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1、结直肠癌疾病基础与结直肠癌疾病基础与治疗治疗内容内容结直肠癌疾病概结直肠癌疾病概述述-解剖解剖-流行病学流行病学-结直肠癌的病因结直肠癌的病因-临床表现临床表现-疾病诊断疾病诊断-疾病分期疾病分期-预后预后结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗-手术治疗手术治疗-转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗-结肠癌的辅助化疗结肠癌的辅助化疗-直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗-直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗-转移性结直肠癌的新辅助治疗转移性结直肠癌的新辅助治疗结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述大肠的解剖结构大肠的解剖结构Rectum(AnusSigmoidcolonDescen
2、dingcolonTransversecolonAscendingcolon从盲从盲肠肠到肛到肛门门，全，全长长1.51.5米，分米，分为为：结肠结肠、直直肠肠、肛管，肛管，结肠结肠分五段：分五段：盲盲肠肠（附（附阑阑尾）、尾）、升升结肠结肠、横横结肠结肠、降降结肠结肠、乙状乙状结肠结肠。(升升结肠结肠)(横横结肠结肠)(降降结肠结肠)(乙状乙状结肠结肠)直直肠肠)(肛管肛管)结直肠癌的流行病学：全球结直肠癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第四，死亡率在全身肿瘤中位列第四。全球每年约1,235,000新发病例，609,000死亡病例。GLOBOCAN2008结直肠癌的流行病学：中国结直肠
3、癌的流行病学：中国GLOBOCAN2008在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五。我国结直肠癌的流行病学特点我国结直肠癌的流行病学特点大肠癌已成为我国第六位常见恶性肿瘤大肠癌发病率逐年上涨，在大城市增幅更快随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率。结直肠癌的病因学结直肠癌的病因学饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素-大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡
4、性结肠炎等-家族性腺瘤性息肉病（FAP）结直肠癌的临床表现结直肠癌的临床表现早期 常无特殊的临床症状进展期/晚期 局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等 全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现转移的症状 局部浸润 淋巴道转移 血行转移（肝转移最常见）结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。直肠癌的临床表现直肠癌的临床表现直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等便血8090的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。疼痛齿状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨闭孔神经受侵或受压肿
5、瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。大便习惯改变早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。梗阻x线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别结直肠癌的诊断结直肠癌的诊断肠镜检查全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA胸部、腹部、盆腔CT检查病理评估肛门指诊前哨淋巴结活检（作用不明确）结直肠癌的疾病分期结直肠癌的疾病分期AJCC/UICC TNM分期Dukes 分期大肠的组织结构大肠的组织结构肌层浆膜层粘膜下层粘膜层2002200220022002年版年版年版年版AJCC/UICCAJCC/UICCAJCC/
6、UICCAJCC/UICC结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌TNMTNMTNMTNM分期分期分期分期T代表浸润深度：代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层抵达浆浆膜下层膜下层或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围或直肠周围组织。T4 肿瘤直接侵犯其它器官或直接侵犯其它器官或组织结构组织结构 和和/或或 穿透脏层腹膜穿透脏层腹膜N N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 1313个个区域淋巴结转移N2 4 4个或个或4 4个以
7、上个以上的区域淋巴结转移M M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移大肠癌大肠癌大肠癌大肠癌DukesDukesDukesDukes分期系统分期系统分期系统分期系统 大肠癌常用的分期系统Dukes,1937年提出A:肿瘤只在肠壁本身(不超过肌肉层)B:肿瘤穿过肠壁(超过肌肉层)C:有淋巴结转移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分为二:C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移后来又有人提出D期指有远处转移的情形2002200220022002年版年版年版年版AJCC/UICCAJCC/UICCAJCC/UICCAJC
