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1、会计学1晚期结直肠癌晚期结直肠癌mCRC的维持的维持(wich)治疗治疗第一页，共41页。持续使用原化疗方案治疗？观察等待，至疾病进展？进行低毒性药物的联合/单药维持治疗？mCRC在一、二线(r xin)治疗患者获益之后该如何第2页/共41页第二页，共41页。OPTIMOX1-OPTIMOX1-维持治疗维持治疗(zhlio)vs.(zhlio)vs.持续治疗持续治疗(zhlio)(zhlio)n nOPTIMOX1OPTIMOX1:J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.:J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.n n56 institution
2、s in five countries56 institutions in five countries第3页/共41页第三页，共41页。n nOPTIMOX1OPTIMOX1试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：n n试验人群试验人群试验人群试验人群(rnqn)(rnqn)：mCRCmCRCn n总人数：总人数：总人数：总人数：620620名患者名患者名患者名患者n n方案：方案：方案：方案：FOLFOX4;FOLFOX4;FOLFOX7;LV+5FUFOLFOX7;LV+5FUn n方法：方法：方法：方法：RCTRCTn n主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：DDCDDCn n次要终
3、点：次要终点：次要终点：次要终点：OSOS、PFSPFS、AE/SAEAE/SAEOPTIMOX1-OPTIMOX1-维持维持(wich)(wich)治疗治疗 vs.vs.持续治疗持续治疗第4页/共41页第四页，共41页。OPTIMOX1-OPTIMOX1-维持维持(wich)(wich)治疗与持续治疗疗治疗与持续治疗疗效相当效相当n nDuration of disease control OS Duration of disease control OS PFSPFS第5页/共41页第五页，共41页。OPTIMOX1-OPTIMOX1-维持维持(wich)(wich)治疗较持续治疗不良反治
4、疗较持续治疗不良反应低应低n nPercentage of patients with grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 toxicitytoxicity维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？第6页/共41页第六页，共41页。OPTIMOX2-OPTIMOX2-维持治疗维持治疗(zhlio)vs.(z
5、hlio)vs.空白治疗空白治疗(zhlio)(zhlio)n nOPTIMOXOPTIMOX2 2:J Clin Oncol.2009;27(34):5727-5733.:J Clin Oncol.2009;27(34):5727-5733.n n 第7页/共41页第七页，共41页。n nOPTIMOX2OPTIMOX2试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：n n试验人群：试验人群：试验人群：试验人群：mCRCmCRCn n总人数：总人数：总人数：总人数：202202名患者名患者名患者名患者n n方案方案方案方案(fng n)(fng n)：mFOLFOX7;mFOLFOX7;LV+5FU
6、LV+5FUn n方法：方法：方法：方法：RCTRCTn n主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：DDCDDCn n次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：OSOS、PFSPFS、AE/SAEAE/SAEOPTIMOX2-OPTIMOX2-维持治疗维持治疗(zhlio)vs.(zhlio)vs.空白治疗空白治疗(zhlio)(zhlio)组组第8页/共41页第八页，共41页。OPTIMOX2-OPTIMOX2-维持治疗维持治疗(zhlio)(zhlio)的疗效优于空白治的疗效优于空白治疗疗(zhlio)(zhlio)组组第9页/共41页第九页，共41页。OPTIMOX2-OPTIMOX2-维
7、持维持(wich)(wich)治疗与空白组各阶段不良反应相治疗与空白组各阶段不良反应相当当n nPercentage of patients with grade 3 or 4 toxicityPercentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：第10页/共41页第十页，共41页。mCRC一、二线之后(zhhu)是否需要维持治疗？结论：结论：维持治疗与持续的联合化疗疗效相当；维持治疗与持续的联合化疗疗效相当；维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗；维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗；维持治疗的疗效优于无治疗组；维持治疗的疗效优于无治疗组；维持
