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1、质量量风险管理管理2011.8质量量风险管理的管理的现状状v风险风险管理理管理理论论越来越多地被越来越多地被应应用在各个行用在各个行业业，尤其在金融尤其在金融业业和保和保险业发险业发展得比展得比较较成熟成熟v目前，尽管制目前，尽管制药药行行业业也开始出也开始出现现运用运用风险风险管管理的例子，但理的例子，但实实施有非常有限。施有非常有限。风险风险管理相管理相对对滞后滞后质量量风险管理管理应用范用范围应用于，但不用于，但不仅限于以下方面：限于以下方面：v确定和确定和评估估产品或流程的偏差或品或流程的偏差或产品投品投诉对质量和量和药政法政法规造成的潜在的影响，包括造成的潜在的影响，包括对不同市不同
2、市场的影响的影响v评估和确定内部的和外部的估和确定内部的和外部的质量量审计的范的范围v厂房厂房设施、建筑材料、通用工程及施、建筑材料、通用工程及预防性防性维护项目或目或计算机系算机系统的新建或改造的的新建或改造的评估估v确定确确定确认、验证活活动的范的范围和深度和深度v评估估质量体系，如材料、量体系，如材料、产品品发放、放、标签或批或批审核的效核的效果或果或变化。化。v其他方面的其他方面的应用用质量量风险管理管理(QRM)定定义：v在整个在整个产产品生命周期品生命周期中就中就药品的品的质量量风险进行行评估、估、控制、沟通和控制、沟通和审核的系核的系统过程。程。v与与质量体系相量体系相结合，是一
3、合，是一项指指导科学性和科学性和实践性决策践性决策用以用以维护产品品质量的量的过程。程。危害危害定定义：对健康造成的健康造成的损害，包括由害，包括由产品品质量（安全性、有量（安全性、有效性、效性、质量）量）损失或可用性失或可用性问题所所导致的危害。致的危害。风险定定义：v风险是危害是危害发生的可能性生的可能性及危害的及危害的严重性重性的集合体。的集合体。可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频率。率。严重性：危害的后果的重性：危害的后果的严重程度。重程度。药品品风险的来源的来源v生物性：病毒、生物性：病毒、细细菌的菌的污污染等染等v化学性：物料生化学性：物料生产产、储储存、存、转转运运过过
4、程中一些程中一些致敏物致敏物质质、有害金属方面的、有害金属方面的污污染，交叉染，交叉污污染染等等v物理性：主要包含物理性：主要包含杂质杂质、性状等方面不合格、性状等方面不合格v品品质质：主要指在：主要指在规规格、装量、格、装量、产产品品标标志等方志等方面因生面因生产过产过程中的差程中的差错错引起的不合格引起的不合格8药品生命周期中的品生命周期中的风险管理管理研究研究临床前床前临床床上市上市质量量ICHQ9安全安全有效有效生生产和和销售售GLPGCPGMPGSP生命周期中止生命周期中止第四第四节节 质质量量风险风险管理管理v药品生品生产质量管理量管理规范范所控制的目所控制的目标就是基就是基于于质
5、量量风险的控制，通的控制，通过对过程程风险分析分析这一工一工具来具来“设计质量量”，避免，避免质量量问题出出现；v质量量风险管理（管理（QRM）是通）是通过掌握足掌握足够的知的知识、事事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的生的事件，通事件，通过风险控制，避免危害控制，避免危害发生；生；v有效的有效的质量量风险管理可以管理可以对可能可能发生的失生的失败有更有更好的好的计划和划和对策，便于策，便于对生生产过程中有更多的了程中有更多的了解，可以有效的解，可以有效的识别关关键生生产参数，帮助管理者参数，帮助管理者进行行战略决策。略决策。第十三条质量风险管理是在整个产
6、品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。v新增条款新增条款v本条款重点介本条款重点介绍质量量风险管理的概念和管理的概念和风险管理管理的的过程，用于程，用于统一和理解一和理解风险管理的管理的过程。程。v风险是指危害是指危害发生的可能性及其生的可能性及其严重程度的重程度的综合合体。体。v质量量风险管理是管理是质量方量方针、程序及、程序及规范在范在评估、估、控制、沟通和控制、沟通和审核核风险时的系的系统应用。用。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。v新增条款新增条款v质量量风险管理的特点是很重要，管理的特点是很重要，识别、分析和