8、C/UICC结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌TNMTNMTNMTNM分期分期分期分期 0 0 期期 TisTisN0N0M0M0 期期T1 T1N0N0M0M0 T2 T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3 T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4 T4N0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2N1N1M0M0 IIIBIIIBT3-4T3-4N1N1M0M0IIICIIIC任何任何T TN2N2M0 M0 期期任何任何T T任何任何N NM1M1 A A A A B BB B C CC CC C D D TNMDukes第第第第7 7 7 7版版版版AJCC/UICCAJC
9、C/UICCAJCC/UICCAJCC/UICC结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌TNMTNMTNMTNM分期分期分期分期T T代表浸润深度：代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围 组织。T4a 肿瘤穿透脏层腹膜T4b 直接侵犯其它器官或组织结构M M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 1个器官或部位转移M1b 超过1个器官或部位转移 N N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0
10、区域淋巴结无转移N1 13个区域淋巴结转移N1a 1个区域淋巴结转移N1b 23个区域淋巴结转移N1c 肿瘤沉积肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移N2a 46个区域淋巴结转移N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移第第第第7 7 7 7版版版版AJCC/UICCAJCC/UICCAJCC/UICCAJCC/UICC结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌TNMTNMTNMTNM分期分期分期分期 0 0 期期 TisTisN0N0M0M0 期期T1 T1N0N0M0M0 T2 T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3 T3N0N0M0
11、M0 IIBIIBT4aT4aN0N0M0M0IICIICT4bT4bN0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2T1 T1N1/N1cN1/N1cN2aN2aM0M0 M0M0IIIBIIIBT3-4aT3-4aT2-T3T2-T3T1-T2T1-T2N1/N1cN1/N1cN2aN2aN2bN2bM0M0M0M0M0M0IIICIIICT4aT4aT3-T4aT3-T4aT4bT4bN2aN2aN2bN2bN1-N2N1-N2M0M0M0M0M0M0 A A任何任何T T任何任何N NM1aM1a B B任何任何T T任何任何N NM1bM1b 结直肠癌的病因学结直肠癌的病因学
12、饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素-大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等-家族性腺瘤性息肉病（FAP）Stage(AJCC 6th Edition)5-year survival(%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T,Any N,M110VanCutsemE,etal.AnnalsofOncology,2008,19(su
13、ppl2):ii29-30取决于疾病分期取决于疾病分期结直肠癌的预后结直肠癌的预后结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗以手术治疗为主的综合治疗手段以手术治疗为主的综合治疗手段20032003年美国和欧洲结直肠癌的发病情况年美国和欧洲结直肠癌的发病情况 (n(n300,000)300,000)StageIStageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%结直肠癌治疗策略结直肠癌治疗策略StageIStageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%手术手术手术手术辅助治疗辅助治疗手术手术辅助治疗辅助治疗化疗化疗最佳支持治疗最佳支持治疗转移灶的切除
14、转移灶的切除结直肠癌治疗策略结直肠癌治疗策略诊断诊断晚期晚期(IV期期)或复发或复发局部肿瘤(I,II,III期)辅助化疗辅助化疗(III(III期、高危期、高危II II期期)手术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术/局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发辅助化疗辅助化疗新辅助新辅助新辅助新辅助手术治疗手术治疗 结直肠癌的结直肠癌的首要治疗方法首要治疗方法大肠癌外科发展史大肠癌外科发展史Littre 1710 第一次肠造瘘术Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术Czern
15、y 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除Miles 1908 规范经腹会阴切除Hartmann 1923 Hartmann术Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术Dixon 1939 直肠前切除肿瘤外科治疗的发展肿瘤外科治疗的发展肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗根治的一些概念根治的一些概念根治的一些概念根治的一些概念R代表代表残留残留（Residual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）CNCCN 2011CNCC