8、治疗组与无治疗组在各阶段维持治疗组与无治疗组在各阶段(jidun)(jidun)的不良反应均无明的不良反应均无明显差异；显差异；因此，维持治疗是因此，维持治疗是mCRCmCRC一、二线治疗患者获益之后的最佳一、二线治疗患者获益之后的最佳选择。选择。第11页/共41页第十一页，共41页。2014 NCCN 指南(zhnn)化疗药物维持？靶向药物维持？化疗+靶向药物、靶向+靶向维持？第12页/共41页第十二页，共41页。MACRO-维持(wich)治疗:靶向 vs.联合化疗+靶向n nMACROMACRO:The Oncologist;2012,17:15-25.The Oncologist;20
9、12,17:15-25.第13页/共41页第十三页，共41页。n nMACROMACRO试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：n n试验人群：试验人群：试验人群：试验人群：mCRCmCRCn n总人数：总人数：总人数：总人数：480480名患者名患者名患者名患者n n方案：方案：方案：方案：XELOX+BevXELOX+Bev（66）n n方法方法方法方法(fngf)(fngf)：RCTRCTn n主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：PFS PFS n n次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：OSOS、ORRORR、AE/SAEAE/SAEMACRO-MACRO-维持治疗维持治疗:靶向
10、靶向 vs.vs.联合联合(linh)(linh)化化疗疗+靶向靶向第14页/共41页第十四页，共41页。MACRO-MACRO-维持治疗维持治疗(zhlio):(zhlio):靶向靶向 vs.vs.联合化联合化疗疗+靶向靶向PFSosn nMACROMACRO试验试验试验试验(shyn)(shyn)结果：结果：结果：结果：n nmPFS:10.4 vs.9.7 mPFS:10.4 vs.9.7 monthsmonthsn nHR:1.10;P=0.38;HR:1.10;P=0.38;n n95%CI:0.89-1.3595%CI:0.89-1.35n nmOS:23.2 vs.20.0 mO
11、S:23.2 vs.20.0 monthsmonthsn nHR:1.05;P=0.65;HR:1.05;P=0.65;n n95%CI:0.85-1.3095%CI:0.85-1.30第15页/共41页第十五页，共41页。MACRO-维持治疗:靶向 vs.联合(linh)化疗+靶向n nMACROMACRO试验试验试验试验(shyn)(shyn)结果：结果：结果：结果：n nORR:PORR:P0.05;0.05;n nRR+SD:PRR+SD:P0.050.05第16页/共41页第十六页，共41页。MACRO-MACRO-维持治疗维持治疗(zhlio)(zhlio)的不良反应：单独靶向低于
12、联合的不良反应：单独靶向低于联合化疗化疗+靶向靶向n nPercentage of patients with grade 3 or 4 toxicityPercentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：第17页/共41页第十七页，共41页。MACRO-维持(wich)治疗-贝伐单抗结论：结论：疗疗效效(lioxio)(lioxio)：mCRCmCRC在在XELOX+XELOX+贝贝伐伐单单抗抗一一线线治治疗疗后后，继继以以贝贝伐伐单单抗抗单单药药维维持持至至进进展展，疗疗效效(lioxio)(lioxio)与与化化疗疗+贝贝伐单抗维持治疗一致
13、；伐单抗维持治疗一致；不不良良反反应应：单单药药贝贝伐伐单单抗抗的的维维持持治治疗疗，不不良良反反应应低低于于联联合合化化疗疗组；组；启启示示：标标准准治治疗疗后后（XELOX+BevXELOX+Bev），贝贝伐伐单单抗抗的的单单药药维维持持治治疗是疗是mCRCmCRC一线后的有效治疗。一线后的有效治疗。Bev单药维持良好(lingho)；单药化疗+Bev维持如何？第18页/共41页第十八页，共41页。n nTurkish Trial:Turkish Trial:Oncology.2013;85(6):328-335.Oncology.2013;85(6):328-335.Turkish Tr
14、ial-Turkish Trial-维持治疗维持治疗(zhlio):(zhlio):联合化疗联合化疗+靶向靶向 vs.vs.单药单药化疗化疗+靶向靶向第19页/共41页第十九页，共41页。n nTurkish TrialTurkish Trial试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：n n试验人群试验人群试验人群试验人群(rnqn)(rnqn)：mCRCmCRCn n总人数：总人数：总人数：总人数：132132名患者名患者名患者名患者n n方案：方案：方案：方案：XELOX+BevXELOX+Bev（66）n n方法：方法：方法：方法：RCTRCTn n主要终点：主要终点：主要终点：主要终点
15、：PFS PFS n n次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：OSOS、ORRORR、AE/SAEAE/SAETurkish Trial-Turkish Trial-维持维持(wich)(wich)治疗治疗:联合化疗联合化疗+靶向靶向 vs.vs.单药化单药化疗疗+靶向靶向第20页/共41页第二十页，共41页。n nTurkish Trial:Turkish Trial:试验试验试验试验(shyn)(shyn)结果：结果：结果：结果：n nmPFS:11.0 vs.8.3 mPFS:11.0 vs.8.3 monthsmonthsn nHR:0.60;P=0.002;HR:0.60;P=0.