7、、分析和评价很困价很困难且不精确，相且不精确，相对于于获得精确的答案，全得精确的答案，全面的考量，面的考量，选用足用足够知知识和判断力的人和判断力的人员进行有行有效的管理主要效的管理主要风险更更为重要。重要。v描述描述质量量风险的的评估目估目标与方法，与方法，对质量量风险的的评估估应该基于科学性和基于科学性和经验，与保，与保护使用者相关使用者相关联。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。v新增条款新增条款v风险管理的管理的应用有三个用有三个层次的次的应用：用：第一第一层次：理念次：理念第二第二层次：系次：系统第三第三层次：工具与方法次：工具与方
8、法v质量量风险管理（管理（QRM）应用范用范围广，可以广，可以贯穿于穿于质量和生量和生产的各个方面，包含多种方法和适的各个方面，包含多种方法和适应性。性。v质量量风险管理方法的管理方法的应用，用，针对不同的不同的风险所用所用的方法和文件可以有所不同。的方法和文件可以有所不同。v风险评估活估活动风险评估估计划制定；划制定；风险评估；估；风险评估估报告；告；风险评估估审核与批准。核与批准。v质量量风险管理可以管理可以应用于但不用于但不仅限于一下方面：限于一下方面：确定和确定和评估估产品或流程的偏差或品或流程的偏差或产品投品投诉对质量和量和药政法政法规造成的潜在的影响，包括造成的潜在的影响，包括对不
9、同市不同市场的影响；的影响；评估和确定内部的和外部的估和确定内部的和外部的质量量审计的范的范围；厂房厂房设施、建筑材料、通用工程及施、建筑材料、通用工程及预防性防性维护项目或目或计算机系算机系统的新建或改造的的新建或改造的评估；估；确定确确定确认、验证活活动的范的范围和深度；和深度；评估估质量体系，如材料、量体系，如材料、产品品发放、放、标签或批或批审核的核的效果或效果或变化；化；其他方面的其他方面的应用。用。风险管理程序的主要内容：管理程序的主要内容：v风险管理的管理的时机机v风险管理管理组织与与责任任v风险管理流程管理流程v风险管理管理应用与工具用与工具v风险管理文件管理。如管理文件管理。
10、如风险管理管理计划、划、风险评估估报告（告（编码、格式、保存方式）、格式、保存方式）v基本概念基本概念v危害：危害：对健康造成的健康造成的损害，包括由害，包括由产品品质量量（安全性、有效性、（安全性、有效性、质量）量）损失或可用性失或可用性问题所所导致的危害。致的危害。v风险：危害：危害发生的可能性及危害的生的可能性及危害的严重性的重性的集合体。集合体。可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频率率严重性：危害的后果的重性：危害的后果的严重程度。重程度。v风险风险风险=可能性可能性可能性可能性 x x x x 严严重性重性重性重性R=PSR=PSR=PSR=PS可能性可能性严重性重性风险低低
11、中中高高风险评级（PSD）P 危害危害发生的概率生的概率高高危害很可能危害很可能发生生中中危害可能危害可能发生生低低危害不太可能危害不太可能发生生极极小小危害危害发生的可生的可能性极小能性极小S 危害影响的危害影响的严重重程度程度严重重后果后果严重重非常重大的非常重大的GMP违规可能可能对患者造成危患者造成危害害中中等等后果后果严重程度中等重程度中等严重重GMP违规可能可能对患者造成不患者造成不良影响良影响较小小非非严重后果重后果轻微微GMP违规对患者无不良影响患者无不良影响D 可可测性性 检测控制等控制等级高高通通过控制很可能控制很可能检测出危害或其影响。出危害或其影响。中中通通过控制可能控
12、制可能检测出出危害或其影响。危害或其影响。低低通通过控制不太可能控制不太可能检测出危害或其影响。出危害或其影响。无无无适当的无适当的检测控制手控制手段段风险优先先级或或优先量（先量（RPR或或RPN）RPR或或RPN（风险优先先级或量）或量）=工工艺步步骤的的总体体风险-定量或数字系定量或数字系统RPN=计算数算数值-定性系定性系统RPR=综合的描述合的描述评价价风险类别等等级/定定义低低中中高高严重性重性对于危害于危害的影响低的影响低对于危害于危害的影响中的影响中等等对于危害于危害的影响的影响严重重发生的生的可能性可能性很少很少发生生零星零星发生生经常常发生生可可发现性性明明显的，的，容易的
