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1、结直肠癌疾病基础与治疗结直肠癌疾病概述流行病学：全球全球发病率在全身肿瘤中位列第四 死亡率在全身肿瘤中位列第四全球每年约1,235,000新发病例609,000死亡病例GLOBOCAN 2008中国中国发病率在全身肿瘤中位列第六死亡率在全身肿瘤中位列第五发病率逐年上涨，在大城市增幅更快直肠癌总体发病率仍高于结肠癌危险因素饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素-大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等-家族性腺瘤性息肉病（FAP）诊断肠镜检查全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA胸部、腹部
2、、盆腔CT检查病理评估肛门指诊前哨淋巴结活检（作用不明确）TNMTNM分期分期T代表浸润深度：代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围组织。T4a 肿瘤穿透脏层腹膜T4b 直接侵犯其它器官或组织结构M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 1个器官或部位转移M1b 超过1个器官或部位转移N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 13个区域淋巴结转移N1a 1个区域
3、淋巴结转移N1b 23个区域淋巴结转移N1c 肿瘤沉积肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移N2a 46个区域淋巴结转移N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移DukesDukes分期分期大肠癌常用的分期系统Dukes,1937年提出A:肿瘤只在肠壁本身(不超过肌肉层)B:肿瘤穿过肠壁(超过肌肉层)C:有淋巴结转移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分为二:C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移D期：远处转移 肌层浆膜层粘膜下层粘膜层Stage(AJCC 6th Edition)5-year surv
4、ival(%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T,Any N,M110Van Cutsem E,et al.Annals of Oncology,2008,19(suppl 2):ii29-30取决于疾病分期取决于疾病分期预后结直肠癌的治疗以手术治疗为主的综合治疗手段以手术治疗为主的综合治疗手段结直肠癌治疗策略概览诊断诊断晚期晚期(IV期期)或复发或复发局部肿瘤(I,II,III期)辅助化疗辅助化疗(III期、高危期、高危II期期)手
5、术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术/局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发辅助化疗辅助化疗新辅助新辅助新辅助新辅助概述：结直肠癌手术发展史Littre 1710 第一次肠造瘘术Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除Miles 1908 规范经腹会阴切除Hartmann 1923 Hartmann术Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术Dixon 1939 直肠前切除原则：根治性切除原则：根治性切除R 代表代表残留残留（R
6、esidual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）原则：全系膜切除（TME）直肠癌的全系膜切除全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出目前已经成为直肠癌的标准治疗术式强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。根治性结肠癌切除原则Laparoscopic vs open：对预后无显著优势CO
7、LOR trial：Buunen M,Veldkamp R,Hop WCJ,et al.Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer:long-term outcome of a randomised clinical trial.Lancet Oncol 2009;10:44-52.Available at:.根治性直肠癌切除原则Laproscopic vs open：预后无优势CLASICC trialJayne DG,Guillou PJ,Thorpe H,et al.Randomized
8、 trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma:3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group.J Clin Oncol 2007;25:3061-3068.Available at:.CRCCRC的化疗的化疗CRC化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂5-FU:结肠癌化疗的基础药物最早证实有效治疗转移
9、性结直肠癌的药物-1956年由Duschinsky合成-1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。5-FU增效增效 单用5-FU总缓解率约1520,OS 68个月合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin,LV,CF)本身无细胞毒作用，为生化调节剂机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物三联复合物，对对TMPS的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。用法：先用CF，后用5-FU改变5-FU给药方案剂量调节、持续输注更高的有效
10、率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度三元复合物三元复合物=CFCF5-FdUMP5-FdUMPT TMPS S顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类依立替康依立替康依立替康依立替康喜树碱的半合成衍生物，喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂，抑制剂，细胞周期特异性药物，作用细胞周期特异性药物，作用于于S期。期。依立替康联合5-FU/LV 一线治疗CRC的III期临床研究31490.00