16、002;Turkish Trial:Turkish Trial:试验试验(shyn)(shyn)结结果：果：mOS:23.8 vs.20.2 monthsmOS:23.8 vs.20.2 monthslog-rank test;P=0.10;log-rank test;P=0.10;Turkish Trial-Turkish Trial-维持维持(wich)(wich)治疗治疗:联合化疗联合化疗+靶向靶向 vs.vs.单药化疗单药化疗+靶向靶向第21页/共41页第二十一页，共41页。Turkish Trial-Turkish Trial-维持治疗维持治疗(zhlio)(zhlio)组较联合化疗
17、组的不良组较联合化疗组的不良反应：无差异反应：无差异n nPercentage of patients with grade 3 or 4 toxicityPercentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：n nP P 0.05 0.05第22页/共41页第二十二页，共41页。结论：结论：mPFS:mPFS:mCRCmCRC在在XELOX+XELOX+贝贝伐伐单单抗抗标标准准一一线线治治疗疗后后，继继以以贝贝伐伐单单抗抗+卡培他滨维持至卡培他滨维持至PDPD，mPFSmPFS优于贝伐单抗优于贝伐单抗+联合化疗组；联合化疗组；mOS:mOS:维持
18、治疗组与联合化疗组一致；维持治疗组与联合化疗组一致；不不良良反反应应：维维持持治治疗疗组组3/43/4级级毒毒性性反反应应低低于于联联合合化化疗疗组组，两两组组间间无无统统计学差异；计学差异；启启示示：mCRCmCRC一一线线标标准准治治疗疗后后（XELOX+BevXELOX+Bev），贝贝伐伐单单抗抗+卡卡培培他他滨的维持治疗具有滨的维持治疗具有(jyu)(jyu)良好的疗效和耐受性。良好的疗效和耐受性。Turkish Trial-Turkish Trial-维持维持(wich)(wich)治疗治疗:联合化疗联合化疗+靶向靶向 vs.vs.单单药化疗药化疗+靶向靶向单药化疗+Bev维持(wi
19、ch)良好；双靶向维持(wich)如何？第23页/共41页第二十三页，共41页。双靶向维持治疗选择双靶向维持治疗选择(xunz)的的基础研究证据基础研究证据Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts(pooled data)Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts(pooled data)第24页/共41页第二十四页，共41页。Nordic ACT Trial-Nordic
20、ACT Trial-维持维持(wich)(wich)治疗治疗:Bev+TKI vs.Bev:Bev+TKI vs.Bevn nNordic ACTNordic ACT:Ann Oncol.2013;24(9):2335-2341.Ann Oncol.2013;24(9):2335-2341.第25页/共41页第二十五页，共41页。n nNordic ACTNordic ACT试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：n n试验人群：试验人群：试验人群：试验人群：mCRCmCRCn n总人数：总人数：总人数：总人数：247247名患者名患者名患者名患者n n方案：方案：方案：方案：XELOX/XE
21、LIRI(6)XELOX/XELIRI(6)或或或或FOLFOX/FOLFIRI(9)Arm FOLFOX/FOLFIRI(9)Arm A/B A/B n n方法：方法：方法：方法：RCTRCTn n主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)终点：终点：终点：终点：PFS PFS n n次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：OSOS、ORRORR、AE/SAEAE/SAENordic ACT-Nordic ACT-维持治疗维持治疗(zhlio):(zhlio):靶向靶向 vs.vs.化疗化疗+靶向靶向第26页/共41页第二十六页，共41页。Nordic ACT Trial-Nordic ACT
22、 Trial-维持维持(wich)(wich)治疗治疗:靶向靶向 vs.vs.化化疗疗+靶向靶向n nNordic ACT TrialNordic ACT Trial试验试验试验试验(shyn)(shyn)结果：结果：结果：结果：n nmPFS:5.73 vs.4.23 mPFS:5.73 vs.4.23 monthsmonthsn nHR:0.79;P=0.19;HR:0.79;P=0.19;n n95%CI:0.55-1.1295%CI:0.55-1.12n nmOS:21.5 vs.22.8 mOS:21.5 vs.22.8 monthsmonthsn nHR:0.88;P=0.51;H
