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1、他汀类药物的临床应用及安全性一，他汀的作用机制他汀可泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoAHMG-CoAMVAMVA鲨烯鲨烯HMG-HMG-CoACoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇STATINSSTATINS他汀他汀他汀他汀:
2、HMG-HMG-CoACoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶（羟甲基戊二酸单酰辅酶A A）还原酶抑制剂还原酶抑制剂 减少肝脏胆固醇的合成减少肝脏胆固醇的合成HMG-CoA（3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂）还原酶抑制剂LDL的代谢和清除增加的代谢和清除增加VLDL转化成转化成LDL的量减少的量减少LDL受体上调受体上调VLDL的产生减少的产生减少TC,LDL-C和和TG减少减少 他汀类药物作用机制二，他汀类药物六大功能1，稳定斑块预防其破裂，主要是通过对降低血脂的含量，打破血脂与斑块内脂质的平衡，使斑块内脂肪由斑块内逐渐向血浆转移而减少，从而由软斑块向硬斑块转化，这样就减少
3、了发生事件的集会，这也是我们将他汀作为稳定软斑块，防止事件的主要依据。2，他汀对心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒张功能，加强有动脉粥粥样硬化的血管对扩血管物质的反映，增加血流供给量。二，他汀类药物六大功能3，他汀可以通过降低血浆纤维蛋白原含量、减少血小板活性、抑制血小板活动物质的释放；也通过自身充当抗凝物而改善血液的高凝状态，尤其是对高纤维蛋白原、高胆固醇血症所导致的血液粘稠度增高、血栓危险性大的病人可能更有意义：通过降低血液粘稠度而预防血栓的形成，从另一角度预防了心血管事件的发生。二，他汀类药物六大功能4，他汀可以降低低密度脂蛋白胆固醇在体内的氧化。5，他汀可以抑制血管平滑肌细胞
4、的增殖。6，改善动脉粥样硬化性疾病预后的功能，只要血浆胆固醇降低1%，心血管死亡率将下降2%。降低降低LDL-C稳定稳定/逆转逆转斑块斑块 降低事件降低事件内皮功能失调内皮功能失调炎症炎症/氧化氧化斑块形成斑块形成不稳定斑块破裂不稳定斑块破裂和血栓形成和血栓形成他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程联合降压、降胆固醇、抗血小板联合降压、降胆固醇、抗血小板冠心病冠心病50%长期阿司匹林长期阿司匹林冠心病冠心病1/5综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治重心降压降压降胆固醇降胆固醇抗血小板抗血小板收缩压收缩压10mmHg冠心病冠心病1/6TC1mmol/L
5、冠心病冠心病1/4既往他汀循证重心：探讨降低LDL-C与事件关系Kastelein JP.Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435 他汀17年循证历程：奠定了心血管病药物治疗的基石地位扩大了他汀应用人群扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压他汀他汀 vs.安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID20
6、01MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 稳定型稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据围手术期他汀使用提供了证据4S-PCARE-PLIP
7、ID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗他汀治疗P=安慰剂治疗安慰剂治疗发生发生CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：阿托伐他汀阿托伐他汀80mgTNT：阿托伐他汀阿托伐他汀10mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀筛查筛查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)冠心病患者积极他汀治疗已成趋势冠心病患者冠心病患者LDL-C水平：水平：lowerisbetterKastelein JJP.Ath
8、erosclerosis.1999;143(suppl 1):S17-S21.三大三大药物物防治卒中防治卒中ASASPRACLSPRACL研究之后，研究之后，他汀成为动脉粥样硬化性卒中防治的基石他汀成为动脉粥样硬化性卒中防治的基石Antiplatelet抗血小板药抗血小板药Statins 他汀他汀Antihypertensive降压药降压药Stroke.2007;38:1110-1112所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以他汀为基础他汀为基础的抗血小板药、他汀、降压药的的抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案治疗方案斑块容积变化斑块容积变化(mm3)L
9、DLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP进展进展逆转逆转+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,Ganz NEJM 2005;352:29-38 中位数中位数LDL降低降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数中位数CRP降低降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显他汀，各种指南均强烈推荐的抗动脉粥样硬化药物NCEP ATPIII（2001,2004）Implications of Recent Clinical Trials for the Natio
10、nal Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2008AHA/ACC（2006）AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic St