16、N 2011CNCCN 2011CNCCN 2011推荐的结肠切除术原则：推荐的结肠切除术原则：推荐的结肠切除术原则：推荐的结肠切除术原则：淋巴结切除术淋巴结切除术标示供养血管起源处的淋巴结并送病理学检查如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应该活检或摘除遗留阳性淋巴结被视为不完全（R2）切除至少应该检查12个淋巴结以明确II期结肠癌（T3-4，N0）即使对于III期结肠癌，淋巴结数目仍与生存期相关CNCCN 2011CNCCN 2011CNCCN 2011CNCCN 2011：肝转移灶可手术切除重要原则肝转移灶可手术切除重要原则完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维剩余肝脏
17、必须能维持足够的功能。持足够的功能。可切除的原发和转移灶均应行根治性切除（R0）。直肠癌手术治疗的难点直肠癌手术治疗的难点保肛膀胱性功能的损伤较高的局部复发率 全系膜切除全系膜切除（TMETME）直肠癌的全系膜切除全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出目前已经成为直肠癌的标准治疗术式强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。结直肠癌的药物治疗结直肠癌的药物治疗晚
18、期或转移性结直肠癌的化疗结肠癌术后辅助化疗直肠癌的术后辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗CRCCRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月198019851990199520005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂5-FU:5-FU:结肠癌化疗的基础药物结肠癌化疗的基础药物最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物-1956年由Duschinsky合成-1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。5-FU5-FU作用
19、机制作用机制LV增效机制增效机制抗肿瘤作用机制活化成5FUTP和5-FdUTP后分别以伪代谢物掺入RNA和DNA，干扰合成活化成5-FdUMP后抑制胸苷酸合成酶（TMPS），阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，从而干扰DNA合成5-FU5-FU增效增效单用5-FU总缓解率约1520,OS 68个月合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin,LV,CF)本身无细胞毒作用，为生化调节剂机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物三联复合物，对对TMPS的抑制作用的抑制作用大大增加大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。用法
20、：先用CF，后用5-FU改变5-FU给药方案剂量调节、持续输注更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度三元复合物三元复合物=CF CF 5-FdUMP5-FdUMPT TMPMPS S5 5FU/LV vs 5-FUFU/LV vs 5-FU 治疗治疗 CRCCRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon(HR=0.90)0.0045-FU/LVhastwicefoldincreaseinORR.5-FUCIachievesaslightincreaseofOS.19RCT,3300pts,ITTJClinOnc
21、ol.200422(18):3766-3775在在5-FU5-FU基础上加用基础上加用LVLV可显著提高可显著提高缓解率，并可显著延长生存期缓解率，并可显著延长生存期5 5FU/LVFU/LV 常用方案常用方案推注方案（Bolus）-Mayo Clinic方案-Roswell Park方案输注方案（Infusional）-De Gramont方案-AIO方案-TTD方案Mayo Clinic方案-LV 20 mg/m2，第15天-5-FU 425 mg/m2 静脉推注，第15天,每4周重复Roswell Park方案-LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天-
22、5-FU 500 mg/m2 在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天,每8周重复5 5FU/LVFU/LV 常用方案组成常用方案组成0h 24h 5-FU bolus 425mg/m2d1-5 d1-5 每每4 4周重复周重复LV bolus 20mg/m224h 5-FU bolus 500mg/m2d1,8,15,22,29,36 d1,8,15,22,29,36 每每8 8周重复周重复LV500mg/m20 h 2hDe Gramont方案（LV5FU2）-LV 200 mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天-5-FU 400 mg/m2 静脉推注5-FU 60
23、0 mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天,-每2周重复5 5FU/LVFU/LV 常用方案组成常用方案组成LV200mg/m25-FU infusion600mg/m20h 2h 24h 5-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重复周重复Bolus.5-FU vs iv 5Bolus.5-FU vs iv 5FUFU 治疗治疗CRCCRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3 mon12.1 mon(HR=0.88)0.046RCT,1219p
