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1、人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享Patricia Piedra M.DPatricia Piedra M.D分子免疫中心分子免疫中心,August,2008August,20081 1传统化疗作用于快速分裂的细胞作用于快速分裂的细胞，包括部分正常细胞，包括部分正常细胞（如头发、胃肠道粘膜（如头发、胃肠道粘膜上皮、骨髓）及肿瘤细上皮、骨髓）及肿瘤细胞胞Am Family Physician,Vol 77,No.3 Feb 1,2008联合靶向药物成为下一联合靶向药物成为下一步的研究重点步的研究重点对于手术不能切除的晚对于手术不能切除的晚期肿瘤患者，能在一定期肿瘤患者，能在一定程度上延长生存时间程
2、度上延长生存时间抗体产生抗体产生单单抗抗技技术术的的发发展展方方向向为为通通过过嵌嵌合合、人人源源化化及及完完全全人人源源化化技技术术减减少少甚甚至至消消除除抗抗体体中中的的异基因成分异基因成分抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别：抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别：-momab(-momab(鼠源鼠源),-ximab(),-ximab(嵌和型嵌和型),-zumab),-zumab(人源化人源化),),或者或者-mumab-mumab(完全人源化完全人源化)34%鼠蛋白鼠蛋白Chimeric5%鼠蛋白鼠蛋白Humanized100%鼠蛋白鼠蛋白Mouse100%人类蛋白人类蛋白Fully H
3、uman这些技术使得单抗治疗得以在具有免疫活性的患者中使用i.e.cetuximabi.e.尼妥珠单抗i.e.panitumumab 4 4 EGFrBaselga.Eur J Cancer 2002:37(Suppl.4):S16S22.EGFR介导的信号传导途径受阻，从而在多方面起到抗肿瘤作用 抑制细胞周期进展 促进凋亡 抑制新生血管形成 减少肿瘤转移刺激免疫应答 抑制肿瘤细胞的恢复机制 靶点的选择6 6尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中的临床经验 7 7I/II期（古巴）24 例晚期头颈部肿瘤患者 每周用药，持续六周，共分为4个剂量组，累积剂量分别为：300 mg,600 mg 1200 mg a
4、nd 2400 mg.同期放化疗(60 to 66 Gy/30次)共有18例患者发生了轻至中度的尼妥珠单抗相关的不良反应。最常见的不良反应包括：发热、低血压及寒颤。首剂治疗后1例病人发生了3度嗜睡。最常见的放疗相关的不良反应包括：粘膜炎、皮肤炎及吞咽困难；远期的不良反应主要为轻至中度的口干。未发生一例皮疹J Clin Oncol 22:1646-1654.2004Clinical Trial Sponsored by CIM临床疗效，生存分析及免疫组化结果临床疗效，生存分析及免疫组化结果50 mg100 mg200 mg400 mgTotal完全缓解完全缓解（CR）113510部分缓解(PR)
5、114(2*)3(2*)9小量缓解（MR）11*1*3稳定稳定（SD）11进展进展（PD）11*可切除病灶FVIIIKi 67BeforeAfter 治疗前：大量的肿瘤内血管形成治疗后新生血管形成明显减少 治疗后诱导凋亡治疗后增殖指数明显下调Apoptosis中位生存期-200&400 mg:44.3 months-50&100 mg:8.60 months3年生存率-200&400 mg:66.7%-50&100 mg:16.7%1010Phase I/II（加拿大）24 例晚期头颈部肿瘤患者尼妥珠单抗 100 mg,n=12每周一次/共六周+2 Gy/天 5 天/周,持续6-7周尼妥珠单抗
6、 200 mg,n=12每周一次/共六周+2 Gy/天 5 天/周,持续6-7周 尼妥珠单抗相关的不良反应 恶心，乏力及头痛是最常见的不良反应4例患者发生了严重的输注相关的不良反应，但均为自限性，所有病例在两小时后完全恢复放疗相关的不良反应：味觉改变，吞咽困难，胃炎，粘膜炎，胸痛及放疗部位的红斑随机化Proc Am Soc Clin Oncol 21:2002(Abstract 926)Clinical Trial Sponsored by CIMYM总生存(Canada)GroupGroupN N存活病存活病例数例数平均平均 (月月)中位中位(月月)100 mg100 mg14148 837
