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1、 免免 疫疫 缺缺 陷陷 病病医学院免疫学教研室医学院免疫学教研室 陈 思思E-mail：1.泡泡 泡泡 男男 孩孩这是一个特殊的孩子，是一个特殊的孩子，生活在一个特殊的生活在一个特殊的环境里境里死是必然的，死是必然的，什么什么时候死是偶然的候死是偶然的 从从进入世界的那一刻起，就注定只能入世界的那一刻起，就注定只能是一个是一个过客客 2.说说这个故事个故事l1971年年9月月21日，他出生在美国德克日，他出生在美国德克萨斯斯州休斯敦市的圣州休斯敦市的圣鲁克医院。从出生那一克医院。从出生那一刻起，他就生活在一个无菌透明的塑料刻起，他就生活在一个无菌透明的塑料隔离罩中，因隔离罩中，因为他患有一种
2、及其罕他患有一种及其罕见的的基因缺陷疾病基因缺陷疾病“重症重症联合免疫缺陷病合免疫缺陷病（简称称SCID）”。他的体内没有任何免。他的体内没有任何免疫系疫系统，没有任何抵御，没有任何抵御细菌、病毒的能菌、病毒的能力。力。3.对他来说，泡泡外面的世界充满着致命的威胁，甚至连母亲一个充满疼爱的吻或者拥抱，都可能会给他带来可怕的后果。大部分患有“重症联合免疫缺陷病”的新生儿都在出生后不久夭折了。医生们认为唯一的治疗方法就是进行骨髓移植手术。但是医学测试发现，“泡泡男孩”父亲、母亲和姐姐的骨髓都与他的骨髓不匹配，而医生们向全球征求合适的骨髓干细胞供体的努力也毫无结果。日复一日，年复一年，“泡泡男孩”在
3、泡泡里等待着，但希望慢慢变成了失望，为他治疗的医生也一个个离他而去。与世隔绝的压抑和孤寂随着他年龄的增长与日俱增。那些曾经把“泡泡男孩”案例称为医学史上的奇迹的人们开始反思并决定，不能再把一个活生生的孩子像实验用的小白鼠一样囚禁在牢笼里了！重症重症联合免疫缺陷病合免疫缺陷病4.1983年底，新任主治医生年底，新任主治医生为“泡泡男孩泡泡男孩”移植了姐姐移植了姐姐凯瑟琳瑟琳的骨髓干的骨髓干细胞，胞，虽然两人的骨髓然两人的骨髓并不完全匹配。手并不完全匹配。手术后，后，凯瑟琳瑟琳骨髓内潜伏的致命病毒就侵入了骨髓内潜伏的致命病毒就侵入了他脆弱的身体，并肆意地大量繁他脆弱的身体，并肆意地大量繁殖，医生竭
4、尽全力殖，医生竭尽全力为他他抢救也无救也无济于事。最于事。最终，医生放弃了治，医生放弃了治疗，把把“泡泡男孩泡泡男孩”从禁从禁锢了他了他12年年的泡泡里抱了出来。的泡泡里抱了出来。1984年年2月月22日，与病魔和孤独斗争了日，与病魔和孤独斗争了12年年半的半的“泡泡男孩泡泡男孩”享受着生命的享受着生命的尊尊严与自由，静静地离开了人世。与自由，静静地离开了人世。这个男孩的名字叫个男孩的名字叫“大大卫威特威特”。重症重症联合免疫缺陷病合免疫缺陷病5.免疫缺陷病的概念和分免疫缺陷病的概念和分类免疫缺陷病（免疫缺陷病（免疫缺陷病（免疫缺陷病（Immunodeficiency disease,IDDI
5、mmunodeficiency disease,IDD）免疫系免疫系免疫系免疫系统统先天先天先天先天发发育不全育不全育不全育不全或或或或后天后天后天后天损损害使免疫害使免疫害使免疫害使免疫细细胞的胞的胞的胞的发发育、分化、增殖和代育、分化、增殖和代育、分化、增殖和代育、分化、增殖和代谢谢异常，并异常，并异常，并异常，并导导致致致致免疫功能障碍免疫功能障碍免疫功能障碍免疫功能障碍所所所所出出出出现现的的的的临临床床床床综综合征合征合征合征。分分分分类类：l l原原原原发发性免疫缺陷病（先天性）性免疫缺陷病（先天性）性免疫缺陷病（先天性）性免疫缺陷病（先天性）（Primary Immunodefi