24、ts静脉输注静脉输注5-FU5-FU可显著提高缓解率，可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性对生存期有轻微影响，更好的安全性CRCCRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月198019851990199520005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类依立替康依立替康依立替康依立替
25、康喜树碱的半合成衍生物，喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂，抑制剂，细胞周期特异性药物，作用细胞周期特异性药物，作用于于S期。期。依立替康常用联合方案依立替康常用联合方案d1,8,15,22d1,8,15,22 每每6 6周重复周重复0h 1.5h 24h 5-FU bolus 500mg/m5-FU bolus 500mg/m2 2LV bolus 20mg/mLV bolus 20mg/m2 2irinotecanirinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecanirinotecan180mg/m2l FOLFIRIFOLFIRIl IFL IF
26、LLV200mg/m25-FU infusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重复周重复l XELIRIXELIRI：XelodaXelodaIrinotecanIrinotecan（200-250mg/m200-250mg/m2 2）每每3 3周重复周重复依立替康联合依立替康联合5-FU/LV5-FU/LV 一线治疗一线治疗CRCCRC的的III III期临床研究期临床研究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueD
27、ouillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LV bolus(Mayo)FU/LV bolus+Irinotecan(IFL)(IFL)p-valueSaltz,NEJM 9/2000#45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorStudy 1：Irinotecan vs BSCStudy 2：Irinotecan
28、vs infusional 5-FU w/o LV依立替康:3周方案依立替康二线治疗依立替康二线治疗CRCCRC 达到主要研究终点达到主要研究终点:OSOS优于对照优于对照组组(1)D.Cunningham et al,Lancet 1998()E.Van Cutsem et al,Lancet 1998依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结一线-Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。-EOR
29、TC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月，二线-CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。CRCCRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月198019851990199520005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环
30、磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂铂类衍生物，细胞周期非特铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结异性药物，通过产生烷化结合物作用于合物作用于DNA，形成链内，形成链内和链间的交联，抑制和链间的交联，抑制DNA的的合成和复制。合成和复制。奥沙利铂常用联合方案奥沙利铂常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin剂量为剂量为85mg/m2奥沙利铂联合奥沙利铂联合5-FU/LV5-FU/LV一线治疗一线治疗CRCCRC的的III III期临床研究期临床研究
31、22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.n.s.6.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.FOLFOX4FOLFOX4p-valueDe Gramont,JCO 8/2000#42019.919.4n.s.n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/2000#20022.649.10.000116.119.7n.s.n.s.5.37.80.0001FU/LV Bolus(Mayo)FU/LV inf.+Oxaliplatinp
32、-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthor奥沙利铂奥沙利铂:与与 5-FU5-FU协同二线治疗协同二线治疗CRCCRCRothenbergML,etal.JClinOncol.2003,21:2059RaymondE,etal.AnticancerDrugs.19978:876-8852.718%0%45.7%4.639%1.65%Independent assessment TTP(month)PFS(6 month%)9.9%59.9%1.3%39.1%Independent assessmentRRSD12%
33、33%12%Tumor Related SymptomTRS relief%LV5FU2(n=151)FOLFOX4(n=152)Oxaliplatin(n=156)0.03-0.0010.5-0.0001-P,LV5FU2 vs oxalipl.P,FOLFOX4 vs LV5FU2健康组织健康组织XelodaCyDCE肿瘤内肿瘤内/TP-/TP-激活的口服希罗达激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(TP)CE:CE:羧酸脂酶羧酸脂酶;CyD:;CyD:胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶;TP:;TP:胸胸苷酸苷酸磷酸化酶磷酸化酶卡培他滨常用方案卡培他滨常用方案卡培他滨单药卡培他滨