7、.2 37.2 34.834.8200 mg200 mg17177 739.539.541.641.6All ptsAll pts3131151538.638.638.638.6总有效率有效率:17/24(71%)疾病控制率疾病控制率=83.3%2424周后有效率周后有效率ResponseResponse尼妥珠尼妥珠尼妥珠尼妥珠单单单单抗抗抗抗 +CT+RT+CT+RT(n=20)(n=20)CT+RT CT+RT (n=20)(n=20)p-p-valuevalueNo.No.%No.No.%CRCR18189090141470700.3750.375PRPR2 210100 00 00.4
8、890.489SDSD-PDPD0 00 06 630300.0330.033OROR2020100.00100.00141470700.0200.020代号代号说明明:CR:完全缓解,PR:部分缓解,SD:疾病稳定,PD:疾病进展,OR:有效率(OR=CR+PR).每组有1例病例淋巴结出现进展，在挽救治疗后获得完全缓解ResponseResponse尼妥珠尼妥珠尼妥珠尼妥珠单单单单抗抗抗抗+RT+RT(N=17)(N=17)RT RT (N=19)(N=19)p-p-valuevalueNo.No.%No.No.%CRCR121270.5970.596 631.5831.580.0440.0
9、44PRPR1 15.885.881 15.265.261.0001.000SDSD-1 15.265.261.0001.000PDPD4 423.5323.53111157.8957.890.0490.049OROR131376.4776.477 736.8436.840.0230.023尼妥珠单抗+化疗+放疗尼妥珠单抗+放疗1616 尼妥珠单抗治疗脑胶质瘤1818不良反应:CTCI/II:发热，胃肠炎，低钾血症，感觉异常，乏力，支气管炎，皮疹，呕吐 未发生研究药物相关的严重不良事件 严重不良事件大多和肿瘤进展有关：共济失调，延髓麻痹，眩晕，定向障碍，幻视，烦躁，循环发作，呼吸衰竭，呕吐，嗜
10、睡.另有3例严重不良事件分别为：软组织感染，呼吸道感染及丙酮酸血症 巩固治疗尚未发生不良反应中位生存期:9.1 月患者，女，患者，女，10.5岁岁,广泛性原发脑桥胶质瘤广泛性原发脑桥胶质瘤T2 加权加权治疗前 Nov 22nd 2004 诱导治疗后,Jan 18th 2005 3.7 cm x 4.4 cm x 3.5 cm2.7 cm x 2.2 cm x 2.5 cm治疗小儿高分化脑胶质瘤的治疗小儿高分化脑胶质瘤的II期临床试验期临床试验-结果结果:016号病例号病例-2020成人II期临床试验 29 例胶质母细胞瘤(GB)及多形性胶质细胞瘤(AA)有8例病人发生了1度或2度的不良反应：寒
11、颤，恶心，发热，衰弱，食欲下降，嗜睡，转氨酶及碱性磷酸酶增高.最常见的非研究药物相关的不良反应为头痛 没有病人发生痤疮样皮疹及过敏反应 一例病人发生了抗独特型反应(IgG 型)，经ELISA方法检测,与尼妥珠单抗无关.尼妥珠单抗 200 mg，每周用药全脑放疗,总剂量为50-60 Gy.Cancer Biology&Therapy 5:4,375-379,April 2006Clinical Trial Sponsored by CIM总生存(ITT)：29 例高分化脑胶质瘤GroupGroup平均平均(months)(months)中位中位(months)(months)GBMGBM20.4
12、520.4517.4717.47AAAA36.0336.03-OverallOverall26.7226.7222.1722.17YHH,03Feb 13,2002Lesion:36.15 x 25.88 mmJun 13,2002Feb 7,2002Lesion:44.2 x 34.06 mmEne 28,2003DCR,01脑肿瘤治疗疗效观察尼妥珠尼妥珠单单抗抗与健泽联合治疗局部晚期或者转移性胰腺与健泽联合治疗局部晚期或者转移性胰腺癌癌诱导治疗诱导治疗:每周一次用药，共六次，如病人能达到稳定或者缓解，六周后每三周用药一每周一次用药，共六次，如病人能达到稳定或者缓解，六周后每三周用药一次作为
13、巩固治疗次作为巩固治疗用药时用药时(0 h),(0 h),用药结束时用药结束时,用药结束后用药结束后 3 h,6 h,24,168 h3 h,6 h,24,168 h后分别采集血样后分别采集血样.ELISA ELISA 方法检测血样方法检测血样PKPK分析分析:l l从初次用药直至用药后从初次用药直至用药后168h168h的曲线下面积的曲线下面积 (AUC)(AUC)l l半衰期的计算半衰期的计算 (t1/2)(t1/2)l l最大血清浓度最大血清浓度 (Cmax).(Cmax).2424 EGFR高表达的肿瘤高表达的肿瘤:头颈部鳞癌头颈部鳞癌 80 100%胰腺癌胰腺癌 80-100%高分化