13、容易的发现失失败原原因因在控制下在控制下有可能有可能发现失失败的的原因原因几乎不容几乎不容易易发现失失败的原因的原因测量范量范围1-10RPN严重性重性x发生的可生的可能性能性x可可测性性100质量量风险管管理理程程序序启启动质量量风险管理程序管理程序风险评估估风险控制控制质量量风险管理程序的管理程序的输出出/结果果风险回回顾风险管管理理工工具具风险确确认风险分析分析风险评价价Evaluation风险降低降低风险接受接受风险事件事件不可接受不可接受通通沟沟险风风险评估估风险确确认风险分析分析风险评价价比比较估估计的的风险与已知的与已知的风险标准，以确定准，以确定风险的的级别。用定量或定性的方法
14、，描述用定量或定性的方法，描述危害的可能性和危害的可能性和严重性，重性，预估已确估已确认危害的危害的风险系系统的利用信的利用信息确息确认潜在的潜在的危害来源危害来源风险评估估在在风险管理管理过程中，程中，对用于支持用于支持风险决策的信息决策的信息进行行组织的系的系统过程程什么什么环节或因素可能或因素可能导致致风险？风险有多大？有多大？后果是什么（后果是什么（严重性）？重性）？可可检测性性用数据用数据说话使用使用统计方法方法R=PSD注意：相同事件引起的后果不同注意：相同事件引起的后果不同（时间的的长短、不同人群）短、不同人群）历史数据、理论分析、意见、风险涉众风险控制控制将将风险降低到一个可以
15、接受降低到一个可以接受的水平，的水平，包括包括对降低或接受降低或接受风险作出决策作出决策质量量风险是否在可接受水平之上？是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除可采取什么措施来降低或消除质量量风险？在利益、在利益、质量量风险和和资源之源之间的平衡点是什么？的平衡点是什么？在控制已确在控制已确认质量量风险时是否会是否会导致新的致新的质量量风险？不是不恰当地解不是不恰当地解释数据和信息数据和信息 不是不是隐匿匿风险 法定及内部的法定及内部的义务 现有的科学知有的科学知识和水平和水平需要高需要高层或官方的支持或官方的支持需要涉众的需要涉众的认可可基于具体的案例基于具体的案例风险控制控制风险降
16、低降低风险接受接受为降低危害降低危害发生生的可能性和的可能性和严重性重性所采取的措施所采取的措施接受接受风险的决定的决定是是/否否风险控制：控制：执行行风险管理决定的措施管理决定的措施风险沟通沟通适当地交适当地交换或分享信息或分享信息一些一些时候是正式的候是正式的一些一些时候是非正式的候是非正式的改善思改善思维与沟通方式与沟通方式增加透明度增加透明度定向地在决策者与其他人分享定向地在决策者与其他人分享风险与与风险管理信息管理信息在在质量量风险管理管理过程的任何程的任何阶段段进行沟通行沟通恰当的沟通，并恰当的沟通，并记录质量量风险管理管理过程的程的输出出/结果果沟通不需要在每一个或沟通不需要在每
17、一个或单个的接受个的接受风险时进行行使用使用现存的渠道，具体表存的渠道，具体表现在法在法规、指南与、指南与SOP上上风险沟沟通通质量量风险管管理理程程序序决策者与其他相关方在决策者与其他相关方在风险和和风险管理方面信息的共享。相关各方可在管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意管理程序的任意阶段段进行交流。行交流。风险回回顾利用利用计划的与非划的与非计划的事件划的事件贯彻一个机制来一个机制来审核或核或监控事件控事件如果可能重新考如果可能重新考虑接受接受风险的决定的决定风险回回顾风险事件事件回回顾并并监控控风险管理程序的管理程序的输出出/结果。果。总结关于关于风险的新的的新的认知及知及
18、经验。对产品品过程控制程控制及及变更控制等的更控制等的审核核对偏差等偏差等调查得得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等计划内划内计划外划外质量量风险管理的工具管理的工具v是否是否选用工具取决于所研究系用工具取决于所研究系统与与风险复复杂性性v没有一个工具是万能的没有一个工具是万能的v必必须根据目的根据目的选用相用相应工具工具风险的不同的不同类型型系系统风险（设施与人）施与人）-界面、操作界面、操作风险、环境、境、设备、IT、设计因素因素体系体系风险（组织）-质量体系、控制、量体系、控制、测量、量、药政符合性政符合性过程程风险-工工艺操作、操作、质量参数量参数产品品风险（安全性与有效性）（安
