管理体系强调变更管理体系强调QAQA的质量参与力度，履行必要的调查。的质量参与力度，履行必要的调查
3、。n n便于质量追溯，进行质量跟踪。便于质量追溯，进行质量跟踪。n n为质量信息系统提供基础信息。为质量信息系统提供基础信息。第2页/共30页4药品生产管理规范药品生产管理规范药品生产管理规范药品生产管理规范（专家意见稿）（专家意见稿）（专家意见稿）（专家意见稿）第二百六十五条第二百六十五条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。进行评估和管理。第二百六十六条第二百六十六条 应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和
4、计算机软件验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。变更控制。第二百六十七条第二百六十七条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学
5、依据。察应有科学依据。第二百六十八条第二百六十八条 任何与任何与GMPGMP有关的变更经申请部门提出后，应由质量管有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。第二百六十九条第二百六十九条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对
6、变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百七十条第二百七十条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。第二百七十一条第二百七十一条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。第3页/共30页5变更控制的原理变更控制的原理变更控制的原理变更控制的原理第4页/共30页6变更控制的范围变更控制的范围n
7、 n适用于注册批产品生产后的任一变更适用于注册批产品生产后的任一变更n n适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动制药过程控制的对象规格标准和方法生产设备公用系统材料（标签）供应商工艺流程第5页/共30页7变更控制的步骤变更控制的步骤变更控制的步骤变更控制的步骤1变更发起2 变更评估3 变更审批4 变更 执行5 变更执行确认第6页/共30页8步骤步骤步骤步骤1 1：变更发起：变更发起：变更发起：变更发起n n变更的发起原因变更的发起原因n n研发研发n n纠正与预防措施纠正与预防措施n n过程控制过程控制n n审计结果审计结果n n风险管理风
8、险管理n n创新创新n n。第7页/共30页9步骤步骤步骤步骤1 1：变更发起：变更发起：变更发起：变更发起n n变更申请的内容：变更申请的内容：n n变更申请部门变更申请部门n n变更申请日期变更申请日期n n变更计划实施日期变更计划实施日期n n变更的内容变更的内容n n变更申请的性质（永久、临时）变更申请的性质（永久、临时）n n变更项目的描述变更项目的描述n n现状现状n n变更理由变更理由n n变更实施方案介绍变更实施方案介绍n n风险评估报告、财务评估报告（必要时）风险评估报告、财务评估报告（必要时）n n附件：附件：n n变更项目的详细方案变更项目的详细方案n n必要的技术报告必
9、要的技术报告第8页/共30页10步骤步骤步骤步骤1 1：变更发起：变更发起：变更发起：变更发起n n变更的类型变更的类型n n计划性变更计划性变更n n临时性变更临时性变更n n仅对一段时间或若干批次有效仅对一段时间或若干批次有效n n按计划变更执行按计划变更执行n n非计划性变更非计划性变更n n按偏差处理按偏差处理n n属永久性变更按计划性变更执行属永久性变更按计划性变更执行第9页/共30页11步骤步骤步骤步骤1 1：变更发起：变更发起：变更发起：变更发起n n变更的级别变更的级别n nO O级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的
10、微小变更。n n1 1级变更：与注册法规无关但需验证级变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。确认的变更。n n2 2级变更：与注册法规相关的变更。级变更：与注册法规相关的变更。第10页/共30页12步骤步骤步骤步骤1 1：变更评估：变更评估：变更评估：变更评估n n变更变更影响的范围变更变更影响的范围n n程序程序n n文件文件n n体系体系n n供应商、合同方供应商、合同方n n验证验证n n培训培训n n注册注册/法规法规第11页/共30页13步骤步骤步骤步骤2 2：变更评估：变更评估：变更评估：变更评估n n评估的人员：评估的人员：n n生产人员生产人员n n质量保证质量保证n n研
