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1、会计学 1晚期非小细胞肺癌诊疗(zhnlio)现状第一页，共44 页。NSCLC 诊疗(zhnlio)的里程碑事件Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.近十年靶向药物的开发(kif)上市逐步开启肺癌精准治疗时代1995 2000 2002 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015任何含铂两药化疗无重大突破(紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和其他相比)吉非替尼获批用于EGFR 突变NSCLC培美曲赛获批维持治疗用于非鳞癌NSCLC厄洛替 尼与阿法替尼获
2、批一线治疗EGFR 突变的转移性NSCLC报告EGFR T790M 耐药突变厄洛替尼获 批用于维持治疗培美曲赛治疗非鳞癌的疗效优于鳞癌Nivolumab 获批用于二线治疗肺鳞癌二线多西他赛改善生存期色瑞替尼获批用于克唑替尼治疗后疾病进展或 不能耐受ALK+转移性NSCLC 患者培美曲赛二线治疗获批厄洛替尼二线治疗获批吉 非替 尼有效患者中发现EGFR 突变NSCLC 发现EML4-ALK 转录选择性患者贝伐珠单抗联合卡 铂/紫杉醇改善生存期早期报告显示以PD-1/PD-L1 轴为靶点的抗体有活性克唑替尼获批用于ALK+NSCLCRamucirumab 联合多西他赛二线治疗获批克唑替尼治疗ROS
3、1 重排NSCLC 有效三代EGFR-TKI 治疗EGFR T790M 有活性且可分离野生型EGFR两 药化疗较单药化疗改善PS 2 患者的生存期第2 页/共44 页第二页，共44 页。分子靶点 药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK 克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1 Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS 融合基因 克唑替尼,AP 26113,ASP 3026RAS/MAPK 通路Tramet
4、inib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib,TAK733PI3K/PTEN/AKT BEZ235,XL-765PD-1/PDL-1 Nivolumab,MPDL3280AHSP 90.Ganetespib越来越多的驱动基因被发现(fxin)，肺癌诊断由传统病理向分子病理转变Li T,et al.J Clin Oncol 2013.第3 页/共44 页第三页，共44 页。驱动(q dn)基因检测的趋势复杂(fz)便捷 静态(jngti)动态单一基因多基因Clin Cancer Res;20(6)March 15,2014第4 页/共44 页第四页，共44 页
5、。Burrell,et al,Nature 2013肿瘤异质性进一步凸显血液检测(jin c)的临床应用价值第5 页/共44 页第五页，共44 页。(E)overall survival of patients with and without a genetic molecular alteration(A)First-line progression-free survival for patients with and without genetic alteration;Barlesi F,et al Lancet.2016 Jan 14.伴驱动基因的晚期NSCLC 患者(hunzh)
6、生存优势明显第6 页/共44 页第六页，共44 页。伴驱动(q dn)基因的进展期NSCLC 的诊疗 第8 页/共44 页第八页，共44 页。Advanced NSCLCNon-Squamous SquamousFirst LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st generation EGFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev
7、 or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo or CheckPoint i Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.进展期NSCLC 的诊疗(zhnlio)现状第9 页/共44 页第九页，共44 页。八项随机研究(ynji)奠定了TKI 在EGFR 基因突变阳性患者中一线治疗的地位对于(duy)EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于(duy)EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率
8、无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月研究 RR 中位PFS IPASS 71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL 84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG3405 62.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG002 73.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL 83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC 58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG3 61%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG6 67%vs23%11.0vs5.6月1.Mok et al NEJM 2009;2.Han JY,et