19、全性与有效性）-质量属性、根据量属性、根据规格格标准准测量的数据量的数据风险管理工具v基本的基本的简化化风险管理方法管理方法一些一些简单的方法常被用于建立的方法常被用于建立风险管理管理结构，通构，通过组织数据来促数据来促进分析和决分析和决策策常用的方法有：流程常用的方法有：流程图、检查表、表、过程程结构和分布构和分布图、因果分析、因果分析图（石川（石川图或或鱼刺刺图）v非正式的非正式的风险管理方法管理方法即一些即一些经验化的方法，基于化的方法，基于对各种各种现象、象、趋势和其他信息的和其他信息的总结对风险进行行评估和管理。估和管理。如如对投投诉、质量缺陷、偏差和量缺陷、偏差和资源分配等提供支持
20、信息源分配等提供支持信息v基本的基本的风险管理促管理促进方法（流程方法（流程图、检查表、表、过程映射、因果程映射、因果图、鱼骨骨图）v故障模式与影响分析（故障模式与影响分析（FMEA）v故障模式、影响及故障模式、影响及严重性分析（重性分析（FMECA）v故障故障树分析（分析（FIA）v危害分析及关危害分析及关键控制点（控制点（HACCP）v危害可操作性分析（危害可操作性分析（HAZOP）v初步危害分析（初步危害分析（PHA）v风险分分级和和过滤v其他其他统计支持工具支持工具v风险管理工具在各管理工具在各领域的域的应用（一）用（一）应用用领域域风险管理目管理目标推荐工具推荐工具文件和文件和记录管
21、管理理用于用于识别文件和文件和记录的重要性，并建立保存政策，的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及以便符合所有的使用要求，以及业务持持续性性计划划优先先级内内审用于确定具体区域或体系的内用于确定具体区域或体系的内审频率。率。对高高风险会会比低比低风险区域要求更多的内区域要求更多的内审。同。同时可运用可运用QRM对内内审发现项进行分行分级，并，并进行行趋势分析，以确定体分析，以确定体系中的系中的问题以及可采取更有力的以及可采取更有力的纠正措施。正措施。这种种趋势分析可作分析可作为内内审计划中重点划中重点审计区域的来源。区域的来源。帕累托帕累托图、控、控制制图、相关分、相关分级/风
22、险指数指数变更管更管理理用于用于变更分更分级以及以及变更影响的分析更影响的分析评估。估。应主要考主要考虑对患者患者对法律或法法律或法规影响的关影响的关键性性评估估优先矩先矩阵、关、关键性分析、决性分析、决策策树管理管理审评一个有效的管理一个有效的管理审评系系统应强调趋势回回顾中的关中的关键问题。对潜在潜在风险的的评估估应确保适当的确保适当的纠正正预防措防措施可以施可以优先先执行并回行并回顾。管理。管理评审的目的是的目的是识别并并优先先这些重要的关些重要的关键风险，并取得管理委，并取得管理委员会的关会的关注，注，应对此此类主主题进行回行回顾，包括：任何可以影响，包括：任何可以影响病人安全，病人安
23、全，产品有效性或品有效性或产品市品市场供供应的的风险评估估的的结果，以及投果，以及投诉健康安全健康安全评估的估的结果，果，管理行管理行动计划、划、控制控制图物料和物料和产品的品的释放放基于基于风险管理管理实施物料的免施物料的免检或或产品的参数品的参数释放。放。必必须确定物料确定物料/产品的关品的关键属性。属性。过程必程必须受控。关受控。关键质量元素必量元素必须识别和和验证。关关键性分析、性分析、控制控制图、失效、失效模式和影响分模式和影响分析、析、趋势图、过程能力分析程能力分析风险管理工具在各管理工具在各领域的域的应用（二）用（二）应用用领域域风险管理目管理目标推荐工具推荐工具人人员组织、培、
24、培训及及资质进行关行关键性性评估，确定培估，确定培训计划。一旦关划。一旦关键步步骤已已确定，确定，应比非关比非关键步步骤集中更广泛的培集中更广泛的培训和管理和管理资源源失效模式和影响失效模式和影响分析、关分析、关键性分性分析、析、趋势图产品召品召回回通通过健康危害健康危害评估估识别出潜在出潜在风险以及以及预测召回召回类型。型。健康危害健康危害评估估法法规事事务过程程在开始任何提在开始任何提议的的变更，交流及客更，交流及客户的反的反馈应进行行适当的影响适当的影响评估。估。变更更评估估应考考虑可能影响安全性、可能影响安全性、有效性、均一性的潜在有效性、均一性的潜在风险。失效模式和影响失效模式和影响