14、胶质瘤高分化胶质瘤 80非小细胞肺癌非小细胞肺癌40-80%乳腺癌乳腺癌14-91%结直肠癌结直肠癌 25-77%卵巢癌卵巢癌 35-70%食管癌及晚期胃癌食管癌及晚期胃癌 33-74%H&NPancreasNSCLCAbstract-Poster 1522,ASCO Meeting 2006Abstract-Poster 2006,ASCO Meeting 2007Clinical Trial Sponsored by Oncoscience结果 尼妥珠单抗为非线性代谢尼妥珠单抗为非线性代谢.AUCAUC增加与剂量增加不成比例增加与剂量增加不成比例.随着剂量增加，清除率率下降随着剂量增加，清
15、除率率下降.健健泽泽(1000(1000 mg)mg)对对尼尼妥妥珠珠单单抗抗药药代代无无影响影响.:2 PR(220 and 220+d)2 PR(220 and 220+d)2 SD(171 and 135+d)2 SD(171 and 135+d)2 PD(42 and 56 d)2 PD(42 and 56 d)中位生存中位生存 :185+days.:185+days.未未发发生生皮皮疹疹，痤痤疮疮样样皮皮炎炎，注注射射相相关关不良反应及低镁血症等不良反应及低镁血症等25252626 应用传统EGFr抗治疗的病例中，大约15%-20%的病例会发生III到IV度不良反应，但到目前为止尼尼
16、妥妥珠珠单单抗抗尚尚未未发发现现上上述述毒性毒性抗EGFR治疗的安全性尼妥珠单抗尼妥珠单抗所致的皮所致的皮肤反应：肤反应：I I度度vs vs 其他其他anti EGFRanti EGFR药物药物治疗药物的皮肤反应：治疗药物的皮肤反应：III-IVIII-IV度度2828尼妥珠单抗 安全性方面的优势 ErbituxErbitux 放放疗疗 (n=208)(n=208)尼妥珠尼妥珠单单抗抗 放疗放疗 (n=125*)(n=125*)VectibixVectibix 最最佳支持治疗佳支持治疗(n=229)(n=229)最佳支持治最佳支持治疗疗(n=234)(n=234)皮疹皮疹 3-43-4度度
17、17%17%VERY RAREVERY RARE14%14%0%0%皮疹皮疹*-所有分级所有分级87%87%9%9%90%90%6%6%瘙痒瘙痒16%16%VERY RAREVERY RARE57%57%2%2%低镁血症低镁血症-所有分所有分级级50%50%VERY RAREVERY RARE39%39%2%2%恶心恶心49%49%22%22%23%23%16%16%腹泻腹泻19%19%9%9%21%21%1%1%便秘便秘35%35%14%14%21%21%9%9%呕吐呕吐29%29%14%14%19%19%12%12%*治疗来源于所有已完成的临床试验，数据还在进一步收集中治疗来源于所有已完成
18、的临床试验，数据还在进一步收集中EGFR-Mab单价结合与双价结合示意图结论尼妥珠尼妥珠单单抗抗选择性的与高选择性的与高EGFREGFR表达的细胞表面相结合表达的细胞表面相结合 这种选择性的结合使得其更易与这种选择性的结合使得其更易与EGFREGFR呈过表达的肿瘤组织相结合呈过表达的肿瘤组织相结合目前尚没有证据表明结合程度越高，治疗效果就越好目前尚没有证据表明结合程度越高，治疗效果就越好.panitumumabpanitumumab和和cetuximabcetuximab的的有有关关数数据据已已显显示示单单价价结结合合越越牢牢固固，不不良良反应的发生及严重程度增加反应的发生及严重程度增加.32
19、32尼妥珠尼妥珠单单抗抗:总体状况总体状况Cuba(Accelerated approval,2002)Cuba(Accelerated approval,2002)Argentina(2004)Argentina(2004)Colombia(2005)Colombia(2005)Orphan drug status for glioma pts Orphan drug status for glioma pts granted by FDA and EMEA(2004)granted by FDA and EMEA(2004)Cuba(Regular approval,2005)Cuba(R
20、egular approval,2005)China(2005)China(2005)Single patient IND by FDA on March Single patient IND by FDA on March 20052005Indonesia(SAS,2006)Indonesia(SAS,2006)India(2006)India(2006)OFAC License(Sept 2006)OFAC License(Sept 2006)Orphan drug status for pancreas pts Orphan drug status for pancreas pts g