9、 al.J Clin Oncol 2012;3.Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010;4.Maemondo NEJM 2010;5.Zhou C,et al.Lancet Oncol 2011;6.Rosell Lancet Oncol 2012;7.Yang JC,et al.J Clin Oncol 2013.;8.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2014.第11 页/共44 页第十一页，共44 页。Lux-Lung3&6 汇总分析提示:EGFR 突变患者一线TKI 治疗(zhlio)较化疗显著延长OS 合并OS常见(chnjin)突变
10、Lancet Oncol.2015 Feb;16(2):第12 页/共44 页第十二页，共44 页。Kaplan-Meier plot of progression-free survival(A)and overall survival(B)for all patients in the study cohort.Median survival rates are annotated in months.Lin JJ,et al,J Thorac Oncol.2015 Dec 25.EGFR TKI 治疗EGFR突变转移性肺腺癌(xin i)患者5 年生存率达到14.6%第13 页/共44
11、页第十三页，共44 页。联合模式 研究n EGFR 状态主要终点PFS(月)插入化疗FASTACTII 451未知PFS 16.8*联合抗血管生成药物JO25567 150突变PFS 16同步化疗NEJ009 340突变OS _EGFRTKI联合治疗方案(fngn)是否可以提高晚期NSCLC患者OS仍需进一步探索Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226OTerufumi KATO,et al.2014ASCO abstract 8005.Inoue A,et al.2014 ASCO Abstract TPS8131一线EGFR-TKI 的联合治疗相比(xin b
12、)EGFR TKI 单药显著改善PFS*来自EGFR 突变(tbin)亚组数据第14 页/共44 页第十四页，共44 页。一线EGFR TKI 治疗(zhlio)至RECIST 进展后继续TKI 治疗(zhlio)的研究:ASPIRATION18 岁IV 期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼 厄洛替尼PFS1PFS20.00.20.40.60.81.00 10 20 30时间(月)PFSPFS2:14.1个月PFS1:11.0个月93例患者PD后持续接受(jishu)厄洛替尼治疗K.Park,et al.2014 ESMO Abstract 1223o
13、第15 页/共44 页第十五页，共44 页。未引入分子标记物分析的情况下不支持(zhch)一线EGFR TKI 治疗进展后二线含铂两药化疗的基础上联合TKI 治疗N=265 18岁(日本 20岁)WHOPS0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR 4个月或SD 6个月研究随机前疾病进展(RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点:PFS次要终点:OSORRDC
14、R安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点:生物标志物中位随访11.2个月Lancet Oncol.2015 Aug;16(8):990-8第16 页/共44 页第十六页，共44 页。EGFRM+一线(yxin)吉非替尼二线(rxin)化疗三线(snxin)吉非尼替治疗有效6个月1stPD2ndPD治疗有效4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组Re-Challenge 研究结果值得期待第17 页/共44 页第十七页，共44 页。明确耐药机制是制定耐药后治疗(zhlio)策略的关键机制(jzh)不明MET amplification 3%Small cell+MET 1%Small cel
15、l 1%Small cell+T790M 2%MET+T790M 3%Unknown 18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%Garraway LA,et al Cancer Discov.2012 Yu H A et al.Clin Cancer Res 2013;19:2240-2247第18 页/共44 页第十八页，共44 页。IC50 相关性100 x10 x1x吉非替尼 阿法替尼 AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWT T790MT790MT790M第三代TKI特异性抑制(yzh)EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相
16、关副反应第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI第三代EGFR-TKI 选择性针对EGFR敏感突变(tbin)及T790M 的不可逆制剂第19 页/共44 页第十九页，共44 页。AZD9291 一线(yxin)EGFR TKI 耐药后的治疗选择Janne PA,et al.N Engl J Med 2015;372:1689-1699.AZD9291Low activity WT receptorLow activity vs.IR and IGFRTarget EGFR-sensitising mutationsTarget T790M resistance mutationDCR(CR+