25、分析、相关分分析、相关分级/风险指数指数验证管管理理通通过过程工程工艺分析，确定哪些步分析，确定哪些步骤和具体操作是决和具体操作是决定定产品的关品的关键质量属性。量属性。验证过程中程中应注意注意这些些“关关键的的”步步骤或操作。且通或操作。且通过进一步分析一步分析识别关关键参数。此外，新的或参数。此外，新的或变更的更的产品品/工工艺验证评估可估可以启以启动变更控制需求，以确保考更控制需求，以确保考虑、评估、降低和估、降低和记录风险。关关键性分析、失性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、工析、工艺流程流程图工工艺设备的清的清洗洗通通过清洗流程的清洗流程的风险分析确定哪些分析确定哪些产品以及哪
26、些品以及哪些设备是是难以清洗的，以清洗的，应更关注更关注难清洗的清洗的设备或或产品。品。一旦一旦证明清洗明清洗过程有效，程有效，则可以可以实施免施免检。关关键性分析、失性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、工析、工艺流程流程图清清洁验证通通过清洗流程的清洗流程的风险分析分析识别出出难清洗的清洗的设备以及以及难清洗的特殊清洗的特殊产品。品。验证时要重点关注高要重点关注高风险区域。区域。清清洁验证的范的范围会会选择最最难清洗清洗产品，以及基于品，以及基于风险的限度安全性因素。的限度安全性因素。关关键性分析、失性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、工析、工艺流程流程图风险管理工具在各管理工具
27、在各领域的域的应用（三）用（三）应用用领域域风险管理目管理目标推荐工具推荐工具产品制品制造造通通过过程工程工艺分析，确定哪个分析，确定哪个过程的步程的步骤和具体的和具体的操作是决定操作是决定产品关品关键质量属性。量属性。这些步些步骤或操作都或操作都将是将是“关关键的的”。然后。然后应对这些关些关键步步骤，包括所，包括所有元素以及人机界面有元素以及人机界面进行行风险分析并分析并识别出高出高风险区域以降低区域以降低风险。关关键性分析、失性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、析、趋势图工工艺验证通通过工工艺关关键分析，分析，识别验证过程中需注意的高程中需注意的高风险区域。区域。这些高些高风险区域
28、区域应该是和是和产品安全性、有品安全性、有效性的关效性的关键质量属性相关量属性相关联的。的。过程失效模式和程失效模式和影响分析、影响分析、过程程流程流程图、过程关程关键性分析性分析工工艺设备校校验基于关基于关键性分析建立适当的校准性分析建立适当的校准频次。控制关次。控制关键参参数的工数的工艺设备应比非关比非关键设备校准校准频次更高。校准次更高。校准频次次还应该考考虑器件的关器件的关键性及性能。性及性能。关关键性分析、决性分析、决策策树、趋势图及及控制控制图计算机算机系系统验证用来确定用来确定验证的范的范围，比如：关，比如：关键性能参数的确定，性能参数的确定，需要与需要与设计的的选择，编码的的审
29、查，测试的深度及的深度及测试方法，以及方法，以及电子子记录及及签名的可靠性。名的可靠性。决策决策树、过程失程失效模式和影响分效模式和影响分析析生生产和和仓储环境控制境控制确保适当的确保适当的环境控制可以保境控制可以保护操作者及操作者及产品。品。这应考考虑到到钞票的最票的最终使用（如口服、局部、无菌等等）使用（如口服、局部、无菌等等），微生物限度、物料毒性。制造，微生物限度、物料毒性。制造环境境应进行行评估并估并确定封确定封闭与开放的程度，然后通与开放的程度，然后通过适当的适当的环境条件境条件以及防以及防护服来保服来保护产品及操作者。例如：使用隔离品及操作者。例如：使用隔离或屏障或屏障进行必行必
30、须洁净区域的控制，而非采取使整个区域的控制，而非采取使整个区域区域洁净的方法。的方法。过程关程关键性分析、性分析、过程失效模式和程失效模式和影响分析影响分析风险管理工具在各管理工具在各领域的域的应用（四）用（四）应用用领域域风险管理目管理目标推荐工具推荐工具设施、施、设备和公用和公用系系统的的维护基于关基于关键性分析及每个性分析及每个设施、施、设备和公用系和公用系统相相关的关关的关键性分析性分析进行行QRM的的应用。基于关用。基于关键性性及性能确定适当的及性能确定适当的维护频率。率。关关键性分析、决性分析、决策策树、相关分、相关分级/风险因子、可靠因子、可靠性分析性分析设施、施、设备和公用和公