21、ranted by EMEA(2007)granted by EMEA(2007)Peru(2007)Peru(2007)Gabon&Guinea Conakry (2008)Gabon&Guinea Conakry (2008)Philippines(2008)Philippines(2008)新药 EGF 疫苗 联合抗EGFr治疗EGFRTGFEGF尼妥珠单抗单克隆抗体EGF 疫苗TGF 疫苗 HER-1疫苗EGFEGF vaccine针对EGF的免疫的免疫应答答No signal目前为止在临床试验中得到的结果.在古巴进行过五项1-2期的临床试验在古巴、加拿大及英国进行过两项2期临床试验在
22、古巴正在进行一项3期临床试验在马来西亚正在进行2-3期临床试验共有超出共有超出500例晚例晚期肿瘤患者结果过期肿瘤患者结果过 EGF疫苗的治疗疫苗的治疗.产生免疫应答产生免疫应答 安全安全 延长生存延长生存 提高生活质量提高生活质量多项在1-2期在晚期非小细胞肺癌临床试验结果的荟萃分析所有疫苗治疗的病人的生存时间与同时期的历史对照相比有明显延长疫苗组疫苗组(n=83)平均平均:9,83 months 中位中位:8 months 对照组对照组(n=163)mean:6,2 months median:4,1 months log rank test:p=0.0001G.Gonzlez et al
23、:human Vaccines3:1,8-13,2007*p0.05 compared to Vaccine GroupMedian Survival by Anti-EGF Ab Response and Treatment GroupClinical Trial Sponsored by CIM一线化疗EGF 肿瘤疫苗肿瘤疫苗:每每月用药一次，再月用药一次，再免疫免疫最佳支持治疗最佳支持治疗最佳支持治疗最佳支持治疗EGF 肿瘤疫苗肿瘤疫苗:共注射共注射5次次 随机化IIIB及及IV期期 NSCLCn=8040 疫苗组疫苗组40 对照组对照组评估评估-免疫原性免疫原性-安全性安全性-生存生存
24、古巴的EGF疫苗2期临床试验Neninger E et al:JCO,26(9),2008Clinical Trial Sponsored by CIM疫苗治疗组的病例生存时间较对照组明显延长疫苗治疗组的病例生存时间较对照组明显延长.Log Rank Test:p=0.0124GroupGroup平均生存时间平均生存时间平均生存时间平均生存时间 (months)(months)中位生存时间中位生存时间中位生存时间中位生存时间(months)(months)疫苗组疫苗组疫苗组疫苗组18.5318.5311.4711.47对照组对照组对照组对照组7.557.555.335.33ANTIBODY T
25、ITERSSURVIVAL最优方案:疫苗-化疗-疫苗(V Ch V)试验评估估-3/0/7/14/21/28CPMPOLYCHEMOTHERAPY 4-6 CYCLESEGF-VACCINEEGFVACCINEEGFVACCINEBSC4x 剂量量,4 个注射部位个注射部位CPM（治（治疗前）前）Montanide ISA51 作作为辅助助次注射间隔为次注射间隔为14天天V Ch V 方案方案Neninger E.et al,CCR,submitted.Clinical Trial Sponsored by CIMGroupGroupMeanMean(months)(months)Median
26、Median(months)(months)VaccineVaccine(n=20)(n=20)18.7418.7412.812.8接受V-CH-V方案治疗的IIIb及IV患者的生存比接受其他治疗生存期延长 1 year survival rate:70%Current Clinical and Regulatory Status EGF疫苗临床试验临床试验国家国家状态状态Phase 1-2 VChV NSCLCPhase 1-2 VChV NSCLCCUBACUBA进行中进行中PHASE 3 NSCLCPHASE 3 NSCLCCUBACUBA进行中进行中PHASE 2 VChV NSCLCPHASE 2 VChV NSCLCCUBA/PERUCUBA/PERU20082008年第三季度开始年第三季度开始PHASE 2 PROSTATEPHASE 2 PROSTATECUBACUBA进行中进行中PHASE 2-3 NSCLCPHASE 2-3 NSCLCMALAYSIAMALAYSIA进行中进行中PHASE 2-3 VChV NSCLCPHASE 2-3 VChV NSCLCCHINACHINA申请中申请中2008古巴快速批准了EGF疫苗用于IIIb到IV期的 NSCLC.Thanks!