11、发人员研发人员n n注册人员注册人员n n法规事务法规事务n n专业技术人员专业技术人员/工程师工程师n n安全安全/环保专业人员环保专业人员n n上一级部门上一级部门n n其它其它第12页/共30页14步骤步骤步骤步骤2 2：变更评估：变更评估：变更评估：变更评估n n评估的结果：评估的结果：n n确定变更的内容和措施确定变更的内容和措施n n制定措施的负责人制定措施的负责人n n制定具体的实施措施要求制定具体的实施措施要求n n变更措施的完成时间变更措施的完成时间第13页/共30页15变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）n
12、 n培训培训n n文件文件n n管理管理/操作程序操作程序n nBOMBOMn n工艺路线数据表工艺路线数据表n n处方处方n nBPRBPRn n制剂部分制剂部分n n灌装部分灌装部分n n清洁部分清洁部分n n包装部分包装部分n n检查部分检查部分n nPICPIC部分部分n n物料平衡物料平衡n nGMPGMPn n工艺验证工艺验证n n验证草案验证草案n n验证报告验证报告n n验证批数验证批数n n再验证再验证n n清洁验证清洁验证n n验证草案验证草案n n验证报告验证报告n n验证批数验证批数n n再验证再验证n n稳定性研究稳定性研究n n加速稳定性考察加速稳定性考察n n长期
13、稳定性考察长期稳定性考察第14页/共30页16变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）n nERPERP系统数据库更新系统数据库更新n n库房信息库房信息n nQCQC信息信息n n物料清单物料清单n n设备清单设备清单n n物料物料n n影响到相关产品影响到相关产品n n涉及到委托加工方涉及到委托加工方n n涉及到委托实验室涉及到委托实验室n n升级或起草质量协议升级或起草质量协议n n创建新的物料编码创建新的物料编码n n影响到供应商影响到供应商n n法规法规n n相关信息和支持文件备相关信息和支持文件备案案n n审批后的执行
14、审批后的执行第15页/共30页17变更评估项目（以试验方法、标准为例）变更评估项目（以试验方法、标准为例）变更评估项目（以试验方法、标准为例）变更评估项目（以试验方法、标准为例）n n人员人员n n实施培训实施培训n n文件文件n n影响的程序影响的程序n n质量标准质量标准n n需新标准的说明需新标准的说明n n需微生物评估需微生物评估n n影响剂量的准确性影响剂量的准确性n n影响取样说明影响取样说明n n需要供应商批准需要供应商批准n n实验室设备实验室设备n n需新的设备需新的设备n n设备需要验证、校验设备需要验证、校验n n分析分析n n影响当地方法的开发影响当地方法的开发/验证验
15、证/确认确认n n影响批次整体考察影响批次整体考察n n影响参考标准影响参考标准第16页/共30页18变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）n n物流物流n n影响当地相关产品影响当地相关产品n n需告知购买需告知购买/运送运送n n需要新的或升级质量协议需要新的或升级质量协议n n需要更改已处理的订单需要更改已处理的订单n n影响库存影响库存n n限制产品的陪送限制产品的陪送n n体系体系n n需要新的或更新稳定性研究需要新的或更新稳定性研究n n需要在实验室管理系统更新
16、数据需要在实验室管理系统更新数据n n影响合同实验室的资格状况及服务影响合同实验室的资格状况及服务协议协议n n法规法规n n与当地法规文件冲突与当地法规文件冲突n n需要在当地政府机关备案需要在当地政府机关备案n n等待批准后才实施等待批准后才实施第17页/共30页19步骤步骤步骤步骤3 3：变更审批：变更审批：变更审批：变更审批n n审核人员审核人员n n相关部门相关部门n n注册部门注册部门n n质量授权人质量授权人n n变更管理委员会变更管理委员会n n审批的结论审批的结论n n批准批准n n有条件批准有条件批准n n不批准不批准第18页/共30页20步骤步骤步骤步骤4 4：变更执行：
17、变更执行：变更执行：变更执行n n原则原则n n未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更n n执行执行n n按照变更方案执行变更措施按照变更方案执行变更措施n n变更措施中的临时变更变更措施中的临时变更n n对评估评估预计不足，导致变更结果的失控对评估评估预计不足，导致变更结果的失控n n完成书面执行报告完成书面执行报告n n确认措施执行结果确认措施执行结果n n完成日期完成日期n n必要的书面报告记载必要的书面报告记载第19页/共30页21步骤步骤步骤步骤5 5：变更执行确认：变更执行确认：变更执行确认：变更执行确认