31、用系系统的确的确认有助于基于使用的关有助于基于使用的关键性确定性确定试机及确机及确认的范的范围与程度。与程度。危害性分析、决危害性分析、决策策树、失效模式、失效模式和影响分析和影响分析产品品销售售在在销售网售网络中通中通过风险分析，分析，识别并注意高并注意高风险区域，降低区域，降低风险。尤其。尤其对于冷于冷链产品的管理。品的管理。过程失效模式和程失效模式和影响分析影响分析物料控制物料控制通通过风险分析分析识别出要求特殊出要求特殊储存条件或其他存条件或其他类似似风险降低的物料。另外，新的或降低的物料。另外，新的或变更的更的产品品过程的程的风险分析分析应纳入入变更控制系更控制系统，以确保考，以确保
32、考虑、评估、降低和估、降低和风险记录。过程失效模式和程失效模式和影响分析、影响分析、过程程关关键性分析性分析供供应商管商管理理应用于确定供用于确定供应商等商等级，以及，以及评估供估供应商商质量分量分数，基于数，基于风险分析分析评估估进行行质量量审计周期的矩周期的矩阵确定，确定，对于提供于提供产品服品服务的关的关键供供应商会商会进行更行更高高频率的率的审计。另外，可。另外，可应用于定用于定义审计发现项的的严重程度。重程度。对发现项的的趋势分析可决定是否存分析可决定是否存在体系在体系问题和和应采取的更有利的采取的更有利的纠正正预防措施。防措施。帕累托帕累托图、决策、决策矩矩阵、相关分、相关分级/风
33、险因子因子物料包装物料包装和和标签控控制制通通过风险分析分析识别出高出高风险领域，且通域，且通过风险降降低或采取其他控制措施防止失效。低或采取其他控制措施防止失效。过程失效模式和程失效模式和影响分析、影响分析、过程程关关键性分析性分析风险管理工具在各管理工具在各领域的域的应用（五）用（五）应用用领域域风险管理目管理目标推荐工具推荐工具印字包材印字包材管理管理基于基于质量量风险管理，管理，对印字包材内容的起草、印字包材内容的起草、审核以及核以及审批，和供批，和供应链中涉及的所有步中涉及的所有步骤进行流行流程化管理。程化管理。须特特别注意注意对主文件，来料控制以及主文件，来料控制以及变更控制的更控
34、制的审核与批准。核与批准。过程失效模式和影程失效模式和影响分析、响分析、过程关程关键性分析性分析物料包装物料包装和和标签下下发通通过风险分析分析识别出高出高风险领域，域，风险降低和避降低和避免混淆。免混淆。过程失效模式和影程失效模式和影响分析、响分析、过程关程关键性分析性分析稳定性管定性管理理基于基于质量量风险管理，管理，稳定性定性计划中取划中取样频率常依率常依据矩据矩阵简化取化取样方案，括号法以及方案，括号法以及统计方法方法进行行方案方案设计。当。当稳定性定性观察察发现产品不能品不能满足足预设的的标准准时，则须进行健康危害行健康危害评估以确定估以确定对病人病人潜在的潜在的风险。这类型的型的风
35、险应该立即上立即上报给相关相关管理管理层。回回归分析、假分析、假设检验、趋势图仪器的确器的确认与校与校验基于基于仪器的关器的关键性及性能，确定适当的校准性及性能，确定适当的校准频率。率。仪器确器确认过程中程中QRM有助于有助于检验过程中基于使程中基于使用的关用的关键性来确定确性来确定确认的范的范围和程度。和程度。决策决策树、趋势图、控制控制图、风险评估、估、失效模式和影响分失效模式和影响分析析样品控制品控制通通过风险分析分析识别高高风险区域，并降低区域，并降低风险。失效模式和影响分失效模式和影响分析析标准管理准管理基于使用物料的关基于使用物料的关键性，关性，关键物料的物料的标准通常准通常应比非
36、关比非关键性物料更性物料更详细。过程失效模式和影程失效模式和影响分析、关响分析、关键性分性分析析风险管理在管理在规范中的范中的应用用v第一百三十八条企第一百三十八条企业应当确定需要当确定需要进行的行的确确认或或验证工作，以工作，以证明有关操作的关明有关操作的关键要要素能素能够得到有效控制。确得到有效控制。确认或或验证的范的范围和和程度程度应当当经过风险评估来确定。估来确定。l基本的基本的风险管理促管理促进方法（流程方法（流程图、检查表、表、过程映射、因果程映射、因果图、鱼骨骨图）l故障模式与影响分析故障模式与影响分析(FMEA)l故障模式、影响及故障模式、影响及严重性分析重性分析(FMECA)
37、l故障故障树分析分析(FTA)l危害分析及关危害分析及关键控制点控制点(HACCP)l危害可操作性分析危害可操作性分析(HAZOP)l初步危害分析初步危害分析(PHA)l风险分分级和和过滤l其他其他统计支持工具支持工具风险管理工具管理工具风险管管理理工工具具35质量量风险管理工具：流程管理工具：流程图v用用图表表现一个一个过程程v在在选择步步骤断开断开流程流程图活活动开始开始判断判断结果果活活动活活动NoYes36质量量风险管理工具：管理工具：检查表表v呈呈现有效信息、有效信息、清晰的格式清晰的格式v可能完成一个可能完成一个简单的列表的列表检查表表 失控工失控工艺调查 常常见问题是是 否否 是