11、121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LV bolus(Mayo)FU/LV bolus+Irinotecan(IFL)(IFL)p-valueSaltz,NEJM 9/2000#45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)
12、OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorStudy 1：Irinotecan vs BSCStudy 2：Irinotecan vs infusional 5-FU w/o LV依立替康:3周方案依立替康二线治疗CRC 达到主要研究终点:OS优于对照组(1)D.Cunningham et al,Lancet 1998()E.Van Cutsem et al,Lancet 1998依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结一线-Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展
13、生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。-EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月，二线-CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂铂类衍生物，细胞周期非特铂类衍生
14、物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结异性药物，通过产生烷化结合物作用于合物作用于DNA，形成链内，形成链内和链间的交联，抑制和链间的交联，抑制DNA的的合成和复制。合成和复制。奥沙利铂常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin剂量为剂量为85mg/m2奥沙利铂联合5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.n.s.6.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.FOLFOX4FOLFOX4p-valueDe Gramont,JCO
15、8/2000#42019.919.4n.s.n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/2000#20022.649.10.000116.119.7n.s.n.s.5.37.80.0001FU/LV Bolus(Mayo)FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthor奥沙利铂:与 5-FU协同二线治疗CRCRothenberg ML,et al.J Clin Oncol.200
16、3,21:2059Raymond E,et al.Anticancer Drugs.1997 8:876-8852.718%0%45.7%4.639%1.65%Independent assessment TTP(month)PFS(6 month%)9.9%59.9%1.3%39.1%Independent assessmentRRSD12%33%12%Tumor Related SymptomTRS relief%LV5FU2(n=151)FOLFOX4(n=152)Oxaliplatin(n=156)0.03-0.0010.5-0.0001-P,LV5FU2 vs oxalipl.P,F
17、OLFOX4 vs LV5FU20.0001-NCCTG/Intergroup N9741 研究Goldberg RM,et al.J Clin Oncol.2004;22:23.1519.5(P=.0001)6.98.7(P=.0014)0510152025IFLFOLFOXIFLFOLFOXMedian MonthsOverall SurvivalProgression-Free Survival缓解率解率:IFL 31%,FOLFOX 45%(P=.002)NCCTG=North Central Cancer Treatment Group;IFL=irinotecan+5-FU+leu
18、covorin;FOLFOX=leucovorin+5-FU+oxaliplatin.口服氟尿嘧啶类药第一代口服替加氟（Tegafur）：呋喃氟尿嘧啶第二代优福啶（UFT）:替加氟+尿嘧啶氟铁龙（去氧氟尿苷 5-DFUR）S1 第三代希罗达（Xeloda）卡培他滨常用方案卡培他滨单药卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)卡培他滨+依立替康(XELIRI)卡培他滨+靶向药物（Avastin，Cetuximab）卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LV n=301卡培他滨卡培他滨 n=301 P值值总体缓解率（总体缓解率（%）15.018.9-至疾病进展时间至疾病进展时间(月月)4.75.20
19、.65中位总生存期中位总生存期(月月)12.113.20.33FOLFOX方方案案XELOX方案方案HR总体缓解率（总体缓解率（%）37%37%至疾病进展时间至疾病进展时间(月月)8.581.04中位总生存期中位总生存期(月月)19.619.80.99Van Cutsem et al.JCO 2001Cassidy et al.J Clin Oncol 2008卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV单药或联合单药或联合卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究XELOX方案方案 n=313 F
20、OLFOX方案方案n=314HR中位中位PFS(月月)4.74.80.97中位中位OS期期(月月)11.912.61.03ORR15%12%Rothenberg et al.Ann Oncol 2008卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV联合奥沙利铂联合奥沙利铂靶向治疗靶向治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。抗血管内皮生成因子单克隆抗体：安维汀(Bevacizumab)抗表皮生成因子受体单克隆抗体：Cetuximab(爱必妥)PanitumumabKRAS、NRAS、BRAS突变状态晚期/转移性CRC的化疗晚期/转移性CRC的化疗晚期/转移性CRC的化疗结肠癌的辅助化疗II期结肠癌风险评估原则：结肠癌辅助化疗原则：常用方案辅助放疗原则直肠癌辅助放化疗方案结肠癌放疗方案