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1、临床药动学研究蒋学华蒋学华四川大学华西药学院四川大学华西药学院四川大学华西药学院提提 要要什么是临床药动学？什么是临床药动学？临床药动学有哪些研究内容？临床药动学有哪些研究内容？临床药动学研究与药物临床应用有何关系临床药动学研究与药物临床应用有何关系？新药临床药动学研究有哪些基本要求？新药临床药动学研究有哪些基本要求？新药临床药动学研究记录与保存文件有哪新药临床药动学研究记录与保存文件有哪些要求？些要求？四川大学华西药学院内 容1 药动学与临床药动学的概念药动学与临床药动学的概念2 临床药动学研究的基本内容临床药动学研究的基本内容 3 新药临床药动学研究的基本内容新药临床药动学研究的基本内容
2、4 临床药动学研究的意义临床药动学研究的意义5 新药临床药动学研究的试验设计新药临床药动学研究的试验设计6 生物样品中的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测7 新药临床药动学研究的数据处理新药临床药动学研究的数据处理8 新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资格新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资格认定认定四川大学华西药学院1 药动学与临床药动学的概念药动学药动学(pharmacokinetics)：应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。体内动态变化规律的学科。临床药动学临床药动学(Clinical Pharmaco
3、kinetics)：研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。个体给药方案的综合性应用技术学科。临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。学指标使临床药物治疗方案合理化。四川大学华西药学院2 临床药动学研究的基本内容注册分类注册分类1和和2的新药，需进行的新药，需进行期临床试验；期临床试验；注册分类注册分类3和和4的新药，应当进行人体药代动力的新药，应当进行人体药代动力学研究；学研究；注册分类注册分类5中速释、缓释、控释制剂要求进行中速释
4、、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药代动力学研究；单次和多次给药人体药代动力学研究；四川大学华西药学院2 临床药动学研究的基本内容注：注：注册分类注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制
5、备为较少组）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（份的药物；（5）新的复方制剂；）新的复方制剂；注册分类注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。注册分类注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂）已在国外上市销售的复方制剂；（；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。注册分类注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱
6、基（或者金属元素），：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。但不改变其药理作用的原料药及其制剂。注册分类注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。四川大学华西药学院3 新药临床药动学研究的内容在在新新药药期期临临床床试试验验中中，进进行行健健康康受受试试者者的的药药物动力学研究，包括物动力学研究，包括:单次给药的药物动力学研究单次给药的药物动力学研究;多次给药的药物动力学研究多次给药的药物动力学研究;如如为为口口服服制制剂剂，应应进进行行食食物物对对药药物物动动力力
7、学学的的影影响响研研究究，以以观观察察口口服服药药物物在在饮饮食食前前、饮饮食食后后给给药药的的药药物物动动力力学学特特征征变变化化，特特别别是是食食物物对对药药物物吸收过程的影响。吸收过程的影响。四川大学华西药学院3 新药临床药动学研究的内容新药新药期或期或期临床试验时，还应根据新药药理学特期临床试验时，还应根据新药药理学特点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进行如下内容的研究：行如下内容的研究：新药与其它药物在体内过程的相互作用研究；新药与其它药物在体内过程的相互作用研究；新新药药特特殊殊药药物物动动力力学学研研究究（包包括括肝肝、肾肾
8、功功能能受受损损，年年龄等因素对药物动力学规律的影响）；龄等因素对药物动力学规律的影响）；群体或不同种族药物动力学的研究；群体或不同种族药物动力学的研究；特殊人群的药物动力学研究；特殊人群的药物动力学研究；人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究四川大学华西药学院4 临床药动学研究的意义4.1 血药浓度与药物效应血药浓度与药物效应4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数与血药浓度密切相关的药动学参数4.3 给药方案设计的药动学基础给药方案设计的药动学基础四川大学华西药学院4.1 血药浓度与药物效应四川大学华西药学院4.3 与血药浓度密切相关的药动学参数4.