34、+奥沙利铂(XELOX)卡培他滨+依立替康(XELIRI)卡培他滨+靶向药物（Avastin，Cetuximab）卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LV 5-FU/LV n=301n=301卡培他滨卡培他滨 n=301 n=301 P P值值总体缓解率（总体缓解率（%）15.015.018.918.9-至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)4.74.75.25.20.650.65中位总生存期中位总生存期(月月)12.112.113.213.20.330.33FOLFOXFOLFOX方案方案XELOXXELOX方案方案HRHR总体缓解率（总体缓解率
35、（%）37%37%37%37%至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)8.58.58 81.041.04中位总生存期中位总生存期(月月)19.619.619.819.80.990.99VanCutsemetal.JCO2001Cassidyetal.JClinOncol2008卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV单药或联合单药或联合卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRCmCRC的的III III期研究期研究XELOXXELOX方案方案 n=313 n=313 FOLFOXFO
36、LFOX方案方案n=314n=314HRHR中位中位PFS(PFS(月月)4.74.74.84.80.970.97中位中位OSOS期期 (月月)11.911.912.612.61.031.03ORRORR15%15%12%12%Rothenbergetal.AnnOncol2008卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV联合奥沙利铂联合奥沙利铂靶向治疗靶向治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到
37、攻击并阻断肿瘤生长的目的。抗血管内皮生成因子单克隆抗体：安维汀(Bevacizumab)抗表皮生成因子受体单克隆抗体：Cetuximab(爱必妥)PanitumumabAvastin:Avastin:延长延长mCRCmCRC患者的生存患者的生存35302520151050Months1980198519901995200020085-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂AvastinSurvivalduration(median)目前需要优化目前需要优化mCRCmCRC的治疗的治疗提高疗效延长PFS和OS提高转移灶的切除率提高安全性降低毒性提高生活质量简
38、化复杂的联合用药方案提高患者用药的灵活性 提高患者用药的方便性发展具有成本效益的化疗方案结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗辅助化疗的目的辅助化疗的目的减少患者复发、转移风险减少患者复发、转移风险（无疾病生存（无疾病生存DFS、无复发生存、无复发生存RFS）延长患者生存延长患者生存（总生存（总生存OS）结肠癌辅助化疗的发展历史结肠癌辅助化疗的发展历史1960 5FU被应用于CRC辅助化疗1990 术后5FU/LEV好于单独外科治疗1,2,31994 术后5FU/LV好于单独外科治疗4,5,6 1995 5FU/LV好于5FU/LEV 7,8 1998 辅助化疗6月等于12月7 1998 LEV
39、是不必要的7,8 1998 HDLV =LDLV 9 1998 每周5FU/LV=每月5FU/LV19985FULV已成为结肠癌辅助化疗的标准方案已成为结肠癌辅助化疗的标准方案2005希罗达被希罗达被FDA、EMEA批准为辅助化疗药物批准为辅助化疗药物2005乐沙定为主的乐沙定为主的FOLFOX4被被FDA批准为辅助批准为辅助化疗方案化疗方案结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗 辅助化疗的适辅助化疗的适应症应症结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌直肠癌术后主要的失败部位腹腔，如肝脏的转移盆腔复发较结肠癌高，局部复发是最常见的治疗失败原因术后的局部失控率结肠癌较直肠癌低较高术后
40、辅助放（化）疗的临床研究报道较少，多为单中心回顾性分析研究结果较多术后辅助放（化）疗的地位放疗在结肠癌治疗中的辅助作用仍在研究探索中。术后放化疗是标准的辅助治疗。期结肠癌的辅助化疗期结肠癌的辅助化疗 鉴于：鉴于：期结肠癌的期结肠癌的9095的的5年生存率，年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗所获的生存率改善极小化疗副作用化疗副作用 I I期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的III III期肠癌的辅助化疗期肠癌的辅助化疗方式例数5年生存率单纯外科20110 50%外科+辅助化疗12505 70%Greene F.Ann Surg Assoc.期结肠癌术后辅助化疗得到
41、国际公认期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认II II期患者辅助治疗的优势还没有得到共识期患者辅助治疗的优势还没有得到共识一些高危一些高危 II期患者获益可能超过期患者获益可能超过III期患者期患者T4 G3 stage II 老年患者也可从治疗中获益1更好的预测因子可以帮助进行患者选择更好的预测因子可以帮助进行患者选择严格淋巴取样可以提高费效比2生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中微卫星不稳定（MSI）位于18q 基因的LOH1.LeonardiSetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):621s(Abst1356
