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1、Chapter 39-lactam antibiotics(-内酰胺类抗生素)The department of pharmacology：辛志伟1 化疗2Contents for LearningSect.1 概述Sect.2 青霉素类Sect.3 头孢菌素类Sect.4 其它-内酰胺类Sect.5-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂2 化疗2 Purpose and RequirementMaster：concept of antibiotics；effects,usage and adverse effects of penicillin G.Be familiar with：the commo
2、nness of-lactam antibiotics；basic features of othe penicillins and cephalosporins.Know：the feature of other-lactam antibiotics.English words：青霉素结合蛋白 penicillin-binding proteins,PBPs;-内酰胺酶-lactamase;青霉素G penicillin G；阿莫西林 amoxicillin；头孢菌素类 cephalosporins3 化疗2Sect.1 Introduction一、抗生素的概念：(一)定义：抗生素是指由某些
3、微生物在生长过程中产生的，能抑制或杀灭其它病原微生物或肿瘤细胞的化学物质。包括天然品和半合成品。(二)分类：二、-内酰胺类抗生素的基本特性(一)结构与分类1.结构：均有-内酰胺环，为其抗菌所必须，也 是-内酰胺酶的作用靶点。Tab.Fig.4 化疗2 特点：1.为繁殖期杀菌剂：繁殖期静止期。2.对人、畜毒性低：无细胞壁。(三)耐药机理1.产生-内酰胺酶：水解-内酰胺类抗生素 产生“牵制机制”-内酰胺酶种类很多，不同的-内酰胺酶对不同的-内酰胺类抗生素破坏能力不同；不同的细菌可产生不同的-内酰胺酶。故不同细菌对不同-内酰胺类抗生素的耐药性不同。2.改变PBPs 结构：或增加合成量或合成新的PBP
4、s3.降低菌膜的通透性：G-菌4.增强药物外排；5.减少自溶酶的产生Fig.6 化疗2Sect.2 drugs used usually一、青霉素类(penicillins)结构与分类：基本结构：6-氨基青霉烷酸(6-APA)分类：天然品：苄青霉素 耐酸类 耐酸耐酶类 半合成品：广谱类广谱、抗绿脓杆菌类主抗G-菌类7 化疗2(一)天然品：苄青霉素（青霉素G，penicillin G）理化性质为一种不稳定的有机酸，常用其钠盐或钾盐。其晶粉较稳定，易溶于水。其水溶液极不稳定，遇酸、碱、重金属、热、酶均易破坏，在室温下24小时，其活性大部分丧失。8 化疗2作用、用途抗菌谱：1)大多数球菌(G+、G-
5、)；2)G+杆菌；3)少数G-杆菌(流感、百日咳)4)放线菌；5)螺旋体耐药性：除金葡菌、肺炎球菌、淋球菌、脑膜 炎球菌易耐药外，一般不易耐药。应用：各种高敏菌引起的各种感染(一般首选)。注意：1）敏感金葡菌首选青霉素G；耐药金葡菌宜首选耐酶青霉素类。2）流脑时青霉素与磺胺嘧啶(SD)均可作首选药。10 化疗23）细菌性心内膜炎宜用青霉素+庆大霉素(或链霉素)4）G+杆菌感染宜用青霉素+相应抗毒素。5）作预防宜用长效制剂：普鲁卡因青霉素(40万80万u qd.i.m.)或苄星青霉素(60万120万u 12次/月 i.m.)。不良反应1.过敏反应：最常见 致敏原：青霉素或6-APA高分子聚合物、
6、青霉素的降解产物(青霉烯酸，青霉噻唑蛋白)等。表现：各种类型的变态反应，最严重的是过敏性休克。11 化疗22.局部刺激(钾盐 钠盐)：疼痛、红肿、硬结；神经损害(周围神经炎、青霉素脑病)。3.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热、炭疽时出现的症状加剧现象。4.高钠或高钾血症：与大量用药、肾功不良有关。13 化疗2特点：耐酸，口服有效，但血药浓度一般较低；抗菌谱与青霉素相同，而抗菌力较弱。故不宜用于严重感染。常用药：青霉素V(penicillin V，苯氧甲青霉素）非萘西林（phenethicillin，苯氧乙青霉素）海巴明青霉素V(hydrabamine penicillin V)丙