9、2.4 表观分布容积表观分布容积“V”药药物物的的表表观观分分布布容容积积是是指指体体内内药药物物量量按按此此时时体体内内血药浓度溶解所需体液的理论体积。血药浓度溶解所需体液的理论体积。4.2.5 蛋白结合率蛋白结合率“P”血液中药物血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。分率。4.2.6 清除率清除率“CL”单位时间机体清除含药血浆的体积。单位时间机体清除含药血浆的体积。四川大学华西药学院4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.1 根根据据平平均均稳稳态态血血药药浓浓度度 计计算算给给药药剂量剂量X0 X0 CssKVF CssClF四川大学华西药学院4
10、.3 给药方案设计的药动学基础4.3.2根根据据稳稳态态时时最最大大血血药药浓浓度度 与与最最小小血药浓度血药浓度 设计给药方案设计给药方案 （2.303/K）lg（）-（2.303/K）lg（1-X0V ）（2.303/K）lg（1X0V ）四川大学华西药学院4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.2根根据据稳稳态态时时最最大大血血药药浓浓度度 与与最最小小血药浓度血药浓度 设计给药方案设计给药方案血管外给药：血管外给药：X0 V（1-e-k）Fe-ktm X0 V(KaK)(1-e-k)FKae-k tm(2.303/K)lg()四川大学华西药学院4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.3
11、根根据据稳稳态态时时血血药药浓浓度度 设设计计静静脉脉滴滴注给药方案注给药方案 =K0/KV四川大学华西药学院5 新药临床药动学研究的试验设计常规的药动学研究试验设计：常规的药动学研究试验设计：p70725.1 GCP5.1 GCP要求要求5.2 5.2 受试药物的要求受试药物的要求 5.3 5.3 受试者的选择受试者的选择 5.4 5.4 给药剂量确定与给药方法给药剂量确定与给药方法 5.5 5.5 药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定四川大学华西药学院5.1 GCP要求要求临床药物动力学试验是新药的临床试验临床药物动力学试验是新药的临床试验内容，受试对象是人。因此，全过程必内容，受试对象是
12、人。因此，全过程必须贯彻须贯彻GCP的精神与赫尔辛基宣言精神，的精神与赫尔辛基宣言精神，课题研究方案必须经负责该课题单位的课题研究方案必须经负责该课题单位的伦理委员会批准，并严格执行，试验的伦理委员会批准，并严格执行，试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。试者的保护。四川大学华西药学院5.3 受试者的选择受试者的选择 期临床期临床选择经病史调查和体检证明的正常健康选择经病史调查和体检证明的正常健康者作受试者进行试验；者作受试者进行试验；当药物毒性过大，有可能对受试者身心当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，选择健康受试者是不适宜造成损伤时
13、，选择健康受试者是不适宜的，应该选用患有相应疾病的病人作受的，应该选用患有相应疾病的病人作受试者，并在试者，并在、期临床试验时完成。期临床试验时完成。如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。药物、具有较大依耐性的镇痛药等。四川大学华西药学院5.3 受试者的选择受试者的选择 期临床期临床受试者性别应该是男女兼有。受试者性别应该是男女兼有。年龄以年龄以18 45岁为宜。岁为宜。体重在标准体重（体重在标准体重（110%）以内）以内标准体标准体重（重（kg）：（身高）：（身高cm-80）0.7或身高或身高（cm）-1700.662或体重指数或
14、体重指数BMI在在2024范围内范围内BMI：体重（：体重（kg）身高）身高（M）2。不吸烟、不嗜酒。不吸烟、不嗜酒。四川大学华西药学院5.3 受试者的选择受试者的选择 期临床期临床不宜作为受试者的对象包括：不宜作为受试者的对象包括：体检不正常者；体检不正常者；病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有关的病史者；关的病史者；儿童、妊娠妇女及经期妇女；儿童、妊娠妇女及经期妇女；ADIS(HIV)病毒感染者和药物滥用者；病毒感染者和药物滥用者；三个月内的献血者及试验采血者；三
15、个月内的献血者及试验采血者；试验前两周使用过药物者。试验前两周使用过药物者。四川大学华西药学院5.4 给药剂量确定与给药方法给药剂量确定与给药方法给药剂量：给药剂量：根据根据期临床耐受性试验结果和期临床耐受性试验结果和期临床试期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂量，验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂量，通常要求通常要求2 3个剂量组。当分析技术有困个剂量组。当分析技术有困难，可稍高于治疗剂量，但必须低于人的难，可稍高于治疗剂量，但必须低于人的最大耐受剂量。最大耐受剂量。给药方法：给药方法：p71四川大学华西药学院5.5 药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定取血时间应注意各时相的时间点分布
16、。血管内取血时间应注意各时相的时间点分布。血管内给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药应该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。应该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。一般在服药前采空白血样，血药浓度一般在服药前采空白血样，血药浓度-时间曲时间曲线峰前部至少取线峰前部至少取4个点，峰后部取个点，峰后部取6或或6个以上个以上的点，一般共为的点，一般共为1113个采样点。实验期应大个采样点。实验期应大于被测定药物于被测定药物t1/2的的3 倍以上或检测至倍以上或检测至1/10Cmax以后的血药浓度。以后的血药浓度。为使采样点尽量合理，通常需要进行预试验，
