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1、1他汀类药物临床应用及安全性评价他汀类药物临床应用及安全性评价我国人群死亡率第一位的疾病？我国人群死亡率第一位的疾病？心脑血管疾病心脑血管疾病特别关注特别关注中国脑卒中发病率排名世界第一中国脑卒中发病率排名世界第一脑卒中年死亡人数逾脑卒中年死亡人数逾200万万年增长速率达年增长速率达8.7%高致死率、高致残率和高复发率高致死率、高致残率和高复发率 血脂与脑卒中血脂与脑卒中血清总胆固醇（血清总胆固醇（TC）低密度脂蛋白胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）独立危险因素独立危险因素血脂异常的防治！血脂异常的防治！几组数据几组数据血脂范围知晓率血脂范围知晓率膳食治疗血脂水平膳食治疗血脂水平药物治疗
2、血脂水平药物治疗血脂水平30%-52%12%-13%25%血脂控制达标率（血脂控制达标率（2136）26.5%治疗目标治疗目标治疗目标治疗目标血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常调脂药物的类别调脂药物的类别 他汀类他汀类贝特类贝特类烟酸类烟酸类树脂类树脂类胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂相关指南与用药相关指南与用药2011 ESC/EAS血脂指南：血脂指南：对高风险或有其他对高风险或有其他CVD表现表现的患者以及非心源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者以及非心源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者均推荐给予他汀治疗）患者均推荐给予他汀治疗2013 冠心病康复与二级预防中国专家共识冠心病康
3、复与二级预防中国专家共识：冠心病患冠心病患者若无其他禁忌症，即使入院时患者者若无其他禁忌症，即使入院时患者TC和（或）和（或）LDL-C无明显升高，也可启动并长期坚持使用他汀类药物无明显升高，也可启动并长期坚持使用他汀类药物冠心病冠心病 欧洲心脏病学会欧洲心脏病学会2012年急性年急性ST段抬高型心肌梗段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南：死诊断与治疗指南：在所有患者，只要没有禁忌症或不在所有患者，只要没有禁忌症或不能耐受史，入院后均应开始给予大剂量他汀类药物能耐受史，入院后均应开始给予大剂量他汀类药物相关指南与用药相关指南与用药2011欧洲欧洲ESC/EAS血脂异常管理指南：血脂异常管理指南：对于
4、糖尿病患者，对于糖尿病患者，该指南推荐，所有该指南推荐，所有T1DM合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基线水平如何，均推荐他汀降患者，无论基线水平如何，均推荐他汀降LDL-C（至少（至少30%）作为一线治疗（直至药物联合治疗）作为一线治疗（直至药物联合治疗）2011年年ACCF/AHA不稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛和NSTEMI指南建议：指南建议：如果没有禁忌证，不论基线如果没有禁忌证，不论基线LDL-C水平如何及是否饮食限水平如何及是否饮食限制，制，UA/NSTEMI后患者（包括再生血管化治疗后者）应后患者（包括再生血管化治疗后者）应该给予该给予HMG-辅酶辅
5、酶A还原酶抑制剂（他汀类）治疗还原酶抑制剂（他汀类）治疗他汀类药物进入他汀类药物进入“牛市牛市”他汀类药物临床应用现状他汀类药物临床应用现状16疗效确切疗效确切应用广泛应用广泛安全性好安全性好安全？安全？药学关注药学关注合并用药安全性！合并用药安全性！超说明书用药！超说明书用药！不同的他汀不同的他汀 作用不尽相同作用不尽相同脂溶性他汀脂溶性他汀水溶性他汀水溶性他汀降脂强弱：降脂强弱：最大剂量下降低最大剂量下降低LDL-C的作用强度依次为的作用强度依次为:阿托伐他汀阿托伐他汀(80 mg/d)洛伐他汀洛伐他汀(80 mg/d)、辛伐他汀、辛伐他汀(40 mg/d)普伐他汀普伐他汀(40 mg/d