17、PR+SD)in patients with centrally tested T790M positive tumours was 90%(141/157;95%CI 84,94)第20 页/共44 页第二十页，共44 页。靶向药物(yow)获得性耐药透过现象看本质 影像学进展是判断耐药的标准 临床(lnchun)耐药是判断耐药的线索和补充 分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗Cancer Discov.2015 Nov;5(11)Nat Med.2016 Feb 1第21 页/共44 页第二十一页，共44 页。EGFR TKI 与其他靶向药物(yow)的联合n n 11 11 例 例c
18、-Met c-Met 过表达患者接受 过表达患者接受TKI+c-Met TKI+c-Met 抑制剂治疗 抑制剂治疗n n 缓解率 缓解率(RECIST):45.5%/(RECIST):45.5%/疾病 疾病(jbng)(jbng)控制率 控制率:54.5%/:54.5%/疾病 疾病(jbng)(jbng)进展 进展:45.5%:45.5%n n 其中 其中5 5 例 例c-Met c-Met 过表达且不伴 过表达且不伴T790M T790M 的患者，疾病 的患者，疾病(jbng)(jbng)控制率为 控制率为100%100%Gou LY,et al.2015 ASCO Abstract 809
19、1.患者 性别 年龄(岁)PS 病理 EGFR 状态 c-MET 状态 治疗 临床获益 初始缓解 PFS(月)患者1 女 32 2 ADC L858R 25%+;30%+阿昔替尼 是 PR 6.1患者2 女 57 1 ADC DEL 60%+吉非替尼+克唑替尼 是 PR 6.7患者3 女 54 1 ADC DEL 100%+吉非替尼+克唑替尼 是 PR患者4 男 42 1 ADC DEL 100%+*吉非替尼+克唑替尼 是 SD 4.0患者5 女 50 0 ADC DEL 60%+吉非替尼+克唑替尼 是 SD 治疗中患者6 男 61 1 ADC L858R T790M(肝)15%+50%+(肺
20、)阿法替尼+克唑替尼 否 PD51.0患者7 女 76 1 ADC L858R 5768 T790M 100%+吉非替尼+c-MET 抑制剂 否 PD患者8 男 66 4 ADC DEL T790M 20%+;50%+吉非替尼+c-MET 抑制剂 否 PD患者9 男 63 1 ADC L858R T790M 80%+吉非替尼+c-MET 抑制剂 否 PD患者10 男 36 1 ADC DEL T790M 70%+;20%+吉非替尼+c-MET 抑制剂 否 SD 5.7患者11 男 55 1 ADC DEL T790M MET 100%+吉非替尼+c-MET 抑制剂 否 PDGou LY,et
21、al.2015 ASCO Abstract 8091.第23 页/共44 页第二十三页，共44 页。克唑替尼在ALK 重排阳性(yngxng)患者中的治疗地位的奠定 研究N(ALK+)患者类型ORR(%)DOR(月)PFS(月)HR PFSPROFILE10011 149一线或经治患者 60.8 49.1 周 9.7-PROFILE10052261经治患者 53 42.9周 8.5-PROFILE10073347经治患者65.3 vs 19.5-7.7vs3.0 0.49PROFILE10144343一线患者74 vs 45 12.3 vs 5.7 10.9vs7.0 0.451Camidge
22、 DR.,et al.,Lancet Oncol,2012,13:1011-1019.2 Frampton JE.Drugs 2013;73(18):2031-2051.3 Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368:2385-94.4 Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:2167-2177.第24 页/共44 页第二十四页，共44 页。指南(zhnn)推荐:ALK 重排阳性患者的治疗策略与EGFR突变保持一致第25 页/共44 页第二十五页，共44 页。ALK 重排的TKI 获得性耐药机制(jzh)Camidge DR,e
23、t al.Nat Rev Clin Oncol.2014 Aug;11(8):473-81.第27 页/共44 页第二十七页，共44 页。克唑替尼与 克唑替尼与Ceritinib Ceritinib 经治的患者 经治的患者(hunzh)(hunzh)Alectinib Alectinib 仍有效 仍有效第28 页/共44 页第二十八页，共44 页。Clinical Cancer ResearchFeb.27 th,2015克唑替尼序贯克唑替尼序贯CeritinibCeritinib治疗治疗(zhlio)(zhlio)带来长期生带来长期生存存ASCEND-1N=71Compassionate u
24、seN=2回顾性人群(rnqn)N=73 10个患者为克唑替尼一线治疗；53个患者克唑替尼治疗与Ceritinib治疗之间无间隔(jin g)；2个患者因为转氨酶升高和进行性肾囊肿停止克唑替尼治疗，其余均为 PD后停药Crizotinib CeritinibCrizotinib mPFSCeritinib mPFSCombined mPFSOSGainor,J.F.et al.Clin Cancer Res 2015;Epub第29 页/共44 页第二十九页，共44 页。克唑替尼与 Ceritinib 的 PFS第30 页/共44 页第三十页，共44 页。克唑替尼耐药后的治疗(zhlio)选择
25、CeritinibAlectinibAP26113第31 页/共44 页第三十一页，共44 页。其他肺癌驱动(q dn)基因的研究进展ROS1:1-2%，克唑替尼 ORR:74%BRAF突变:2%，达拉菲尼 ORR:70%cMET:发生率1-10%，克唑替尼FISH:cMET扩增,ORR 64%IHC:cMET高表达,ORR 88%cMET 14号外显子突变第32 页/共44 页第三十二页，共44 页。已载入指南(zhnn)的靶向治疗药物第33 页/共44 页第三十三页，共44 页。Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.