17、为使采样点尽量合理，通常需要进行预试验，可根据预试验结果调整设计方案。可根据预试验结果调整设计方案。四川大学华西药学院6 生物样品中的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测药动学研究中常用的生物样品：药动学研究中常用的生物样品：血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆生物样品中药物检测的特点生物样品中药物检测的特点:浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复获得获得生物样品中药物检测方法的基本要求生物样品中药物检测方法的基本要求:良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性
18、范围；足够的准确度与精密度围；足够的准确度与精密度四川大学华西药学院6 生物样品中的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测方法首选色谱法方法首选色谱法评价评价特异性（空白、对照品、对照品特异性（空白、对照品、对照品+空白、样品）空白、样品）标准曲线与线性范围（标准曲线与线性范围（5个点、包含全部样品浓度、个点、包含全部样品浓度、r：0.99）精密度（精密度（RSD15%、LOQ附近附近20%）准确度：准确度：方法回收率（方法回收率（85%115%、LOQ附近附近80%120%）萃取回收率（萃取回收率（50%）最低定量限（最低定量限（limit of quantitation,LOQ1/10 Cm
19、axCmax )样品稳定性（冰冻、冻融）样品稳定性（冰冻、冻融）方法质量控制（方法质量控制（SD20%）四川大学华西药学院7 新药临床药动学研究的数据处理7.1 数据的权重数据的权重7.2 室模型及其选择室模型及其选择7.3 动力学参数的获取与解释动力学参数的获取与解释7.4 试验结果的统计分析试验结果的统计分析四川大学华西药学院7.1 数据的权重数据的权重由实验获得的血药浓度由实验获得的血药浓度cici，均需用非线，均需用非线性加权最小二乘法进行拟合，这是由试性加权最小二乘法进行拟合，这是由试验数据获得理论规律的最常用方法之一。验数据获得理论规律的最常用方法之一。此过程要求数据的方差应属齐性
20、。通常此过程要求数据的方差应属齐性。通常情况下，实验数据的方差是非齐性的，情况下，实验数据的方差是非齐性的，在采用最小二乘法运算前，需首先对数在采用最小二乘法运算前，需首先对数据进行权重。据进行权重。四川大学华西药学院7.2 室模型及其选择室室模模型型：把把药药物物体体内内分分布布与与消消除除速速率率相相似似的的部部分分用用室室来来表表征征，从从而而将将复复杂杂的的机机体体模模拟拟为为室室的的组组合合，把把药药物物体体内内过过程程描描述述为为各各室室间间药药物物量量的的变化过程，以处理药物动力学数据的方法。变化过程，以处理药物动力学数据的方法。Single compartment modelT
21、wo compartment model Multic compartment model室模型的特点：相对性；客观性；抽象性室模型的特点：相对性；客观性；抽象性四川大学华西药学院7.2 室模型及其选择一室模型一室模型静脉注射给药：静脉注射给药：c=c0e-kt静脉滴注给药：静脉滴注给药：c=k0/kv（1-e-kt）血管外给药：血管外给药：四川大学华西药学院7.2 室模型及其选择二室模型二室模型静脉注射给药：静脉注射给药：c=Ae-t Be-t 血管外给药：血管外给药：c=A1e-tA2e-tA3e-kat非线性药物体内浓度变化规律（米氏方程）非线性药物体内浓度变化规律（米氏方程）-dC/d
22、t=VmC/(Km+C)Vm：理论上的体内药物最大消除速度理论上的体内药物最大消除速度Km：米氏常数。消除速度为米氏常数。消除速度为1/2 Vm时的时的血药浓度血药浓度四川大学华西药学院7.2 室模型及其选择非室模型简介非室模型简介零阶矩零阶矩 S0:AUC0 一一阶阶矩矩 MRT:平平均均驻驻留留时时间间。药药物物从从体体内内消消除除剂剂量量的的63.2%所需时间。所需时间。二阶矩二阶矩 VRT：平均驻留时间的方差。平均驻留时间的方差。四川大学华西药学院7.2 室模型及其选择室模型判别室模型判别作图法作图法如如，以以logC t作作图图，能能够够得得到到一一条条直直线线，表表明明符符合合一一
23、室模型的规律。室模型的规律。F检验方法检验方法 当当 F检检验验有有显显著著意意义义时时（p0.05），即即计计算算的的F较较查查表表所所得得相相应应自自由由度度时时的的F0.05大大，表表明明相相临临两两个个模模型型拟拟和和结结果果间间有有显显著著差差异异，应应该该根根据据拟拟和和判判据据选选取取适适宜宜的的室室模模型型；当当 F检检验验无无显显著著意意义义时时（p0.05），表表明明相相临临两两个个模模型型拟拟和和结结果果间间无无显显著著差差异异，此此时时以以房房室室数数少少的的模模型为宜。型为宜。四川大学华西药学院7.2 室模型及其选择拟和判据拟和判据残差平方和（残差平方和（SUM）与权
24、重残数平方和（与权重残数平方和（RE）能使能使SUM或或Re最小的最小的c估计值所应用的室模型为优。估计值所应用的室模型为优。拟合度（拟合度（r 2）能使能使r 2最大的最大的c估计值所应用的室模型为优。估计值所应用的室模型为优。拟合优度法（拟合优度法（Goodness of fit“GF”）能使能使GF最小的最小的c估计值所应用的室模型为优。估计值所应用的室模型为优。AIC法（法（Akaikes information criterion）能使能使AIC值最小的值最小的c估计值所应用的室模型为优。估计值所应用的室模型为优。四川大学华西药学院7.3 动力学参数的获取与解释单次给药单次给药(p72)iv给药：给药：t1/2（）、t1/2（）、K、V、Cl、AUC0 等；等；po给给药药：Ka、t1/2、Cl、Cmax、tmax、V、AUC0等；等；多次给药多次给药(p72)t1/2、CL、AUCss及及DF等。等。非线性过程以米氏方程表达，应提供非线性过程以米氏方程表达，应提供Vm、Km。四川大学华西药学院