38、否使用了不同是否使用了不同测量精度的量精度的仪器或方法？器或方法？是是 否否 是否不同的方法由不同人使用？是否不同的方法由不同人使用？是是 否否 是否是否环境影响了工境影响了工艺？例如温度、湿度？例如温度、湿度是是 否否 是否定期的因素影响了工是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨？例如工具磨损是是 否否 是否在此是否在此时对工工艺涉及到没有涉及到没有经过培培训的人的人员？是是 否否 工工艺输入是否有入是否有变更？更？是是 否否 是否人是否人员疲疲劳影响工影响工艺？37质量量风险管理工具：管理工具：过程程图配料配料终混混沸螣沸螣床干燥器床干燥器包衣包衣压片片包装包装整粒整粒混合混合过筛过筛Air
39、空气空气Scale38v片片剂硬度因果硬度因果关系关系图 Alastair Coupe,Pfizer Inc.片子片子硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料压片片包衣包衣设施施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e质量量风险管理工具：因果关系管理
40、工具：因果关系图（鱼骨骨图）定性定性风险优先等先等级风险类别等等级/定定义低低中中高高严重性重性对于危害的影于危害的影响低响低对于危害的影于危害的影响中等响中等对于危害的影于危害的影响响严重重发生的可能性生的可能性很少很少发生生零星零星发生生经常常发生生可可发现性性明明显的，容易的，容易的的发现失失败原原因因在控制下有可在控制下有可能能发现失失败的的原因原因几乎不容易几乎不容易发现失失败的原因的原因定量分定量分级RPN风险优先数量等先数量等级判定判定危害危害:无法确保无菌操作无法确保无菌操作用数用数值范范围表示高，中，低等表示高，中，低等级的的风险测量范量范围1-10RPN严重性重性x发生的可
41、能性生的可能性x可可测性性0-1000RPN范范围RPN:风险优先数量等先数量等级判定判定vRPN:计算算这条分装条分装线的每个操作的每个操作v危害危害:可能无法确保无菌操作可能无法确保无菌操作测量范量范围1-10RPN严重性重性x发生的可能性生的可能性x可可测性性100RPN范范围v危害性危害性:最高最高10分分=事件事件导致无法确保无菌操作因此其致无法确保无菌操作因此其结果有果有可能有可能有对病人造成直接病人造成直接严重的影响重的影响v发生的可能性生的可能性:在在A级环境中境中给胶塞填料桶中添加胶塞胶塞填料桶中添加胶塞-频繁繁=每小每小时大于大于1次次8-10-较小的小的频率率=每小每小时
42、少于少于1次次4-7-不不频繁繁=每班少于一次每班少于一次1-3v可可发现性性:对于微粒物于微粒物质进行行频繁繁检测将有利于提高可将有利于提高可测性并降性并降低低风险-对关关键区域区域进行歇的人工行歇的人工检测8-10-对关关键区域区域间歇的使用探歇的使用探头自自动检测4-7-对关关键区域使用区域使用连续不断的不断的专门探探头自自动检测1-3RPN:风险优先数量等先数量等级判定判定风险评风险评估估v确定确定问题:准准备一个一个简单的工的工艺描述和工描述和工艺流程流程图，时常更新任何常更新任何时候候进行行评估估时所得的数据所得的数据v风险鉴定定:对于每个操作于每个操作单元各元各组确定有可能造成非
43、确定有可能造成非无菌操作或无菌操作或环境的潜在原因，操作失境的潜在原因，操作失败的的严重等重等级始始终为高。高。v风险分析分析:严重性重性,发生的（可能性）和可生的（可能性）和可测性分配性分配不同的不同的值，对于事件原因和工于事件原因和工艺程序失程序失败的事件的事件进行行风险评价价(SEV,OCC,DEV每每栏分分别用用绿色，黄色和色，黄色和红色表示色表示这样从从视觉上能上能够帮助一目了然帮助一目了然)l三个三个风险等等级用于用于评价判定价判定总体体RPR,并并输入入RPR一一栏中，中，并决定是否接受并决定是否接受风险(不包含降低不包含降低风险)填写在填写在riskaccepted一一栏中中可
