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1、生物技术药物制剂 第一节第一节 概概 述述 一、生物技术的基本概念一、生物技术的基本概念 二、生物技术药物的研究概况二、生物技术药物的研究概况三、生物技术药物的结构特点与理化性质三、生物技术药物的结构特点与理化性质 一、生物技术的基本概念 生生物物技技术术（BiotechnologyBiotechnology）是是应应用用生生物物体体（包包括括微微生生物物、动动物物细细胞胞、植植物物细细胞胞）或或其其组组成成部部分分（细细胞胞器器和和酶酶），在在最最适适条条件件下下，生生产产有有价价值值的的产产物物或或进进行行有有益益过过程程的的技术。技术。基因工程基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、细胞工
2、程、酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等生化工程、蛋白质工程、抗体工程等一、生物技术的基本概念生生物物技技术术药药物物 是是指指采采用用现现代代生生物物技技术术人人为为地地创创造造一一些些条条件件，借借助助某某些些微微生生物物、植植物或动物来生产所需的药品。物或动物来生产所需的药品。采采用用DNADNA重重组组技技术术或或其其他他生生物物新新技技术术研研制制的的蛋蛋白白质质或或核核酸酸类类药药物物，也也称称为为生生物物技技术术药物。药物。三、生物技术药物的结构特点与理化性质三、生物技术药物的结构特点与理化性质（一）蛋白质的结构特点（一）蛋白质的结构特点 1.1.蛋白质的组成和一般
3、结构蛋白质的组成和一般结构 v蛋白质的基本结构单元是蛋白质的基本结构单元是氨基酸氨基酸 通过通过肽键肽键相连相连 v蛋白质的一级结构为初级结构蛋白质的一级结构为初级结构：指蛋白质多肽链中的：指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键的位置。氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键的位置。2.2.蛋白质的高级结构（二、三、四级结构）蛋白质的高级结构（二、三、四级结构）v蛋白质分子的构象又称高级结构蛋白质分子的构象又称高级结构：是指蛋白质分子中：是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布。所有原子在三维空间中的排布。v蛋白质的立体结构呈蛋白质的立体结构呈特定构象（特定构象（conforma
4、tionconformation）时才时才有生物活性。有生物活性。（二）（二）蛋白质的理化性质蛋白质的理化性质 1.1.蛋白质的一般理化性质蛋白质的一般理化性质旋光性旋光性 右旋右旋 紫外吸收紫外吸收蛋白质的两性性质与电学性质蛋白质的两性性质与电学性质 2.2.蛋白质的不稳定性蛋白质的不稳定性化学不稳定化学不稳定物理不稳定物理不稳定 蛋白质药物的不稳定性蛋白质药物的不稳定性 化学不稳定化学不稳定物理不稳定物理不稳定A水解水解去酰胺化去酰胺化分子内氨基分解分子内氨基分解肽基转移肽基转移B氧化氧化C外消旋外消旋D-消除消除E二硫键的转变二硫键的转变A变性变性B表面吸附表面吸附C聚集聚集D沉淀沉淀第
5、二节、蛋白质类药物制剂的第二节、蛋白质类药物制剂的处方设计与工艺处方设计与工艺 一、蛋白质类药物的一般处方组成一、蛋白质类药物的一般处方组成 l 液体制剂液体制剂l 冷冻干燥制剂冷冻干燥制剂 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化稳定化方法：稳定化方法：l改造蛋白质结构改造蛋白质结构l加入适宜辅料加入适宜辅料三、液体蛋白质制剂处方组成与工艺 q蛋白质药物目前多以注射途径给药蛋白质药物目前多以注射途径给药q液液体体蛋蛋白白质质制制剂剂的的处处方方组组成成：活活性性组组分分、增增溶溶剂剂、抗抗吸吸附附和和抗抗聚聚集集剂剂、缓缓冲冲液液、防防腐腐剂剂（多多剂剂量量）、抗
6、抗氧氧剂剂、等等渗渗调调节节剂剂、剂型载体材料剂型载体材料蛋白质液体制剂工艺中应注意的问题蛋白质液体制剂工艺中应注意的问题 包装容器的选择、过滤膜的选择包装容器的选择、过滤膜的选择吸附性较小吸附性较小快速筛选蛋白质处方的方法快速筛选蛋白质处方的方法）比较不同处方的蛋白质）比较不同处方的蛋白质伸展温度伸展温度Tm：Tm定义定义为为50%蛋白质分子伸展的温度。蛋白质分子伸展的温度。Tm，蛋白质的，蛋白质的稳定性稳定性。）C50%值的比较：值的比较：C50%值是蛋白质分子值是蛋白质分子50%变变性时变性剂的浓度，性时变性剂的浓度，C50%，制剂稳定性，制剂稳定性。）红外光谱变化的比较）红外光谱变化的