23、R:0.88;P=0.51;n n95%CI:0.61-1.2795%CI:0.61-1.27n nSafety:Safety:相当相当相当相当第27页/共41页第二十七页，共41页。DREAM(OPTIMOX3)Trial-DREAM(OPTIMOX3)Trial-维持维持(wich)(wich)治疗治疗:靶向靶向 vs.vs.化疗化疗+靶向靶向a奥沙利铂 100 mg/m d1(6周期),5-FU 2.4 g/m d12,FA 400 mg/m d1,bev 5 mg/kg d1,q2w,612周期b奥沙利铂 100 mg/m d1(6周期),卡培他滨1.251.5 g/m bid d1d
24、8,bev 5 mg/kg d1 q2w,612周期c 伊立替康 180 mg/m d1,5-FU 2.4 mg/m d12,FA 400 mg/m d1,bev 5 mg/kg d1,q2w,12周期mFOLFOX7+贝伐珠单抗aXELOX2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c贝伐珠单抗(7.5 mg/kg q3w)+厄洛替尼(150 mg/d)直至PD随随机机未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)贝伐珠单抗(7.5 mg/kg q3w)直至PD登登记记Tournigand C,et al.ASCO 2012 a
25、bstract LBA3500.第28页/共41页第二十八页，共41页。维持PFS(自随机起)(%)020406080100时间(月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼患者数224222事件数177(79%)150(68%)删失47(21%)72(32%)中位 95%CI4.57 4.15.55.75 4.56.2HR 95%CI0.73 0.590.91p值0.0050Tournigand C,et al.ASCO 2012 abstract LBA3500.DREAM(OPTIMOX3)Trial-DREAM(OPTIMOX3)Trial-维持维
26、持(wich)(wich)治疗治疗:靶向靶向 vs.vs.化化疗疗+靶向靶向第29页/共41页第二十九页，共41页。DREAM(OPTIMOX3)-最终最终(zu zhn)结果结果Tournigand C,et al.ASCO 2012 abstract LBA3500.随机患者贝伐珠单抗(N=224)贝伐珠单抗+厄洛替尼(N=222)HR95%CIp值PFS(自登记起)9.2310.220.730.0045OS(自登记起)27.9028.500.730.05Tournigand C,et al.ASCO 2013abstract LBA3515.亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者(h
27、unzh)中，两 组PFS及OS情况均无显著差异。第30页/共41页第三十页，共41页。mCRCmCRC维持治疗维持治疗(zhlio)-(zhlio)-双靶向联合维持的双靶向联合维持的结论结论1.mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与贝伐单抗+厄洛替尼治疗一致；2.仅OPTIMOX3试验mPFS有差异；3.但mOS两组间无统计学差异；4.不良反应：厄洛替尼组带来了20%的3-4级皮肤毒性；5.KRAS 状态(zhungti)无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的 患者群体。6.启示：mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他TKI。Bev维持治疗优选；那么(n m
28、e)维持PD之后又如何？第31页/共41页第三十一页，共41页。“一线一线一线一线(yxin)(yxin)维持维持维持维持PDPD跨线跨线跨线跨线”新模式新模式新模式新模式CAIRO3CAIRO3Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.l维持(wich)治疗l卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续l贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3wl研究前诱导(yudo)治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6l卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1-14l奥沙利铂 130 mg/m2 iv,d1l贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1
29、观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PD第32页/共41页第三十二页，共41页。Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388PFS11.00.80.60.40.20时间(月)观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS14.1 个月 95%CI:3.9-4.28.5 个月 95%CI:6.5-10.30.43 0.3