7、匹西林(propicillin，苯氧丙青霉素)1.耐酸青霉素类15 化疗2特点：1）除甲氧西林外均耐酸，但食物可影响其吸收，故宜空腹服。2）抗菌谱同青霉素而抗菌力较弱。3）耐酶(不易被青霉素酶水解)，主用于耐药金葡菌感染(首选)。常用药：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林(为第1个耐酶青霉素，对之耐药的金葡菌称为MRSA，对所有-内酰胺类均耐药)口服吸收：双氯西林氯唑西林氟氯西林苯唑西 林抗菌力：双氯西林氟氯西林氯唑西林、苯唑西林2.耐酶青霉素类16 化疗2 药物 主要特点氨苄西林ampicillin阿莫西林amoxycillin匹氨西林pivampicillin注射给药血药浓度
8、比口服高一倍，皮疹发生率较高。口服吸收较好，对肺炎球菌和变形杆菌作用较强，易进入支气管分泌液。为氨苄西林的双酯，口服血、尿药浓较高，余同氨苄西林。常用药物18 化疗24.广谱、抗铜绿假单孢菌类特点：1）不耐酸、不耐酶。2）抗菌谱广(与前一类相仿)，且对绿脓杆菌作用较强，主用于绿脓杆菌引起的各种感染。常用药：Tab.19 化疗25.主抗G-菌青霉素类特点：对G-杆菌产生的-内酰胺酶较稳定，对G-杆菌及球菌作用强(因其作用靶位是PBP2，故只产生抑菌作用)；对G+菌作用弱，尿中药物浓度高，尤适于尿路感染。常用药：美西林(mecillinam):匹美西林(pivmecillinam):可口服。为美西
9、林的双 酯化合物，在体内迅速水解为美西林而产 生作用。替莫西林(temocillin):20 化疗2二、头孢菌素类(先锋霉素类)(一)基本特点1)均为半合成品：母核为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，活性基团也是-内酰胺环。2)抗菌机理、特点同青霉素类：也属繁殖期杀菌剂。3)对-内酰胺酶的稳定性 青霉素类：但与青霉素类有部分交叉耐药。4)过敏反应较少：但与青霉素类有5%10%的交叉。5)价昂：一般不作首选药使用。(二)常用品种Tab.21 化疗2(三)体内过程吸收：可口服者耐酸，口服吸收好；余需注射给药。分布：各组织均有分布，也可透过胎盘；其中第三代在前列腺、房水、脑脊液中可达有效浓度。消除：多
10、数主以原形经肾排泄，尿中浓度高；头孢哌酮及头孢曲松则主经肝、胆排泄；多数t1/2为0.52h，但头孢曲松可达8h。(四)作用与用途抗菌作用Tab.22 化疗24.二重感染：偶见于第三代、第四代。5.出血：头孢孟多和头孢哌酮可引起低凝血酶原血症或血小板减少，而致出血。6.神经精神症状：大量时出现，可致头痛、头晕、中毒性精神病等。24 化疗2(一)碳青霉烯类特点：对PBPs 亲和力强，抗菌力强，抗菌 谱广，耐酶且稳定。应用：主用于G+、G-需氧菌，厌氧菌及 MRSA 引起的严重感染或它药无效 的感染。不良反应：消化道反应、过敏、神经系反 应、肾损害。常用品种：三、其它内酰胺类Tab.25 化疗2(
11、二)头霉素类(cepharmycins)特点：抗菌谱广，抗菌力强(对G+、G-菌作用与第二代头孢菌素相似，对厌氧菌有高效)，对-内酰胺酶的稳定性头孢菌素类；组织分布广，在脑脊液中浓度高，主以原形经肾排泄。不良反应少。适用于需氧菌与厌氧菌引起的混合感染。常用药：头孢西丁(cefoxitin)；头孢美唑(cefmetazole)；头孢替坦(cefotetan)；头孢拉宗(cefbuperazone)；头孢米诺(cefminox)26 化疗2特点：对需氧G-菌(包括绿脓杆菌)有强大杀菌作用，对G+菌及厌氧菌作用弱；且有耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏的特点。体内分布广，适用于革兰氏阴性菌引起的感染。不
12、良反应少。常用药：氨曲南(aztreonam)；卡芦莫南(carumonam)(四)单环-内酰胺类(monobactams)28 化疗2(一)-内酰胺酶抑制剂特点：本身抗菌谱广，但抗菌力弱；能抑制多种-内酰胺酶，从而保护其它-内酰胺类药物的活性。故常与其它-内酰胺类抗生素组成复方制剂应用，以增强后者疗效。常用药：克拉维酸(clavulanic acid，棒酸)舒巴坦(sulbactan，青霉烷砜)他唑巴坦(tazobactam，三唑巴坦)常用含-内酰胺酶抑制剂的复方制剂四、-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂Tab.Tab.29 化疗2Questions1.-内酰胺类抗生素有哪些主要特点？2.青霉素G