26、肺鳞癌靶向治疗(zhlio)的探索第34 页/共44 页第三十四页，共44 页。不伴驱动(q dn)基因的进展期NSCLC 的诊疗 第35 页/共44 页第三十五页，共44 页。Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.进展(jnzhn)期NSCLC 的诊疗现状Advanced NSCLCNon-Squamous SquamousFirst LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st generation EGF
27、R TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo or CheckPoint i 第36 页/共44 页第三十六页，共44 页。指南推荐:对EGFR野生型或突变(tbin)状况未知的IV 期NSCLC 应根据PS评分选择合适的治疗策略第37 页/共44 页第三十七页，共44 页。N ORR(%)PFS(m
28、o)OS(mo)ECOG45991(Sandler A,2006)PCPC+Bev(15mg/kg)4444341535P0.0014.56.2P0.00110.312.3P=0.003AVAiL2(Reck M,2009)CGCG+Bev(7.5 mg/kg)CG+Bev(15 mg/kg)34734535120.134.1(P0.001)30.4(p=0.002)6.16.7(p=0.003)6.5(p=0.03)13.113.6(p=0.42)13.4(p=0.761)SAiL3(Crino L,2010)Standard Chemotherapy+Bev 7.5/15 mg/kg221
29、2 7.8 14.6JO199074(Niho S,2011)PCPC+Bev(15mg/kg)591213160.7P=0.0015.96.9P=0.00923.422.8P=0.95BEYOND5PCPC+Bev(15mg/kg)13813826546.59.2P0.00117.724.3P=0.01541.N Engl J Med.2006;355(24):2542-50.2.J Clin Oncol 2009;27:12271234.3.Lancet Oncol.2010;11(8):733-40.4.Lung Cancer 76(2012)362 367.5.Zhou CC,et a
30、l.J Clin Oncol 2015.抗血管生成药物一线与标准化疗(hu lio)方案的联合优势显现第38 页/共44 页第三十八页，共44 页。Paz-Ares L,et al.2015 ASCO Abstract LBA109.Stage IIIB/IV non-SQ NSCLC ECOG PS 0-1 Failed prior therapy N=582Nivolumab3mg/kg IV Q2WN=292Docetaxel75mg/m2 IV Q3W N=290 Primary endpoint OS Secondary endpoint ORR PFS Safety Efficac
31、y by tumor PD-L1 expression Quality of life(LCSS)R1:11008060402000 9 18 27OS(%)Time(months)Nivolumab:OS=12.2 Docetaxel:OS=9.4HR=0.73(96%CI:0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%PFS(%)Time(month)Nivolumab:PFS=2.3 Docetaxel:PFS=4.2 HR=0.92(96%CI:0.77-1.11)；P=0.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%1008060402000 9 18
32、27Paz-Ares L,et al.2015 ASCO Abstract LBA109.免疫治疗对晚期(wnq)非鳞癌患者的疗效令人鼓舞第39 页/共44 页第三十九页，共44 页。First Line Second Line Third Line Platinum+gemcitabine or taxaneGemcitabine+/-Vinorebine or taxaneClinical trial?Platinum+gemcitabine or taxanenivolumabTaxane+Ramucirumab orGemcitabine+/-vinorebineClinical tr
33、ial2015BeforeAfter免疫治疗(zhlio)为肺鳞癌治疗(zhlio)带来新思路第40 页/共44 页第四十页，共44 页。Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.未来进展期NSCLC 个体化诊疗(zhnlio)模式展望1.明确组织学取样流程最佳方法的多学科讨论2.活检3.形态学4.回顾患者和肿瘤数据整合的NGS 为基础的检测方法以检测突变、扩增和易位EGFR ALK ROS RET BRAF 其他可作为靶点的变异没有可作为靶点的变异1.一代 EGFR TKI2.三代 EGFR TKICNS 疾病1.二代AL
34、K TKI2.Crizotinib 克唑替尼无CNS 疾病1.克唑替尼2.二代ALK TKI 临床研究：1.靶 向治疗2.化疗或免疫检查点抑制剂Cabozantinib BRAF抑制剂化疗或免疫治疗根据再次活检或液体活检换药或联合治疗治疗直至缓解、疾病进展或出现不可接受的不良事件诊断性工作组后续治疗 治疗治疗中止分子学特征明确患者选择第41 页/共44 页第四十一页，共44 页。总结(zngji)nn 明确肺癌组织及分子病理类型是进展期NSCLC 精准治疗的关键nn 多学科综合诊疗为肺癌精准治疗提供保障nn 血液检测的便捷、微创、可动态监测的优势在耐药监测及后续治疗方面作用凸显nn 对伴驱动基因的进展期NSCLC，靶向治疗是保证患者最大治疗获益的关键nn 肺癌免疫治疗的地位(dwi)将进一步得到巩固第42 页/共44 页第四十二页，共44 页。第43 页/共44 页第四十三页，共44 页。感谢您的观看(gunkn)！第44 页/共44 页第四十四页，共44 页。