44、可发现性性低低(发现失失败的机的机率高率高)中中高高(不太有可能的不太有可能的失失败会会发现)发生的可能性生的可能性高高中中高高高高中中中中高高高高低低低低中中中中风险评估模型基于估模型基于.Ref工工艺步步骤/操作操作单元元危害危害SEV原因原因/程序程序失失败OCC现行的行的控制控制DETRPR风险认可可建建议采取的采取的行行动采取措采取措施后的施后的等等级SEVOCCDETRPR1.危害性危害性2.发生的可能性生的可能性3.可可发现性性4.风险优先等先等级危害分析和关危害分析和关键控制点（控制点（HACCPHACCP）vHACCP是是ICHQ9中推荐的一个系中推荐的一个系统统的保的保证证
45、产产品品质质量可靠性和安全性的主量可靠性和安全性的主动预动预防性方法防性方法系系统的定的定义:一一组功能相关的元素相互影响，互相关功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依，相互依赖所形成的一个复所形成的一个复杂整体。整体。功能例：无菌分装的一些相关系例：无菌分装的一些相关系统和和风险分分级无菌分装无菌分装洁净室消毒室消毒QC培培训HVAC趋势分析分析EMPWFI验证HHHHHHHLX确定子系确定子系统统系系统举例例:洁净室的消毒室的消毒消毒消毒剂的的验证和挑和挑战试验消毒消毒剂的相容性的相容性轮换使用消毒使用消毒剂消毒消毒剂配制的配制的SOPs消毒消毒剂高高压灭菌菌消毒消毒剂使用使用频率率消毒
46、消毒剂的的记录消毒程序的培消毒程序的培训消毒消毒剂供供应商的商的评估估监测环境境监测例：确定无菌分装的子系例：确定无菌分装的子系统子系子系统系系统DisinfectantValidationX无菌无菌分装分装QC培培训HVAC趋势分析分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒室消毒验证子系子系统风险等等级高，中，低高，中，低(H,M,L)首要首要检查目目标消毒消毒剂的的验证和挑和挑战试验H消毒消毒剂的相容性的相容性M轮换使用消毒使用消毒剂H消毒消毒剂配制的配制的SOPsM消毒消毒剂高高压灭菌菌L消毒消毒剂使用使用频率率M消毒消毒剂的的记录M消毒程序的培消毒程序的培训M消毒消毒剂供供应商的商的评
47、估估M监测环境境监测H举例例:洁净级别房房间的消毒的消毒子系子系统风险等等级评定定例：无菌分装系例：无菌分装系统系系统和和评级系系统和和风险评级消毒消毒剂验证X无菌分装QC培培训HVAC趋势分析分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒室消毒验证H应用用质量量风险管理的理念管理的理念进行行检查准准备风险PS-DAseptic filling processHVAC分装分装工工艺WFIQCQA系系统子系子系统元素元素l高高中中低低l高高中中低低l高高中中低低l高高中中低低l高高中中低低无无菌菌分分装装系系统对子系子系统的元素的元素进行分行分级消毒消毒剂验证&挑挑战性性试验元素元素风险分分级(高高
48、H,中中M,低低L)检查计划划中的中的检查重点重点确定可能确定可能污染染洁净室的菌群室的菌群M两种消毒两种消毒剂的挑的挑战性性试验（轮换）HSOPs/BPR体体现了真了真实的操作的操作过程程MSOPs/BPR体体现了了验证的程序的程序MEMP和和趋势分析分析H消毒消毒剂残留的年度残留的年度评估估L例：用天平称量化学例：用天平称量化学试剂校校验及有效期及有效期验证（确（确认）及有效期）及有效期使用前的确使用前的确认用用标准砝准砝码确确认砝砝码合格合格天平使用天平使用记录操作人操作人员怎怎样使用天平的培使用天平的培训记录确确认天平的称量范天平的称量范围和称重重量和称重重量天平使用操作和天平使用操作
49、和维护保养的保养的SOP例：子系例：子系统的元素的元素子子系系统的的元元素素例：其他系例：其他系统/子系子系统风险等等级评定定子系子系统风险等等级高，高，中，低中，低(H,M,L)首要首要检查目目标校校验及有效期及有效期H验证（确（确认）及有效期）及有效期H使用前的确使用前的确认和用和用标准砝准砝码确确认砝砝码合格合格H天平使用天平使用记录M操作人操作人员怎怎样使用天平的培使用天平的培训记录M确确认天平的称量范天平的称量范围和称重重量和称重重量M天平使用，称重和天平使用，称重和维护保养的保养的SOPH示例示例v质质量量风险风险管理制度管理制度v质质量量风险评风险评估估-工工艺艺关关键键性性评评估（前瞻性）估（前瞻性）v质质量量风险评风险评估估-工工艺艺关关键键性性评评估（回估（回顾顾性）性）v风险风险管理管理报报告告