13、的抗菌谱如何？3.防治青霉素过敏性休克的措施有哪些？31 化疗2Preparation Lessonsfor Next ClassChapter 40Macrolides,lincomycins and polypeptidesChapter 41Aminoglycosides32 化疗2抗生素的分类Back34 化疗2AOR1-C N-C CSCCH3CH3C N COC O R2OB-内酰胺酶作用点H酰胺酶作用点6-APABack青霉素类的基本结构35 化疗2ASNR1COHNR2OCOO-B13 57-内酰胺酶作用点酰胺酶作用点7-ACABack头孢菌素类的基本结构36 化疗2-内酰胺类
14、抗生素的抗菌作用机制 PBPs 有多种。其中PBP13与细菌胞壁粘肽合成、分裂繁殖及维持形态关系密切，而PBP46则与细菌生存关系不大。-内酰胺类PBPs+自溶酶抑制菌壁粘肽合成菌体破裂、溶解死亡抑制细菌分裂变成不稳定的球形体Back37 化疗2革兰氏阴性细菌Back38 化疗2常用头孢菌素类药物代别 常用品种头孢噻吩(1)、头孢噻啶(2)、头孢氨苄(4)、头孢羟氨苄、头孢唑啉(5)、头孢拉定(6)、头孢乙氰(7)、头孢匹林(8)、头孢硫脒(18)、头孢西酮头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特、头孢克洛头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺
15、、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定蓝色为可口服药。Back39 化疗2四代头孢菌素类药物抗菌作用比较代别抗菌作用对-内酰胺酶的稳定性肾毒性G+G-厌氧 绿脓杆+0+00+青霉素 第一代 第二代 第三代+-Back40 化疗2常用碳青霉烯类药物药名 主要特点亚胺培南(亚胺硫霉素)美罗培南帕尼培南在体内易被肾脱氢肽酶水解，故常与西司他丁(脱氢肽酶抑制剂)组成复方制剂(泰能)供临床应用。对肾脱氢酶稳定。因其能在肾皮质积蓄而损害肾脏，故常与倍他米隆(可抑制其在肾皮质的积蓄)组成复方制剂，供临床应用。Back41 化疗2常用
16、广谱、抗铜绿假单孢菌类(1)常用药物主要特点抗绿脓菌作用其它羧苄西林(carbenicillin)磺苄西林(sulbenicillin)替卡西林(ticarcillin)呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)112-46-102肾毒性小，适于烧伤病人，单用易耐药，宜与庆大霉素合用(但不可混合静注)。抗菌力(除绿脓杆菌外)较强，胆汁及尿中药物浓度较高。胆汁中药物浓度较高。对金葡菌、链球菌、痢疾杆菌作用也强。对绿脓杆菌(包括耐羧苄西林及庆大霉素者)、多数肠杆菌和肠球菌作用较强。42 化疗2常用广谱、抗铜绿假单孢菌类(2)常用药物 主要特点抗绿脓菌作用其它哌啦西林(p
17、iperacillin)美洛西林(mezlocillin)3-62-4对克雷伯菌、各种厌氧菌作用都较强，可肌注，也可静注，应用较广。对大多数革兰氏阴性菌、阳性菌、厌氧菌均有效，但变态反应较多见。Back43 化疗2常用-内酰胺酶抑制剂克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦抑酶谱抑酶力抑酶特点广较强对普通细菌(金葡菌、肠杆菌、淋球菌等)质粒介导产生的酶作用强；对肺炎杆菌、变形杆菌、脆弱类杆菌等染色体介导产生的酶作用快；对沙门菌、铜绿假单孢菌等染色体介导的酶作用差。广强对金葡菌、G+杆菌产生的酶作用很强；广最强与舒巴坦相似。Back44 化疗2常用含 内酰胺酶抑制剂的复方制剂复方制剂抗生素(g)-内酰胺酶抑制剂(g)给药途径优立新奥格门汀(安灭菌)他唑星替门汀(特美汀)舒普深新治菌氨苄西林 1.0 0.5阿莫西林 0.5 0.25哌拉西林 2.0 4.0替卡西林 3.0 3.0头孢哌酮 2.0 1.0头孢噻肟 1.0舒巴坦 0.5 0.25克拉维酸 0.125 0.125他唑巴坦 0.5 0.5克拉维酸 0.2 0.1舒巴坦 2.0 1.0舒巴坦 0.5im,ivpoivim,ivim,ivim,ivBack45 化疗2