6、ciency disease,Primary Immunodeficiency disease,PIDDPIDD）l l 获获得性免疫缺陷病（得性免疫缺陷病（得性免疫缺陷病（得性免疫缺陷病（继发继发性）性）性）性）（Acquired Immunodeficiency disease,Acquired Immunodeficiency disease,AIDDAIDD）6.免疫缺陷病的特点免疫缺陷病的特点 对各种病原体易感性增高各种病原体易感性增高1 易易发生生恶性性肿瘤瘤2 易伴易伴发自身免疫性疾病自身免疫性疾病3 有有遗传倾向向47.原原发性免疫缺陷病性免疫缺陷病分分分分类类：n 原原发性性
7、B细胞缺陷病胞缺陷病n T细胞缺陷病胞缺陷病n 联合免疫缺陷病合免疫缺陷病n 吞噬吞噬细胞功能缺陷胞功能缺陷n 补体缺陷病体缺陷病定定定定义义：由于免疫系由于免疫系由于免疫系由于免疫系统统遗传遗传基因异常基因异常基因异常基因异常或先天性免疫系或先天性免疫系或先天性免疫系或先天性免疫系统发统发育障碍而致育障碍而致育障碍而致育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。免疫功能不全引起的疾病。免疫功能不全引起的疾病。免疫功能不全引起的疾病。8.一、原一、原发性性B细胞缺陷胞缺陷l定定义：是由于是由于B细胞先天性胞先天性发育不全，或由于育不全，或由于B细胞不能接受胞不能接受T细胞胞传递的信号，而的信号，而导致抗
8、体致抗体产生减少生减少的一的一类疾病，以疾病，以体内体内Ig水平降低或缺水平降低或缺失失为特征特征，T细胞数目正常。胞数目正常。l分分类：1、X性性联锁无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症（X-linked agamaglobulinemia，XLA）：最常：最常见的原的原发性性B细胞缺陷病胞缺陷病X连锁隐性性遗传，多，多见于于男性男性婴幼儿幼儿，Btk基因突基因突变或缺失，或缺失，B细胞胞发育停滞于前育停滞于前B细胞状胞状态，导致成熟致成熟B细胞数目减少甚至缺失。胞数目减少甚至缺失。特点：血清中各特点：血清中各类Ig水平明水平明显降低或缺失，而降低或缺失，而T细胞数量及功能正常，胞数量及功能正常
9、，临床上以床上以反复化反复化脓性性细菌感染菌感染为特征。特征。2、选择性性IgA缺陷缺陷3、X-性性联高高IgM综合征合征9.二、原二、原发性性T细胞缺陷胞缺陷l l定定定定义义：涉及涉及涉及涉及T T细细胞胞胞胞发发生、分化和功能障碍的生、分化和功能障碍的生、分化和功能障碍的生、分化和功能障碍的遗传遗传性缺陷病，性缺陷病，性缺陷病，性缺陷病，间间接影响接影响接影响接影响单单核核核核/巨噬巨噬巨噬巨噬细细胞和胞和胞和胞和B B细细胞，常伴有体液免疫缺陷。胞，常伴有体液免疫缺陷。胞，常伴有体液免疫缺陷。胞，常伴有体液免疫缺陷。l l分分分分类类：1 1、DiGeorgeDiGeorge综综合征：
10、合征：合征：合征：先天性胸腺先天性胸腺先天性胸腺先天性胸腺发发育不全育不全育不全育不全2 2、T T细细胞活化和功能缺陷；胞活化和功能缺陷；胞活化和功能缺陷；胞活化和功能缺陷；10.三、原三、原发性性联合免疫缺陷合免疫缺陷l l重症重症重症重症联联合免疫缺陷病（合免疫缺陷病（合免疫缺陷病（合免疫缺陷病（SCIDSCID）：）：）：）：骨骼干骨骼干骨骼干骨骼干细细胞的胞的胞的胞的T T、B B细细胞胞胞胞发发育疾病，染色体育疾病，染色体育疾病，染色体育疾病，染色体隐隐性性性性遗传遗传和和和和X-X-性性性性连锁隐连锁隐性性性性遗传遗传两两两两种种种种类类型。型。型。型。X-X-性性性性连锁连锁重