11、rokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack2007年中国成人血脂异常防治指南推荐：冠心病患者的降脂治疗要更积极危险等级LDL-C治疗目标值 mg/dL（mmol/L)TC治疗目标值 mg/dL（mmol/L)低危:（10年危险性5%）LDL-C160(4.14)TC240(6.20)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C130(3.37)TC200(5.17)高危:1)冠心病或其等危症(糖尿病)2)10年危险性10-15%LDL-
12、C100(2.59)或或LDL-C降低幅度降低幅度30-40%TC160(4.14)极高危:1)急性冠脉综合征（ACS)ACS)2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病(CHD)+糖尿病LDL-C40%TC2.1mmol/L（80mg/dl）强化强化立即启动立即启动标准标准2.6mmol/L（100mg/dl）高危高危LDL-C目标值目标值他汀他汀治疗方案治疗方案启动他汀启动他汀的的LDL-C值值危险分层危险分层极极高高危危(I)极极高高危危(II)高高危危2.6mmol/L（100mg/dl）或或降低幅度降低幅度30-40%40%中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010 中华神经
13、科杂志.2010;43(2):1-7.动脉粥样动脉粥样硬化人群硬化人群多项指南一致推荐：所有多项指南一致推荐：所有CHDCHD患者患者都应使用他汀，无需考虑基线都应使用他汀，无需考虑基线LDL-CLDL-C水平水平2006 ESC2006 ESC稳定性心绞痛指南稳定性心绞痛指南所有所有CHDCHD患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治疗在疗在胆固醇水平正常胆固醇水平正常的患者中也显示了获益的患者中也显示了获益2007 2007 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南所有所有CHDCHD和稳定性心绞痛患者接受
14、他汀类药物治疗和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗2010 2010 中国急性中国急性STST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南所有所有无禁忌证的无禁忌证的STEMISTEMI患者人院后应尽早开始他汀治疗，且患者人院后应尽早开始他汀治疗，且无需无需考虑胆固醇水平考虑胆固醇水平。2007 ACC/AHA UA/NSTE-MI2007 ACC/AHA UA/NSTE-MI指南指南所有所有无禁忌症的无禁忌症的UAUA和和NSTEMI NSTEMI 患者，包括血管重建术后患者，患者，包括血管重建术后患者，无无论其基线论其基线LDL-CLDL-C水平水平，都应使用他汀治疗，都应
15、使用他汀治疗2008 ESC2008 ESC持续持续STEMISTEMI管理指南管理指南所有所有无禁忌症的无禁忌症的STEMISTEMI患者，患者，无论其基线无论其基线LDL-CLDL-C水平水平，均应，均应给予给予他汀他汀治疗治疗稳定性稳定性CHDUA/NSTEMISTEMI对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物减少主要冠脉事件和卒中减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低冠心病死亡率降低总死亡率降低总死亡率Topol EJ，2004 新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。Top
16、ol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564三，他汀的分类目前市场上常见的包括：氟伐他汀(来适可）普伐他汀（普拉固、美百乐镇）辛伐他汀（舒降之 辛可 新达苏）阿托伐他汀（立普妥 阿乐）现在最新的是瑞舒伐他汀（可定）相同剂量的上述药物降LDL作用逐渐增强他汀类药物达峰时间他汀他汀达峰时间达峰时间(h)辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀420.5111.51235他汀类药物消除半衰期(t1/2)他汀他汀t1/2t1/2（小时）（小时）（小时）（小时）阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他
17、汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀0.52.314（2030）31.32.8419(1320)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀大部分他汀类药物晚上服用，立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何时间服用均可胆固醇合成高峰在夜间。胆固醇合成高峰在夜间。多多数数他他汀汀半半衰衰期期2-4小小时时，只只有有晚晚上上服服用用有有效效血血药药浓浓度度才才能能覆覆盖夜间胆固醇合成的高峰。盖夜间胆固醇合成的高峰。阿阿托托伐伐他他汀汀半半衰衰期期长长，母母体体药药物物及及其其代代谢谢产产物物都都有有抗抗HMG-CoA还还原原酶酶抑抑制制效效应应，作作用用时时间间长长达达（20-30小小时时）。每每24小小时时服服药药
18、一一次次，经经5个个半半衰衰期期后后血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态，任任何何时时间间服服用，血药浓度维持不变用，血药浓度维持不变阿托伐他汀的药效不受食物的影响阿托伐他汀的药效不受食物的影响他汀类药物代谢途径洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C9CYP4502C19CYP4502C19活性或非活性活性或非活性代谢产物通过代谢产物通过胆汁胆汁或尿液排出或尿液排出硫酸化
19、为无活性产物硫酸化为无活性产物从肾排出从肾排出P P蛋白水平相互作用蛋白水平相互作用中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为20mg2各他汀不同剂量降脂疗效比较：药物药物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥立普妥31%37%43%49%55%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%48%*辛伐他汀辛伐他汀23%27%32%37%42%#不同剂量他汀降不同剂量他汀降LDL-C幅度比较幅度比较11.BMJ 2003:326;1-7 2.瑞舒伐他汀产