30、60.52 0.00014.18.50612182430362014ASCO GI贝伐单抗-CAIRO3：PFS1与PFS28.511.7PFS2时间(月)1.00.80.60.40.20观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS28.5 个月 95%CI:7.4-10.411.7 个月 95%CI:10.1-13.30.67(0.560.81)0.0001061218243036第33页/共41页第三十三页，共41页。Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388TT2PD1.00.80.60.40.20时间(shjin)(月)061218
31、243036观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位TT2PD11.1 个月 95%CI:10.3-12.613.9 个月 95%CI:12.3-15.60.68(0.570.82)0.000111.113.9TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予(jy)包括CAPOX-Bev在内的任何治疗进展的时间2014ASCO GI贝伐单抗-CAIRO3：TT2PD第34页/共41页第三十四页，共41页。贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗-CAIRO3-CAIRO3：生活质量：生活质量：生活质量：生活质量(zhling)(zhling)相相相相当当当当Koopman,
32、et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388组间差异(chy):3.9(95%CI 1.26.5)p=0.004(无临床相关性差异(chy),10)时间(shjin)(周)0102030405060平均 QoL 评分100806040200观察组维持治疗组在维持治疗阶段QoL持平，和观察组比较QoL没有临床意义上的下降2014ASCO GI第35页/共41页第三十五页，共41页。贝伐单抗贝伐单抗mCRCmCRC维持治疗相关维持治疗相关(xinggun)(xinggun)研究研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗+XELOX(6 周期)STOP an
33、d GO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗+XELOX第36页/共41页第三十六页，共41页。PFS探寻探寻探寻探寻(tn xn)(tn xn)贝伐珠单抗维持治疗的最优方贝伐珠单抗维持治疗的最优方贝伐珠单抗维持治疗的最优方贝伐珠单抗维持治疗的最优方案案案案NO 1
34、6966 持续治疗组OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2 XelQuali研究MACROSTOP&GO/MACROCARIO-3CARIO-3/STOP&GOFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐 12个月10.4个月9个月8.7/8.6 个月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XELOX+贝伐 化疗+贝伐 贝伐卡培他滨+贝伐XELOX+贝伐 8.3/10.4 个月9.7个月13/11个月8个月观察XELOX+贝伐 8.6个月第37页/共41页第三十七页，共41页。mCRC维持治疗维持治疗(zhlio)目标：目标：细胞毒化疗药物的毒性不
35、可避免(b k b min)：神经毒性骨髓抑制手足综合症n n治疗治疗治疗治疗(zhlio)(zhlio)现现现现状状状状尽可能延长一线PFS，并转化为 OS 获益使患者能更好接受后续治疗提高生活质量治疗目标如何达到？贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗联合卡培他滨维持治疗第38页/共41页第三十八页，共41页。总结总结(zngji)1.1.贝伐单抗具有充分的维持治疗临床贝伐单抗具有充分的维持治疗临床(ln chun)(ln chun)证据，其中证据，其中贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗，是目前贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗，是目前mCRCmCRC最佳的维持最佳的维持治疗方案；治疗方案；2.2.mCRCmCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他其他TKITKI；3.3.基于贝伐单抗独特的作用机制，一线使用贝伐单抗，并维持基于贝伐单抗独特的作用机制，一线使用贝伐单抗，并维持+跨线，是贝伐珠单抗最优化的治疗模式。跨线，是贝伐珠单抗最优化的治疗模式。第39页/共41页第三十九页，共41页。THANKS2014-04-272014-04-27第40页/共41页第四十页，共41页。感谢您的观看(gunkn)！第41页/共41页第四十一页，共41页。