11、症重症重症重症联联合免疫缺陷病：合免疫缺陷病：合免疫缺陷病：合免疫缺陷病：XSCIDXSCID中最中最中最中最为为常常常常见见者，者，者，者，约约46%46%为为X X性性性性连锁遗传连锁遗传缺陷。缺陷。缺陷。缺陷。为为X X性性性性连锁遗传连锁遗传缺陷，其缺陷，其缺陷，其缺陷，其发发病机制是病机制是病机制是病机制是IL-2RrIL-2Rr链链基因突基因突基因突基因突变变，使，使，使，使T T细细胞胞胞胞发发育停滞于育停滞于育停滞于育停滞于pro-Tpro-T阶阶段。段。段。段。常染色体常染色体常染色体常染色体隐隐性性性性遗传遗传重症重症重症重症联联合免疫缺陷病合免疫缺陷病合免疫缺陷病合免疫缺
12、陷病l l伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病l l共共共共济济失失失失调调-毛毛毛毛细细血管血管血管血管扩张扩张症症症症11.四、四、补体系体系统缺陷缺陷l l特点：特点：特点：特点：多多多多为为常染色体常染色体常染色体常染色体隐隐性性性性遗传遗传（少数（少数（少数（少数为显为显性性性性遗传遗传），），），），少少少少见见的原的原的原的原发发性免疫缺陷。性免疫缺陷。性免疫缺陷。性免疫缺陷。l l分分分分类类：1 1、遗传遗传性血管神性血管神性血管神性血管神经经性水性水性水性水肿肿：常：常：常：常见见的的的的补
13、补体缺陷病体缺陷病体缺陷病体缺陷病，由，由，由，由C1INHC1INH基因缺陷病所致，基因缺陷病所致，基因缺陷病所致，基因缺陷病所致，这这种种种种补补体体体体调节调节蛋白缺乏可蛋白缺乏可蛋白缺乏可蛋白缺乏可引引引引起起起起C2C2裂解失控，裂解失控，裂解失控，裂解失控，C2aC2a产产生生生生过过多多多多，导导致血管通透性增高、致血管通透性增高、致血管通透性增高、致血管通透性增高、皮肤黏膜水皮肤黏膜水皮肤黏膜水皮肤黏膜水肿肿、水、水、水、水肿发肿发生于生于生于生于喉喉喉喉头头可可可可导导致窒息死亡致窒息死亡致窒息死亡致窒息死亡。2 2、阵发阵发性夜性夜性夜性夜间间血血血血红红蛋白尿蛋白尿蛋白尿
14、蛋白尿。12.五、吞噬五、吞噬细胞缺陷胞缺陷l l1 1、中性粒、中性粒、中性粒、中性粒细细胞数量减少：胞数量减少：胞数量减少：胞数量减少：由于由于由于由于遗传遗传因素因素因素因素导导致髓致髓致髓致髓样样干干干干细细胞分化胞分化胞分化胞分化发发育障育障育障育障碍而碍而碍而碍而导导致。致。致。致。l l2 2、吞噬、吞噬、吞噬、吞噬细细胞功能缺陷：胞功能缺陷：胞功能缺陷：胞功能缺陷：趋趋化作用、黏附能力和化作用、黏附能力和化作用、黏附能力和化作用、黏附能力和杀杀菌活性等菌活性等菌活性等菌活性等发发生障碍，生障碍，生障碍，生障碍，可可可可导导致吞噬致吞噬致吞噬致吞噬细细胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉
15、芽胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽肿肿病（病（病（病（CGDCGD）。）。）。）。造血干造血干细细胞胞髓髓样样祖祖细细胞胞淋巴淋巴样样祖祖细细胞胞粒粒细细胞前体胞前体细细胞胞细细胞胞前前B B细细胞胞前前T T细细胞胞吞噬吞噬细细胞胞成熟成熟B B细细胞胞成熟成熟T T细细胞胞浆细浆细胞胞效效应应T T细细胞胞13.l定定义：是是是是后天因素造成后天因素造成后天因素造成后天因素造成的、的、的、的、继发继发于某些疾病或使用于某些疾病或使用于某些疾病或使用于某些疾病或使用药药物后物后物后物后产产生的免疫缺生的免疫缺生的免疫缺生的免疫缺陷性疾