20、品说明书3.Da Lemos JA.JAMA.2004;292:1307-1316.#AtoZ研究中辛伐他汀研究中辛伐他汀80mg出现出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议例肌肉不良事件，其使用备受争议3X主要他汀稳定/逆转斑块的研究研究名称治疗干预评估手段研究时间对斑块影响ASAP阿托伐阿托伐80mgvs.辛伐辛伐40mgCIMT2年年逆转逆转ARBITER阿托伐阿托伐80mgvs.普伐普伐40mgCIMT1年年逆转逆转GAIN阿托伐平均阿托伐平均32.5mgvs.常规常规IVUS1年年稳定稳定ESTABLISH阿托伐阿托伐20mgvs.常规常规IVUS6个月个月逆转逆转REVERSAL阿托伐
21、阿托伐80mgvs.普伐普伐40mgIVUS18个月个月阻断进展阻断进展METEOR瑞舒伐他瑞舒伐他40mgvs.安慰剂安慰剂CIMT2年年阻断进展阻断进展ASTEROID瑞舒伐他瑞舒伐他40mg（自身对照）（自身对照）IVUS2年年逆转逆转他汀类药物终点事件循证证据比较二级预防ACS二级预防CHD一级预防卒中立普妥MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普
22、伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）n对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低五大风险治对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低五大风险治疗，没有既往他汀高胆固醇水平限制的尴尬疗，没有既往他汀高胆固醇水平限制的尴尬降低冠心病五大风险的新适应症降低冠心病五大风险的新适应症2010年，SFDA批准立普妥冠心病适应症为突破他汀治疗瓶颈注入动力立普妥获批直接降低立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性冠状动脉粥样硬化性心脏病心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制各他
23、汀类药物对指南的影响他汀他汀他汀他汀已完成大型已完成大型已完成大型已完成大型临床终点研究临床终点研究临床终点研究临床终点研究影响血脂指南影响血脂指南影响血脂指南影响血脂指南更新的研究数目更新的研究数目更新的研究数目更新的研究数目立普妥立普妥13546*10*6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239 2.Smith SC,et al.Circulation.2006;113:2
24、363-2372 3.AMERICAN DIABETES ASSOCIATION.Diabetes Care.2007;30(S1):S4-S41 4.National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(S2):S12-S154 5.Adams RJ,et al.Stroke.2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀四，使用他汀类药物注意事项大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。Peter Libby,Ci
25、rculation 2001;104;365-372AS进展期进展期稳定型稳定型心绞痛心绞痛斑块破裂斑块破裂ACS猝死猝死破裂斑块修复破裂斑块修复ACS后后PCI/CABG术后术后斑块形成斑块形成从患者整个冠脉血管床来看，从患者整个冠脉血管床来看，AS的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行动脉粥样硬化的重要特点：动态进展LDL-C降低降低1mmol/L，缺血性心脏事件降低幅度缺血性心脏事件降低幅度(%)缺血性心脏事件降低（缺血性心脏事件降低（%）荟萃荟萃58项他汀随机对照试验项他汀随机对照试验11%24%33%36%0-10-20-30-40第
26、第1年年第第2年年第第3-5年年第第6年及以后年及以后Law MR.BMJ,2003;326:1423荟萃研究：荟萃研究：他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死越少Fernie J.A.et al.European Heart Journal 2006;Dec onlinen真实高危患者（真实高危患者（N12,762）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病、糖尿病n主要终点：因主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究住院、死亡或终止研究有利于短期治疗有利于短期治疗0.51.01.5比值比（比值比（95%CI）有利于长期治疗有利于长期治疗未坚
27、持治疗未坚持治疗治疗治疗18个月个月治疗治疗2年年治疗时间更长，获益更多治疗时间更长，获益更多0.51.01.5比值比（比值比（95%CI）有利于高剂量有利于高剂量未坚持治疗未坚持治疗等效剂量等效剂量3等效剂量等效剂量4/5治疗剂量更大，获益更多治疗剂量更大，获益更多有利于低剂量有利于低剂量注：等效剂量每增加注：等效剂量每增加1 1，起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别，起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为为6 6、5 5、6 6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7 7。他汀治疗时间和剂量决
28、定了获益程度四.他汀类药物安全性切勿伤害：医学伦理的基本原则之一n国际公认的医学伦理的基本原则：国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主尊重自主切勿伤害切勿伤害医疗行善医疗行善公平正义公平正义医疗技术本身存在两重性，医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而健康利益及医疗伤害相伴而来。来。医务人员应恪守不伤害医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。到最小限度。他汀用于冠心病患者总体安全性良好CMAJ 2008;178(5):576-842008强化他汀治疗荟萃分析：入选2007年7月前发表的7项随机对照
29、研究，这些研究均使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选29,395名患者。比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性事件风险（事件风险（OR）（）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)随着他汀安全性证据不断积累不同他汀的安全性差异日益凸显遵循遵循“切勿伤害切勿伤害”原则，原则，如何选择获益更多且安全性更好的他汀？如何选择获益更多且安全性更好的他汀？从优秀到卓越2010不同他汀安全性新探索GREACE肝功能