6、)氟伐他汀氟伐他汀(40 mg/d)副作用发生率：副作用发生率：阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀伐他汀肌病发生率：肌病发生率：辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀氟伐辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀氟伐他汀他汀他汀类药对他汀类药对CYP3A4酶抑制作用的强度酶抑制作用的强度:辛伐他汀辛伐他汀辛伐辛伐他汀酸他汀酸阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀疗效、不良反应、代谢差异疗效、不良反应、代谢差异他汀体内代谢差异他汀体内代谢差异他汀体内代谢他汀体内代谢GenerationDrugMetabolism FPravastatinsulfationLovastatinCYP3A4Fluva
7、statinCYP2C9SAtorvastatinCYP3A4SimvastatinCYP3A4TRosuvastainCYP2C9(10%)CYP2C19(minor)PitavastatinGlucuronidation,CYP3A4,CYP2C19(minor)表表1 不同他汀体内代谢不同他汀体内代谢合并用药大于合并用药大于100100多种！多种！与其他降脂药合用与其他降脂药合用降低他汀类药物剂量降低他汀类药物剂量机制互补机制互补Cholesterol.2012,1-7Cholesterol.2012,1-7他汀他汀+贝特贝特患者：患者：56岁岁 女患女患主述主述:肌痛、恶心、呕吐及尿量
8、减少肌痛、恶心、呕吐及尿量减少既病史：既病史：12年前因冠脉疾病行气囊血管成形术年前因冠脉疾病行气囊血管成形术既往用药：既往用药：阿司匹林阿司匹林,-受体阻滞剂受体阻滞剂,ACEI及普伐他汀及普伐他汀20 mg/d 近近2月因高甘油三酯，加用非诺贝特月因高甘油三酯，加用非诺贝特200 mg/d他汀他汀+贝特贝特实验室检查：实验室检查：CK 97392 IU/L（40-226 IU/L）尿蛋白尿蛋白3.67 g/d血肌酐血肌酐 2.6 mg/dl甲状腺功能正常甲状腺功能正常诊断：诊断：横纹肌溶解及急性肾功能衰竭横纹肌溶解及急性肾功能衰竭病例分析病例分析是否有他汀是否有他汀ADR风险因素：风险因素
9、：高龄（年龄大于高龄（年龄大于65岁）岁）女性女性甲状腺功能减退甲状腺功能减退肝肾功能不全肝肾功能不全糖尿病糖尿病酗酒酗酒合并用药合并用药他汀他汀+贝特导致贝特导致ADR发生发生他汀他汀+贝特贝特能否联合使用？能否联合使用？如何安全应用如何安全应用？Serious AEDsLiver AEDsRhabdomyolysis AEDsLipids in Health and Disease 2012,11:18他汀他汀+依折麦布依折麦布患者：患者：50岁岁 男患男患病史病史:行冠状动脉旁路移植手术，出现房颤行冠状动脉旁路移植手术，出现房颤用药：用药：胺碘酮胺碘酮400 mg/d 依折麦布依折麦布/
10、辛伐他汀辛伐他汀 10/80 mg/dADE服药服药6天后出现进行性肌痛天后出现进行性肌痛CK 117,400 units/LSCr 3.5 mg/dL Postmarketing Reviews-Volume 1,Number 4,Summer 2008他汀他汀+抗心律失常药抗心律失常药Simvastatin-amiodarone postulated mechanism他汀他汀+抗心律失常药抗心律失常药辛伐他汀与胺碘酮体内血药浓度是重要的风险因素体内血药浓度是重要的风险因素解决方案解决方案-降低剂量降低剂量20082011解决方案解决方案-更换药物？更换药物？GenerationDrugM
11、etabolism FPravastatinsulfationLovastatinCYP3A4FluvastatinCYP2C9SAtorvastatinCYP3A4SimvastatinCYP3A4TRosuvastainCYP2C9(10%)CYP2C19(minor)PitavastatinGlucuronidation,CYP3A4,CYP2C19(minor)他汀他汀+降压药降压药解决方案解决方案患者：患者：80岁岁 女患女患主述主述:右腿血肿右腿血肿病史：病史：因局部缺血应用华法林因局部缺血应用华法林2.5 mg,两年来两年来INR值稳定值稳定（2.0-3.0），两周前服用氟伐他汀），两周前服用氟伐他汀80 mg/d，治疗血，治疗血脂异常。脂异常。治疗：治疗：停用华法林和氟伐他汀，给予停用华法林和氟伐他汀，给予VK转归：转归：血肿缓解血肿缓解他汀他汀+抗凝剂抗凝剂不良事件分析不良事件分析华法林华法林个体差异大个体差异大VKORC1，CYP2C9代谢代谢年龄、身高年龄、身高 CYP2C9 显著影响华法林清除率显著影响华法林清除率 氟伐他汀：氟伐他汀：CYP2C9代谢代谢说明书外用法说明书外用法伦理问题伦理问题医疗风险医疗风险医保问题医保问题小结小结关注禁忌症关注禁忌症重视适应症重视适应症降低用药风险降低用药风险