16、病。陷性疾病。陷性疾病。陷性疾病。l诱发因素：因素：1 1、非感染性因素：、非感染性因素：、非感染性因素：、非感染性因素：（1 1）恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤：免疫系：免疫系：免疫系：免疫系统肿统肿瘤，患者免疫系瘤，患者免疫系瘤，患者免疫系瘤，患者免疫系统统常常常常发发生生生生进进行性行性行性行性损伤损伤，导导致免致免致免致免疫功能障碍。疫功能障碍。疫功能障碍。疫功能障碍。（2 2）营营养不良养不良养不良养不良（3 3）医源性免疫缺陷）医源性免疫缺陷）医源性免疫缺陷）医源性免疫缺陷：免疫抑制：免疫抑制：免疫抑制：免疫抑制药药物和放射性物和放射性物和放射性物和放射性损伤损伤2 2、感染、感染、感染
17、、感染：病毒感染，包括：病毒感染，包括：病毒感染，包括：病毒感染，包括人人人人类类免疫缺陷病毒（免疫缺陷病毒（免疫缺陷病毒（免疫缺陷病毒（HIVHIV）、麻疹病毒、麻疹病毒、麻疹病毒、麻疹病毒、风风疹病毒、疹病毒、疹病毒、疹病毒、巨巨巨巨细细胞病毒、胞病毒、胞病毒、胞病毒、EBEB病毒等。病毒等。病毒等。病毒等。l获得性免疫得性免疫综合征合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome,Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）：感）：感染染HIV病毒后病毒后继发的疾病，也称的疾病，也称艾滋病。艾滋病。获得性免疫缺陷病得性免疫
18、缺陷病14.艾滋病艾滋病对人人类的威的威胁l全球全球2010年艾滋病病毒（年艾滋病病毒（HIV）携）携带者数量者数量创新高，大新高，大约有有3400万人。万人。l艾滋病防治地区差异依然明艾滋病防治地区差异依然明显，非洲和，非洲和亚洲部分地区仍是洲部分地区仍是“重灾区重灾区”。以撒哈拉以南非洲。以撒哈拉以南非洲为例，例，这一地区人口数量一地区人口数量占全球占全球总数数12%，艾滋病病毒携，艾滋病病毒携带者去年占全球者去年占全球总数数68%，全球大，全球大约70%新增感染者来自新增感染者来自这一地区，艾滋病病毒相一地区，艾滋病病毒相关病因死亡人数接近全球关病因死亡人数接近全球总数一半。数一半。l津
19、巴布津巴布韦是全球艾滋病是全球艾滋病发病率最高的国家，每病率最高的国家，每4个成年人个成年人中就有中就有1人携人携带艾滋病病毒。艾滋病病毒。15.我国艾滋病的流行特点我国艾滋病的流行特点l2011年我国新年我国新发艾滋病感染者估艾滋病感染者估计约4.8万人。截至万人。截至2011年年底，估年年底，估计我国我国现存活艾滋病感染者和病人将存活艾滋病感染者和病人将超超过78万人，其中病人超万人，其中病人超过10万人。万人。l发病率前病率前6位的省和自治区分位的省和自治区分别是云南、河南、广西、是云南、河南、广西、新疆、广新疆、广东和四川，占到和四川，占到报告告总数的数的80%。l青壮年群体受威青壮年
20、群体受威胁最大。在中国的艾滋病病毒感染者最大。在中国的艾滋病病毒感染者中，中，20-29岁年年龄组感染人数最多，占感染人数最多，占51.9%；其次；其次为30-39岁年年龄组，占，占30.6%。两个年。两个年龄组合合计的艾滋病的艾滋病病毒感染者占病毒感染者占总数的数的82.5%。16.AIDS的的细胞基胞基础当疾病当疾病发展到后期出展到后期出现另一种另一种类型型细胞数量的降低胞数量的降低CD8+细胞毒性胞毒性杀伤细胞胞发病病过程中一种程中一种类型的型的细胞数量减少胞数量减少CD4+T辅助助细胞胞疾病疾病发生以前生以前总是出是出现CD4+细胞的数量降低胞的数量降低认为AIDS是一种病毒引起的是一
21、种病毒引起的传染病染病17.CD4+T细胞是主要的靶胞是主要的靶细胞胞没有感染AIDS的的发病机制病机制感染gp120 CD418.CD4 抗抗原原辅助受体助受体CD4+细胞胞HIV gp120 结合合CD4/辅助受体助受体19.CD4+细胞胞CD4 抗抗原原辅助受体助受体20.HIV进入入细胞后的胞后的损伤机制（机制（1）1、CD4+T细胞的直接胞的直接损伤机制：机制：l病毒囊膜糖蛋白插入病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜胞膜或病毒或病毒颗粒以出芽方式从粒以出芽方式从细胞胞释放，引起放，引起细胞膜胞膜损伤；l抑制抑制细胞膜磷脂合成胞膜磷脂合成，影响，影响细胞膜功能；胞膜功能；lgp120分子与周分子与
