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1、风险管理风险管理的引入和重要性新版新版GMP风险管理相关要求风险管理相关要求GMPGMP条款：（其中提到风险条款：（其中提到风险2424处）处）第四节质量风险管理第四节质量风险管理第十三条第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。审核的系统过程。第十四条第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。估，以保证产品质量。第十五条第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形质量风险管
2、理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。新版新版GMP风险管理相关要求风险管理相关要求第一百三十三条第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。品的生产日期确定有效期。第一百三十四条第一百三十四
3、条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。才允许返工处理。返工应当有相应记录。第一百三十八条第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应
4、当经关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。过风险评估来确定。第一百八十七条第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。可按照正常产品处理。新版新版GMP风险管理相关要求风险管理相关要求第一百三十三条第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预
5、定的操作规程进分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。品的生产日期确定有效期。第一百三十四条第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以
6、及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。才允许返工处理。返工应当有相应记录。第一百三十八条第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。过风险评估来确定。第一百八十七条第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认
7、无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。可按照正常产品处理。新版新版GMP风险管理相关要求风险管理相关要求第二百五十二条第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和
8、工艺。和工艺。第二百五十五条第二百五十五条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。及物料对药品质量的影响程度等因素。企业法定代表人、企业负责人及其
9、他部门的人员不得干扰或妨碍质量管企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。理部门对物料供应商独立作出质量评估。第二百七十条第二百七十条应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。药品监督管理部门报告。质质量量风风险险管管理理程程序序启启动质量量风险管理程序管理程序风险评估风险评估风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/
10、结果结果风险回顾风险回顾风风险险管管理理工工具具风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 Evaluation风险降低风险降低风险接受风险接受风险事件风险事件不可接受不可接受通通沟沟险险风风风险管理启动的时机选择风险管理启动的时机选择下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管理程序：理程序：*在对新产品、设施、设备的引入过程中；*定期回顾时；*内外部环境变化时；*验证管理方面，启动变更程序时；*确定确认、验证活动的广度和深度时；*重大变更控制、重大偏差处理、客户投诉、纠正与预防措施（CAPA）制定时；*产品上市后
11、出现质量事故、严重不良反应、重大质量投诉时，投诉对质量和药政法规造成潜在的影响，包括对不同市场的影响；风险启动的时机选择风险启动的时机选择下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管理程下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管理程序：序：*主要物料供应商审计、物料及产品储存过程发现异常时；*产品运输过程发现异常时；*产品稳定性考虑结果出现异常时；*法律法规政策方针的更新与变化等情况下；*评估和确定内部的和外部的质量审计的范围时；*评估质量体系，如材料、产品发发、标签或批审核的效果或变化时；*其他方面的应用。特别说明：质量风险管理广泛应用于特别说明：质量风险管理广
12、泛应用于GMPGMP管理的各个领域。管理的各个领域。风险评估风险评估风险评估是对危害源的鉴定和对接触这些危害源造成的风险的分析和评估，包括风险识别、风险分析和风险评价三部分。风险评估首先应有明确的问题描述或风险疑问，一旦确立了可能的风险，就可以确认合适的风险管理工具和回答风险提问所需要的信息的类型。出于风险评估的目的，下列三个基本问题有助于清楚地确定风险：什么可能出错？什么可能出错？会出错的可能性（概率）有多大？会出错的可能性（概率）有多大？结果（严重性）是什么？结果（严重性）是什么？风险要素风险要素基于风险的方法基于风险的方法风险评级参数风险评级参数风险二维矩阵（严重性风险二维矩阵（严重性可