18、n n确认部门：确认部门：n nQAQA部门部门n n确认内容：确认内容：n n变更措施执行情况变更措施执行情况n n变更措施有效性的评估变更措施有效性的评估n n变更正式执行日期变更正式执行日期n n各项变更措施相关文件的关闭各项变更措施相关文件的关闭第20页/共30页22变更处理相关部门的职责变更处理相关部门的职责变更处理相关部门的职责变更处理相关部门的职责n n变更申请部门变更申请部门n n提供详细的变更方案、依据、提供详细的变更方案、依据、n n变更的执行变更的执行n n变更前的人员培训变更前的人员培训n nQAQAn n确认变更内容和支持的依据确认变更内容和支持的依据n n对变更执行
19、结果进行确认对变更执行结果进行确认n n变更处理文件的归档变更处理文件的归档第21页/共30页23变更文件的管理变更文件的管理变更文件的管理变更文件的管理n n变更申请的使用变更申请的使用n n相关部门相关部门n n工作现场工作现场n n变更申请的存档变更申请的存档n n确认所有的内容确认所有的内容n n相关变更内容执行的记载相关变更内容执行的记载n n变更申请的回顾变更申请的回顾n n定期的汇总总结定期的汇总总结第22页/共30页24案例案例案例案例1 1 1 1：检验方法改进：检验方法改进：检验方法改进：检验方法改进 20052005年，某制药公司的年，某制药公司的ABCABC产品的成品检
20、验方法，产品的成品检验方法，QCQC在用分光光度在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，计方法法测定产品浓度检验项目时，QCQC人员，为了便于检验操作将稀释人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。出现产品含量不合格情况。n n检验方法的变化检验方法的变化n n注册标准的复核注册标准的复核n nSOPSOP的更新的更新n n方法验证方法验证第23页/共30页25案例案例案例案例2 2 2 2：新供应商增加：新供应商增加：新供应商增加：新供应商增加 20062
21、006年年3 3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购向已取消供应商资格的另一家供应商采购。n n供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）n n稳定性试验考察稳定性试验考察n n合格供应商评定合格供应商评定n n工艺验证工艺验证第24页/共30页26案例案例3 3：生产场地调整：生产场地调整 20072007年年4 4月，某生产
22、车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。n n设施资料完善设施资料完善n nSOPSOP修订修订n n部分设备验证部分设备验证n n人员培训人员培训第25页/共30页27案例案例4 4：设备改进：设备改进 20072007年年4 4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费月，某企业为了降低生产成本，
23、减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。口模具有一定的差距。n n设备验证设备验证n n工艺验证工艺验证n n预防维修预防维修n nSOPSOP、批记
24、录更新、批记录更新第26页/共30页28案例实践：水系统增加用水点案例实践：水系统增加用水点n n用水的目的与水质标准的符合性用水的目的与水质标准的符合性n n增加用水点对风险评估增加用水点对风险评估n n对原有系统的影响对原有系统的影响n n对环境区域的影响对环境区域的影响n nGMPGMP法规的评估法规的评估n n项目实施方案的评审项目实施方案的评审n n验证的实施验证的实施n nSOPSOP的修订的修订n n监测监测n n运行运行n n操作操作n n培训培训n n采购采购n n生产的影响的评估生产的影响的评估第27页/共30页29质量受权人对变更控制的关注点质量受权人对变更控制的关注点质
25、量受权人对变更控制的关注点质量受权人对变更控制的关注点n n自身的知识、经验和能力自身的知识、经验和能力n n关键的环节关键的环节n n程序程序/过程问题过程问题n n时间时间如变更所需要的准备过程时间如变更所需要的准备过程时间n n使用的方便性使用的方便性如使用者和审查者实际所需时间如使用者和审查者实际所需时间n n正确的信息正确的信息如审查时非经常性要求额外信息如审查时非经常性要求额外信息n n符合变更的限度符合变更的限度如衡量利弊后最小投入如衡量利弊后最小投入n n变更控制的执行变更控制的执行n n提出的变更达到预定的结果提出的变更达到预定的结果n n能使预期外的变更以适应已有变更体系能使预期外的变更以适应已有变更体系n n没有实施变更没有实施变更n n变更导致事先没有估计到的法规上的问题变更导致事先没有估计到的法规上的问题n n计划外和计划内变更之比过高计划外和计划内变更之比过高第28页/共30页30谢谢谢谢第29页/共30页