7、比较稳定性研究稳定性研究四、固体状态蛋白质类药物的稳四、固体状态蛋白质类药物的稳定性与制备工艺定性与制备工艺 冷冻干燥蛋白质药物制剂冷冻干燥蛋白质药物制剂冻干制备蛋白质类药物冻干制备蛋白质类药物主要考虑的问题主要考虑的问题）选择适宜的辅料）选择适宜的辅料提高蛋白质类药物在提高蛋白质类药物在干燥过程和贮藏中的稳定性。干燥过程和贮藏中的稳定性。）冷冻干燥工艺参数的优化）冷冻干燥工艺参数的优化如最低、如最低、最高干燥温度，干燥时间、真空度等。最高干燥温度，干燥时间、真空度等。喷雾干燥蛋白质制剂喷雾干燥蛋白质制剂蛋白质类药物的控蛋白质类药物的控释制剂、吸入剂、微球制剂释制剂、吸入剂、微球制剂蛋白质类药
8、物制剂处方举例蛋白质类药物制剂处方举例1-2b干扰素（商品名干扰素（商品名IntronA）l剂型：剂型：注射用冷冻干燥产品注射用冷冻干燥产品l处方组成：处方组成：每瓶含蛋白质每瓶含蛋白质5mg，Na2HPO49mg,NaH2PO42.25mg,NaCl43mg,聚山梨酯聚山梨酯-801.0mgl贮藏条件：贮藏条件：临用前用注射用水配制，可在临用前用注射用水配制，可在28下下保存一个月。保存一个月。2.胰岛素（商品名胰岛素（商品名Humulin）l剂型：剂型：每瓶每瓶10ml，40IU/ml溶液或混悬型注射液溶液或混悬型注射液l处方组成：处方组成：可以用可以用Na2HPO4为缓冲液为缓冲液l贮藏
9、条件：贮藏条件：在有效期内稳定，最好在冰箱中保存在有效期内稳定，最好在冰箱中保存第三节、蛋白质类药物的释放系统第三节、蛋白质类药物的释放系统（一）蛋白质类药物的给药途径及吸收促进（一）蛋白质类药物的给药途径及吸收促进1注射给药注射给药2口服途径给药口服途径给药3其它给药途径其它给药途径4蛋白质类药物的吸收促进（提高蛋白蛋白质类药物的吸收促进（提高蛋白质生物利用度的方法）质生物利用度的方法）注射给药注射给药 蛋白质、多肽类药物多采用蛋白质、多肽类药物多采用注射途径给药注射途径给药静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射蛋白质、多肽类药物一般体内蛋白质、多肽类药
10、物一般体内半衰期较短半衰期较短延长体内半衰期方法延长体内半衰期方法v静脉注射给药改为肌肉注射或皮下注射静脉注射给药改为肌肉注射或皮下注射v采取采取新的给药系统新的给药系统延缓药物的释放延缓药物的释放如输入泵、如输入泵、生物降解微球、复乳、脂质体。生物降解微球、复乳、脂质体。v对蛋白质的分子进行化学修饰以抑制其清除对蛋白质的分子进行化学修饰以抑制其清除目前最有希望的是用目前最有希望的是用PEG修饰。修饰。口服途径给药口服途径给药 蛋白质类药物的口服给药存在以下限制：蛋白质类药物的口服给药存在以下限制：蛋白质类药物的胃肠道降解。蛋白质类药物的胃肠道降解。胃肠粘膜的穿透性差。胃肠粘膜的穿透性差。形成
11、多聚体。形成多聚体。其它给药途径其它给药途径给药途径给药途径优点优点缺点缺点鼻粘膜鼻粘膜容易接受，吸收快，低蛋白容易接受，吸收快，低蛋白酶的活避免性，避免肝首过效酶的活避免性，避免肝首过效应应重复性差（特别是在病理重复性差（特别是在病理条件下）安全性差（纤毛条件下）安全性差（纤毛毒性），生物利用度低毒性），生物利用度低肺给药肺给药直肠给药直肠给药颊粘膜给药颊粘膜给药透皮给药透皮给药相对易于接受，吸收快，低蛋白酶活性，有胰岛相对易于接受，吸收快，低蛋白酶活性，有胰岛素吸收实例素吸收实例易接受，部分避免肝首过效应，可能低的蛋白水易接受，部分避免肝首过效应，可能低的蛋白水解酶活性解酶活性易接受，避免
12、肝首过效应，可能低的蛋白水解酶易接受，避免肝首过效应，可能低的蛋白水解酶活性，随时终止给药活性，随时终止给药易接受，避免肝首过效应，随时终止给药，缓、易接受，避免肝首过效应，随时终止给药，缓、控释放药物。控释放药物。重复性差（在病理，吸烟重复性差（在病理，吸烟/不吸烟条件），不吸烟条件），安全性（免疫原性），存在巨噬细胞安全性（免疫原性），存在巨噬细胞低生物利用度低生物利用度低的生物利用度低的生物利用度低生物利用度低生物利用度蛋白质类药物新型给药系统蛋白质类药物新型给药系统1开放式控释系统（开放式控释系统（openlooptype）机械泵机械泵渗透压驱动系统渗透压驱动系统2.反馈系统反馈系统生
13、物传感器生物传感器泵系统泵系统自调式给药系统自调式给药系统3控释微球制剂系统控释微球制剂系统制备方法：制备方法：复乳液中干燥法复乳液中干燥法低温喷雾提取法低温喷雾提取法喷雾干燥法喷雾干燥法超临界萃取法超临界萃取法4脉冲式给药系统脉冲式给药系统5.可溶性载体靶向蛋白质释放体系可溶性载体靶向蛋白质释放体系单克隆抗体单克隆抗体6.载体靶向系统载体靶向系统脂质体脂质体白蛋白微球白蛋白微球第四节、蛋白质类药物制剂的评价方法第四节、蛋白质类药物制剂的评价方法 v1.1.制剂中药物的含量测定制剂中药物的含量测定v2.2.制剂中药物的活性测定制剂中药物的活性测定v3.3.制制剂剂中中药药物物的的体体外外释释放放速速率率测测定定v4.4.制剂的稳定性研究制剂的稳定性研究v5.5.体内药动学研究体内药动学研究v6.6.刺激性和生物相容性研究刺激性和生物相容性研究