13、能性）可能性）可能性可能性严重性严重性123455510152025448121620336912152246810112345通常，如果严重性和可能性的乘积为通常，如果严重性和可能性的乘积为1-41-4为低风险（绿色为低风险（绿色区域），乘积为区域），乘积为5-95-9为中风险（黄色区域），乘积为为中风险（黄色区域），乘积为10-10-2525为高风险（红色区域）为高风险（红色区域）风险控制风险控制 风险控制包括做出的降低风险或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险至可接受水平。对风险控制所做的努力应与该风险的严重性相适应。决策制订者可采用不同的方法，包括利益-成本分析，以判断风险控制的最
14、佳水平。风险控制重点反映在以下几个问题上：风险是否在可接受的水平以上？风险是否在可接受的水平以上？可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险，新的风险在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险，新的风险是否处于受控状态？是否处于受控状态？风险降低与接受风险降低与接受风险降低：风险降低：当风险超过了可接受的水平时，应采取措施降低或避免危害发生的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力（可检测性）。在实施风险降低过程中有可能引入新的风
15、险，新的风险应得到评估和控制。风险接受：风险接受：接受风险的决定。即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也不会完全被消除。在这些情况下，可以认为已经采用了最佳的质量风险管理策略，质量风险已降低到可接受水平。该水平将依赖于许多参数，应根据具体问题具体分析来决定。剩余风险：剩余风险：通过风险处理后仍存在的风险；剩余风险包括未识别的风险；剩余风险也可以成为残留风险；风险管理的接受标准风险管理的接受标准正确的描述了风险；识别根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；随时监控行动计划的进展状态；按计划进行/完成预定行动。l基本的风险管
16、理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、检查表、过程映射、因果图、过程映射、因果图、鱼骨图）鱼骨图）l故障模式与影响分析故障模式与影响分析(FMEA)l故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l故障树分析故障树分析(FTA)l危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点(HACCP)l危害可操作性分析危害可操作性分析(HAZOP)l初步危害分析初步危害分析(PHA)l风险分级和过滤风险分级和过滤l其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风风险险管管理理工工具具FMEA应用分析流程应用分析流程1、确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质
17、特性；2、召集相关人员、分析可能发生的失效模式；3、分析失效发生的可能的影响，评估影响的严重度（S）；4、分析失效发生的原因，评定其发生概率（P）；5、根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（D）；6、对风险等级进行评定；7、根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式；8、制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人；9、跟踪验证所采取的措施的有效性；10、经验总结、成果交流。FMEA中的风险量化 根据S、O、D 指定分数严重性高=分数高可能性高=分数高，容易检测=分数低RPN=S x O x DFMEA分析表格分析表格产品产品/过过程功程功能能/品质品质特性特性要求要求
18、潜在潜在的失的失效模效模式式可能可能影响影响效应效应严重严重性性失效失效模式模式的可的可能原能原因因发生发生的可的可能性能性现有现有控制控制手段手段/检检测手测手段段可发可发现性现性风险风险等级等级风风险险认认可可建议建议措施措施采取措施后的等级采取措施后的等级严重严重性性发生发生可能可能性性可发可发现性现性风险风险等级等级危险可操作性分析(HAZOP)系统化的技术：假设风险事件是由来源于设计或操作意图的偏差所导致 使用团队方法提供广泛的专业知识 用于鉴别来源于正常使用、运行的潜在偏差怎样实施HAZOP 集中的团队讨论，应用“偏差”于特定工艺“节点”由工艺流程图鉴别工艺节点 与工艺节点相关的工
19、艺参数应用一些“导向词”来创建偏差 如：否、更多、更少、此外，没有等 通过脑风暴鉴别所创建偏差的起因HAZOP分析表格分析表格偏差原因后果安全措施 建议导向词锁增加蒸汽加热控制检查至月度预防性维护计划中温互锁搅拌器排气投料：物料1达到降 在搅拌器内多种高 每季度检查互解温度剧烈反应同时产生有毒气体人员暴露/伤害设备损坏蒸汽加热控制出现故障高干燥器内温度过高建议安全装置结果原因偏差HACCP 关键步骤 产品和过程的定义 确定潜在的危害及控制措施 确定关键控制点（CCP）设置每个CCP关键限值 建立针对每个CCP的监测系统 提出纠正计划,重新建立有效控制 建立确认程序以显示其符合规范HACCP分析
20、表格分析表格质量危害关键控制点CCP目标水平关键限度预防措施监测CCP系统可能的纠正措施（假设CCP超出控制）验证保留记录危害分析 发生概率 危害的严重性 可能受到危害的数量（批大小）赋型剂是否易老化/脆弱 潜在污染物的存活与繁殖 生产中产生内毒素的潜在可能性 实际的生产条件有利于微生物的增殖/内毒素产生PHA分析表格分析表格危害状态危害原因危害评估风险等级安全要求危害控制质量风险管理工具质量风险管理工具流程图流程图质量风险管理工具质量风险管理工具检查表检查表质量风险管理工具质量风险管理工具过程图过程图质量风险管理工具质量风险管理工具因果关系图（鱼刺图）因果关系图（鱼刺图）应用一：质量管理应用一：质量管理应用二：物料管理应用二：物料管理应用三：实验室管理应用三：实验室管理应用四：内外包材管理应用四：内外包材管理应用五：产品管理应用五：产品管理应用六：生产管理应用六：生产管理