22、周围未感染未感染细胞的胞的CD4分子分子结合，合，导致致细胞融合或形成多核巨胞融合或形成多核巨细胞，胞，加速加速细胞死亡；胞死亡；l病毒增殖病毒增殖时产生大量未整合的病毒生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分子在胞及核心蛋白分子在胞质内大量内大量积聚，聚，干干扰细胞正常代胞正常代谢；lHIV感染并感染并损伤骨髓骨髓CD34+前体前体细胞胞。2、CD4+T细胞的胞的间接接损伤机制：机制：lHIV诱导感染感染细胞胞产生生细胞毒性胞毒性细胞因子胞因子，并抑制正常，并抑制正常细胞生胞生长因子的作用；因子的作用；lHIV诱生特异性生特异性CTL或抗体或抗体，通，通过特异性特异性细胞毒作用或胞毒作用或ADC
23、C效效应杀伤表达病毒表达病毒抗原抗原CD4+T细胞；胞；lHIV编码产物物有超抗原有超抗原样作用，可引起表达作用，可引起表达TCRV链的的CD4+T细胞死亡。胞死亡。3、HIV诱导CD4+T细胞凋亡胞凋亡21.HIV进入入细胞后的胞后的损伤机制（机制（2）lB细胞：胞：gp4+的的羧基末端基末端肽段能段能诱导多克隆多克隆B细胞激活胞激活，导致高丙种致高丙种球蛋白血症并球蛋白血症并产生多种自身抗体生多种自身抗体。由于。由于B细胞功能紊乱，患者抗体胞功能紊乱，患者抗体应答能力下降。答能力下降。l巨噬巨噬细胞：胞：损伤其其趋化、黏附和化、黏附和杀菌功能菌功能，使其抗原提呈能力下降。，使其抗原提呈能力
24、下降。l 树突状突状细胞：胞：树突状突状细胞是胞是HIV感染的重要靶感染的重要靶细胞和胞和病毒的庇病毒的庇护所所，通通过Fc受体受体结合病毒合病毒-抗体复合物，抗体复合物，成成为HIV的的贮存存库，数目大幅减少，数目大幅减少，功能下降。功能下降。l NK细胞：胞：分泌分泌IFN-和和TNF-等等细胞因子的能力下降，其胞因子的能力下降，其细胞毒活性胞毒活性下降下降。22.艾滋病的艾滋病的临床表床表现lHIV感染急性期：感染急性期：无明无明显症状症状仅表表现流感症状，流感症状，可可检出抗病毒囊膜蛋出抗病毒囊膜蛋白白gp41、gp120和抗核心蛋白和抗核心蛋白p24抗体；抗体；l潜伏期：潜伏期：6个
25、月至个月至5年，甚至年，甚至长达达10-12年，年，CD4+T细胞数量逐步减胞数量逐步减少，少，CD8+T数目相数目相对不不变，CD4/CD8比比值降低；降低；HIV感染外周淋巴感染外周淋巴组织CD4+T遭破坏；遭破坏；淋巴淋巴组织结构逐构逐渐破坏、破坏、细胞和体液免疫缺陷；胞和体液免疫缺陷；l症状期：症状期：发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等；大等；l典型典型AIDS发病期：病期：机体感染：机体感染：白色念珠菌、卡氏肺囊虫白色念珠菌、卡氏肺囊虫、弓形虫弓形虫等；等；恶性性肿瘤：瘤：恶性淋巴瘤；性淋巴瘤；神神经系系统异常：痴呆。异常：痴呆。23.艾滋病的艾滋病的传播方式播方式l性接触性接触传播：播：包括同性恋、双性恋或异性恋；包括同性恋、双性恋或异性恋；l血源性血源性传播：播：输入入HIV阳性的血液或血制品，静脉吸毒者阳性的血液或血制品，静脉吸毒者共用共用HIV污染的注射器和染的注射器和针头；l母母婴垂直垂直传播：播：HIV可可经胎胎盘或或产程中母血或阴道分泌物程中母血或阴道分泌物传播，播，产后可通后可通过乳汁乳汁传播。播。24.