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1、生物药剂学第四章 药物的分布本章要求：1、药物分布过程、影响因素2、表观分布容积3、淋巴系统的基本结构、转运过程、影响因素4、脑内转运、胎盘内转运、红细胞内 分布、脂肪组织内分布的影响因素第一节 概 述 药物的分布（distribution）：药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织的过程。药物吸收 血液脏器、组织 疗效 毒副作用 靶器官、靶组织第一节 概 述一、组织分布与药效*药物 吸收 血液 部分分布 靶器官、组织 特殊受体结合 药效*非特异结合 积贮第一节 概 述一、组织分布与药效 分布后血药浓度与药理作用密切相关。药动学与药效学公式分布、消除、剂型、剂量。起效时间，
2、药效强弱，持续时间，第一节 概 述二、组织分布与化学结构戊巴比妥CO硫喷妥 CS 脂溶大，易透过血脑屏障，作用快 布洛芬：异构体，（+）（-），关节腔：2：1第一节 概 述三、组织分布与蓄积 血液 药物 组织（特殊亲和性）速度慢 快 accumulation：反复用药，组织中药物浓度逐渐增加。第一节 概 述四、表观分布容积：apparent volume of distribution，V 在药物充分分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。四、表观分布容积表观分布容积，V：非真实的分布容积 没有生理学意义 为药动学参数四、表观分布容积人的体液=细胞内液+细胞间液+血
3、浆 60Kg人 36L 25L 8L 2.5L 重水 伊文思蓝 细胞外液（8+2.5）：溴离子四、表观分布容积 血浆，组织药物+组织结合，V 真实的分布容积3人 3人4人 4人 4人6人 3人 3人4人 4人 4人3人 3人四、表观分布容积（1）药物不与血浆蛋白、组织结合，V=真实的分布容积（2）药物+血浆蛋白结合 V 真实的分布容积（3）药物+组织结合 V 真实的分布容积 评价药物分布的程度（体液、组织）第二节、影响分布的因素二、药物与血浆蛋白结合的能力药物-蛋白质复合物：drug-protein binding药物：游离型 结合型二、药物与的血浆蛋白结合（一）蛋白结合与体内分布 药物：游离
4、型 结合型 可逆过程（见表4-5）不能分布、排泄、代谢 药物：游离型 结合型 血浆蛋白结合率：与血浆蛋白量、游离型药物量有关1）游离型（剂量）疗效2）肝病 蛋白 游离型 中毒？（剂量）3）饱和性、竟争作用 游离型 中毒？（剂量）二、药物与的血浆蛋白结合（二）蛋白结合与药效 药物：游离型 结合型（药效 2）99%98%v 延长药物作用时间，v 减轻毒副作用，v 起效慢.二、药物与的血浆蛋白结合（三）影响蛋白结合的因素 1、动物种差 2、性别差异 3、生理、病理状态 四、药物与组织的亲和力药物分布：血液 组织 与组织蛋白非特异性结合 蓄积五、药物相互作用对分布的影响 药物与蛋白结合 非特异性 竞争
5、作用高度结合率 80%甲苯磺丁脲 苯妥英钠中度结合率 50%低度结合率 20%第三节 淋巴系统转运 淋巴循环慢 药物转运少 1、通透性高 大分子依赖淋巴系统转运 2、病灶在淋巴系统，（脂质体、微球.）3、避免首过效应。一、淋巴循环与淋巴管的构造淋巴液 成分接近于血浆 含蛋白较少淋巴管 瓣膜防止淋巴液倒流淋巴结 过滤器二、从血液向淋巴液的转运 血管壁 淋巴管壁 转运速度：肝肠颈部皮肤肌肉 R=CL/CP四、从消化管向淋巴液的转运98%血液循环2%淋巴管 大分子第四节 脑内分布一、脑屏障的概念blood-brain barrier：脑组织对外来物质有选择地摄取的能力。保护中枢神经系统的化学环境稳定
6、。包括：血液-脑屏障，血液-脑脊液屏障，脑脊液-脑屏障第四节 脑内分布二、脑脊液 保护、缓冲、维持颅内压三、从血液向中枢神经系统转运 亲脂性、油/水分配系数、解离度、血浆蛋白结合率 葡萄糖、氨基酸、特定离子 主动转运四、药物从中枢神经系统向组织的排出 脑脊液血液 蛛网膜绒毛 脉络丛血液 主动转运 第五节 血细胞内分布一、红细胞的组成与特性 血红蛋白 红细胞膜：类脂膜二、药物的红细胞转运 被动转运 促进扩散 葡萄糖 主动转运 Na+、K+1、体外药物的红细胞转运2、体内药物的红细胞转运第六节 胎儿内分布一、胎盘构造与胎儿的血液循环 胎盘 胎儿营养、呼吸及排泄器官 胎儿血循环 无肺循环二、胎盘的药
7、物转运 胎盘屏障 脂容性、解离度、分子量、蛋白结合率 胎盘功能状态三、胎儿内的分布 与母体分布不同 各部分药物分布不同第七节 脂肪组织分布血管少 血液循环慢影响因素：药物的解离度、脂溶性、蛋白结合率第八节 药物的体内分布与制剂设计一、微粒给药系统在血液循环中的命运 巨噬细胞 调理素 高密度脂蛋白二、影响微粒给药系统体内分布的因素 细胞对微粒的作用1、膜间作用 膜间转运（inter-membrane transfer）接触释放（contact release）2、吸附（absorption）3、融合（fusion）4、内吞（endocytosis）吞噬（phagocytosis）胞饮（pinocytosis）二、影响微粒给药系统体内分布的因素 微粒对分布的影响 电荷的影响 降解作用三、长循环微粒给药系统 表面修饰 PEG 减少粒径 6-200nm四、靶向给药系统 被动靶向 主动靶向 1、表面修饰的主动靶向 2、物理化学方法的主动靶向 Z 磁性微球Z 热敏靶向Z pH敏感靶向五、生物技术药物的细胞内靶向微粒给药系统细胞内靶向：微粒结合到细胞膜上 进入细胞形成内吞体 向细胞浆中释放药物 通过核膜孔被细胞核摄取 和核内特定成分作用产生疗效