42、4)2.ChenSLetal.ProcASCOGI2006(Abst370)高危高危II II期结肠癌是否应该进行辅助治疗？期结肠癌是否应该进行辅助治疗？具有高危因素的具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获益：期患者可能从辅助治疗中获益：T4 低分化肿瘤(grade 3 or 4 lesions)脉管浸润神经侵犯肠梗阻肠穿孔切缘阳性或可疑淋巴结检测12个小于50岁不同研究高危2期涵盖范围不同，值得研究结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗目前常用辅助化疗方案目前常用辅助化疗方案结肠癌辅助结肠癌辅助NCCNNCCN指南（指南（2012 V32012 V3）结肠癌辅助化疗的重要研究结肠癌辅助化疗
43、的重要研究8个随机对照临床研究个随机对照临床研究:X-ACTMOSAICNSABP C-07ACCORD-2PETACC-3NO16968NSABPC-08N0147联合辅助化疗研究的重要研究联合辅助化疗研究的重要研究 +CALGBC89803PETACC3ACCORD2NSABPC-07MOSAICNO16968-Bolus5FU奥沙利奥沙利奥沙利奥沙利铂铂依立替康依立替康依立替康依立替康Infusional5FUXeloda1.AndrTetal.JClinOncol2009Jul1;27(19):3109-16;2.KueblerJPetal.JClinOncol.2007Jun1;25
44、(16):2198-204;3.Halleretal.ESMO2009(abstr5LBA);4.VanCutsemEetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S):3s(AbstLBA8)；5.YchouMetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S)(Abst3502)NR=notreported 联合方案在辅助化疗中的应用联合方案在辅助化疗中的应用OxaliplatinOxaliplatin 联合联合3 3年年DFSDFSHRHRp-valuep-valueOSOSHRHRp-valuep-valueMOSAIC10.770.0020.840.04
45、6NSABP C-0720.790.004NRNRNO1696830.800.00450.87NRIrinotecanIrinotecan 联合联合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNRSurvivalupdateMolecularmarkers结肠癌辅助化疗：依立替康氟尿嘧啶结肠癌辅助化疗：依立替康氟尿嘧啶依立替康的3个临床研究结果令人失望.PETACC-3 CALGB 89803 FNCLCC ACCORD-02/FFCD 9802VanCutsemE,etal.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl16):LBA8YchouM
46、,etal.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl16):Abstract3502SaltzLB,etal.J.Clin.Oncol.2004,22(suppl14):Abstract3500西妥昔单抗结肠癌辅助治疗西妥昔单抗结肠癌辅助治疗III III期研究期研究N0147N0147mFOLFOX6(12个个周期周期)mFOLFOX6+西妥昔西妥昔单抗抗(12个个周期周期)III期结肠癌患者期结肠癌患者*(n=3768)RAlberts,etal.ASCO2010(abstractno.3507)mFOLFOX6mFOLFOX6mFOLFOX6+mFOLFOX6+西妥昔西妥昔单
47、抗单抗总和总和KRASKRAS野生型患者野生型患者90990995595518641864KRASKRAS突变型患者突变型患者374374343343717717总和总和128312831298129825812581PREREGISTERKRAS检测检测医医生生决决定定辅助化助化疗方案方案WTMT主要终点主要终点:DFS(3DFS(3年年)N0147N0147研究：研究：KRASKRAS突变型患者结果突变型患者结果总体人群总体人群年龄年龄70=70=70（n n92 92）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS70.370.362.36
48、2.30.020.0268.068.063.863.80.080.0884.484.451.551.50.040.043 3年年OSOS86.186.179.179.10.070.0785.985.981.881.80.200.2088.088.065.465.40.100.10 3 3级不良事级不良事件件52.752.768.968.90.0010.00151.951.967.667.60.00020.000257.157.176.776.70.050.05 3 3级腹泻级腹泻7.57.514.814.80.0030.0036.76.713.113.10.010.0112.212.225.6
49、25.60.100.10 4 4级中性粒级中性粒细胞减少细胞减少11.111.112.912.90.480.489.59.513.113.10.180.1820.420.411.611.60.260.2612 12个周期完个周期完成比例成比例73.773.768.068.00.110.1174.874.868.568.50.100.1066.766.765.165.10.880.88注：注：F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗;n KRAS突变型总体人群中，结肠癌辅助治疗化疗组3年DFS明显优于联合西妥昔单抗组，而不 良事件的发生
50、率联合西妥昔单抗组明显高于单纯化疗组。n年龄亚组分析可以看到同样的结果，即化疗组疗效优于联合西妥昔单抗组，且毒性发生率低。R.M,Goldbergetal.ASCO2010(abstractno.3508)N0147N0147研究：研究：KRASKRAS野生型患者结果野生型患者结果总体人群总体人群年龄年龄7070（n n1,3971,397）年龄年龄7070（n n227227）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS74.174.173.373.30.330.3373.373.375.275.20.870.8778.078.064.864