30、亚组肝功能亚组(立普妥立普妥)肝脏肝脏SEARCH研究研究(辛伐他汀辛伐他汀)肌肉肌肉PLANET研究研究(瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀vs.立普妥立普妥)肾脏肾脏他汀总体肝脏安全性良好转氨酶升高水平转氨酶升高水平发生率发生率1-3xULN20%(临床试验结果临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，
31、而无胆红素升高时，不代只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应效应。”他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常减量减量/停药停药,肝酶多能恢复正常肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，即使不调整剂量，70%可自行下降可自行下降(一过性肝酶异常一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道至今尚无引起
32、肝衰竭的报道使用大剂量他汀使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关及肝衰竭有关立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P10 ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%James M,et al.Am J Cardiol.2006;97(Suppl):89C-94C他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）患
33、者因素（肌病易感）老年老年过量运动过量运动体重过低体重过低过量饮酒等过量饮酒等遗传变异（遗传变异（SLCO1B1基因、基因、CYP酶系统、酶系统、CoQ10酶等）酶等）他汀药物因素他汀药物因素他汀药代动力学他汀药代动力学他汀与其他药物相互作用他汀与其他药物相互作用Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online2001年，西立伐他汀（拜斯亭）年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市曾因严重肌肉不良事件撤市2010年SEARCH研究：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了
34、肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：其中横纹肌溶解：辛伐他汀辛伐他汀80mg7例例辛伐他汀辛伐他汀20mg0例例Lancet.2010;376(9753):16581669.大型随机双盲对照研究，大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或日或20mg/日，随访日，随访6.7年年主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建20
35、10年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与胺碘酮联合使用或与胺碘酮联合使用或高剂量高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有对于所有刚开始使用刚开始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量的患者，的患者，应被告之应被告之发生横纹肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的
36、药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过剂量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会增时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使使用其他他汀类药物替代辛伐他汀用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时服用下列药物时不要使用不要使用辛伐他汀辛伐他汀:服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀伐他汀不要超过不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮
37、服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过40mg胺碘酮 维拉帕米地尔硫卓http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm他汀的肌肉安全性：最新综述给出的建议Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online肌病
38、易感人群要测定基线肌病易感人群要测定基线CK，非肌病易感人群无需测定非肌病易感人群无需测定服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等有肌肉症状者监测有肌肉症状者监测CK水平，水平，无症状者无需监测无症状者无需监测CK5XULN停用原他汀，停用原他汀，权衡风险与获益后考虑换用其他他权衡风险与获益后考虑换用其他他汀的低剂量汀的低剂量：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀PLANET 进展性肾病无糖尿病进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹空腹LDL-C90mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和
39、/或或ARB治疗治疗3月月瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg20 mg立普妥立普妥 40 mg40 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10 mg10 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg40 mg立普妥立普妥 80 mg80 mg周次 0452阶段阶段1阶段阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变2010年年6月月第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告http:/ 比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞
40、舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年年6月月第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告http:/ 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：立普妥40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降Drug Discovery Today 2006;11(9):458-464立普妥立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺磺酰胺基团基团分子结构中的分子结构中的磺酰胺基团磺酰胺基团和肾脏
41、排泄率较高可能与肾脏毒性相关和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍不同他汀对肾脏影响的差异机制不清进行肾功能分析的患者群进行肾功能分析的患者群n只有具有完整肾功能数据（基线和入选后只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选次血清肌酐）的患者才能入选n针对血肌酐无排除标准针对血肌酐无排除标准n肾病综合征患者除外肾病综合征患者除外立普妥立普妥10mg立普妥立普妥10mg(
42、n=4829)1505名基线名基线CKD患者患者(eGFR60mL/min/1.73m2)3324名基线名基线eGFR正常患者正常患者*(eGFR60mL/min/1.73m2)双盲期双盲期n=10,001肾功能数据完整患者肾功能数据完整患者n=9656*包括肾功能正常和轻微受损（包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者期）的患者立普妥立普妥80mg(n=4827)1602名基线名基线CKD患者患者(eGFR60mL/min/1.73m2)3225名基线名基线eGFR正常患者正常患者*(eGFR60mL/min/1.73m2)基线基线Shepherd J,et al.Clin J Am Soc
43、Nephrol.2007;2:1131-1139.开放导入期开放导入期n=15,464筛选和洗脱期筛选和洗脱期n=18,469TNT-肾功能亚组：大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响MDRD评估法评估法(mL/min/1.73m2)Cockcroft-Gault公式评估公式评估(mL/min)P0.0001(5.6%)(8.3%)P0.0001(1.4%)(3.3%)02468与基线相比的变化与基线相比的变化立普妥立普妥10mg(n=3977)立普妥立普妥80mg(n=3988)10eGFRTNT-肾功能亚组：立普妥改善肾功能，强化治疗作用更显著Shepherd J,et al.Clin J
44、Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击如必需使用，要指导临床调整药物剂量如必需使用，要指导临床调整药物剂量尽量选择有肾脏保护作用的他汀，如立普妥尽量选择有肾脏保护作用的他汀，如立普妥CHD患者应关注肾功能选择对肾脏有保护作用的他汀CHD患者常常存在肾功能不全患者常常存在肾功能不全(CKD)TNT研究中，研究中，CHD合并合并CKD的患者高达的患者高达31%ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率高达术后患者肾功能不全发生率高达60%以上以上Shepherd J et al.J
45、 Am Coll Cardiol.2008;51:1448-1454.霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629对对CHD合并合并CKD的患者的他汀治疗的患者的他汀治疗National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR30的患者初始剂量的患者初始剂量5m
46、g/d，但，但使用剂量不能超过使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整立普妥立普妥1530CKD患者他汀治疗剂量调整建议用法用量：用法用量：肾脏疾病肾脏疾病无需调整剂量无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿蛋白尿（试纸法检测），（试纸法检测），不不到到1%的患者在的患者在
47、10mg和和20mg治疗期间的某些时段，治疗期间的某些时段，蛋白尿蛋白尿从无或微量从无或微量升高至升高至+或更多或更多，在接受，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌：禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，的患者中，观察到蛋白尿观察到蛋白尿（试纸法）（试纸法）药代动力学：与健康志愿者相比，药代动力学：与健康志愿者相比，严重肾功能损害严重肾功能损害（肌酐清除率（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加）患者的血药浓度增加3倍，倍，代谢物
48、浓度增加代谢物浓度增加9倍。倍。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀主要他汀说明书对肾功能的提示：他汀类药物注意事项定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药；如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。他汀类药物注意事项应用他汀类药之前及随诊期间，应仔细向患者询 问：服药后是否有肌肉疼痛、触痛及肌张力的改变？并注意监测患者 的CK及其同功酶（CKMM），如发现CK高于正常值10倍，要及时停用任何他汀类药物。他汀类药物注意事项关于他汀类药物剂量。应强调以饮食控制及应用他汀类药物 防治高胆固醇，当胆固醇达到正常值后，医师可为患者找出合适的剂 量。不宜轻易提高他汀类药物剂量。小结：临床临床临床临床他汀已广泛应用于抗动脉他汀已广泛应用于抗动脉粥样硬化的治疗中粥样硬化的治疗中疗效疗效疗效疗效循证证据充分，疗效确切循证证据充分，疗效确切安全性安全性安全性安全性他汀类药物临床应用总体他汀类药物临床应用总体安全性良好安全性良好