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1、自身免疫自身免疫（autoimmunity）自身免疫与自身免疫病的概念自身免疫与自身免疫病的概念自身免疫病的分类及代表性疾病自身免疫病的分类及代表性疾病自身免疫病的发病相关因素自身免疫病的发病相关因素本章要点内容内容概述概述自身免疫性疾病发病的相关因素自身免疫性疾病发病的相关因素自身免疫性疾病的免疫损伤机制自身免疫性疾病的免疫损伤机制自身免疫性疾病的治疗原则自身免疫性疾病的治疗原则概述概述自身免疫自身免疫（autoimmunity)autoimmunity)是机体免疫系统是机体免疫系统对自身成分发生的免疫应答，表现为血中出对自身成分发生的免疫应答，表现为血中出现自身的抗体或自身反应性现自身的抗
2、体或自身反应性T T细胞。细胞。自身免疫病自身免疫病（autoimmune diseaseautoimmune disease，AIDAID）由于自身免疫引起自身组织损伤并表现由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。出临床症状的疾病。自身免疫自身免疫生理性生理性病理性病理性清除衰老和损伤细胞、平衡清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定应答水平、维持自身稳定生理状态已知可测出的一些自身抗体生理状态已知可测出的一些自身抗体：抗抗DNADNA抗体，抗抗体，抗IgGIgG抗体，抗线粒抗体，抗线粒体抗体等体抗体等自身免疫病自身免疫病自身抗体与年龄、性别的关系自身抗体与年龄、性别的关系
3、0102030 40506070809050100女性女性男性男性自自身身抗抗体体检检出出率率生理性自身抗体生理性自身抗体分类分类按疾病的自身抗原或自身抗体分布特异性按疾病的自身抗原或自身抗体分布特异性区分为：区分为：器官特异性器官特异性(organ-specific)(organ-specific)器官非特异性器官非特异性(non-organ-specific)(non-organ-specific)又称全身性或系统性又称全身性或系统性器官特异性：器官特异性：突眼性甲状腺肿（突眼性甲状腺肿（Graves disease）桥本甲状腺炎（桥本甲状腺炎（Hashimotos thyroiditis
4、）非器官特异性：（系统性）非器官特异性：（系统性）系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）自身免疫病的分类自身免疫病的分类自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关因素免疫隔离部位抗原的释放：免疫隔离部位抗原的释放：自身抗原发生改变：自身抗原发生改变：分子模拟分子模拟(molecular mimicry)(molecular mimicry)或交叉抗原或交叉抗原自身反应性自身反应性B B细胞旁路活化或多克隆激活细胞旁路活化或多克隆激活表位扩展表位扩展(epitope spreading)(epitope spreading)自身反
5、应性淋巴细胞逃避自身反应性淋巴细胞逃避“克隆排除克隆排除”遗传因素遗传因素性别性别分子模拟分子模拟(molecular mimicry)(molecular mimicry)或交叉抗原或交叉抗原自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关因素正常细胞正常细胞效应效应T T细胞细胞或抗体或抗体病原体病原体 共共 同同 抗抗 原原引引 起起 的的 交交叉叉反反应应溶血性链球菌溶血性链球菌肾小球基底膜、心肌内膜肾小球基底膜、心肌内膜急性肾小球肾炎急性肾小球肾炎风湿性心脏病风湿性心脏病柯萨奇病毒柯萨奇病毒胰岛胰岛 细胞细胞糖尿病糖尿病自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关
6、因素免疫隔离部位抗原的释放：免疫隔离部位抗原的释放：精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白手术、外伤、感染手术、外伤、感染T T肺炎支原体感染肺炎支原体感染红细胞抗原改变红细胞抗原改变变性变性IgGIgG抗自身抗自身IgGIgG抗体（类风湿因子）抗体（类风湿因子）多种药物多种药物 如如 甲基多巴甲基多巴血细胞抗原改变血细胞抗原改变如如 青霉素、头孢菌素等青霉素、头孢菌素等+组织蛋白组织蛋白完全抗原完全抗原如如 普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺自身抗核抗体自身抗核抗体自身抗原发生改变：自身抗原发生改变：生物、物理、化学（包括药物）等因素生物、物理、化学（包括药物）等因素
7、自身抗原发生改变自身抗原发生改变物理、化学物理、化学生物、药物生物、药物新抗原新抗原抗体、抗体、T细胞细胞攻击攻击表位扩展表位扩展(epitope spreading)(epitope spreading)抗原表位抗原表位优势表位优势表位(dominent epitope)(dominent epitope)隐蔽表位隐蔽表位(cryptic epitope)(cryptic epitope)初始接触时初始接触时激活免疫应答激活免疫应答后续免疫应答中后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗中，会相继识别
8、隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLESLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关因素初次应答初次应答(膜膜Ag)再次再次(组蛋白组蛋白)三次三次(DNA)抗核抗体抗核抗体（ANAANA）SLESLE发生中的表位扩展示意图发生中的表位扩展示意图自身反应性自身反应性B B细胞旁路活化或多克隆激活细胞旁路活化或多克隆激活佐剂、超抗原、丝裂原等佐剂、超抗原、丝裂原等非特异性激活耐受状态的非特异
9、性激活耐受状态的T T细胞细胞提供辅助信号提供辅助信号活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B B细胞细胞自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关因素遗传因素遗传因素 补体基因、补体基因、Fas/FasLIgFas/FasLIg基因基因缺陷缺陷HLAHLA与疾病关联与疾病关联HLA-DR3HLA-DR3MGMG、SLESLE、IDDMIDDM、GravesGravesHLA-DR4HLA-DR4RARA、寻常性天疱疮、寻常性天疱疮、IDDMIDDMHLA-DR2HLA-DR2肺出血肺出血-肾炎综合征、肾炎综合征、MSMSHLA-DR5HLA-DR
10、5桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎HLA-B27HLA-B27强直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎强直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎型糖尿病：单卵双生子型糖尿病：单卵双生子50%50%双卵双生子双卵双生子10%10%SLESLE：单卵双生子：单卵双生子50%-60%50%-60%双卵双生子双卵双生子5%5%自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关因素性别性别SLEGraves 自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫病与自身免疫病与性激素性激素的相关性的相关性 疾病疾病 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症多发性硬化症 1
11、0.0Graves病病 4-5重症肌无力重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病型糖尿病 1类风关类风关 3桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎 4-5自身免疫病的免疫损伤机制自身免疫病的免疫损伤机制自身抗体介导的组织损伤自身抗体介导的组织损伤自身反应性自身反应性T T细胞介导的组织损伤细胞介导的组织损伤自身抗原自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤抗体复合物介导的组织损伤自身免疫病的免疫损伤机制自身免疫病的免疫损伤机制自身抗体介导的组织损伤自身抗体介导的组织损伤自身抗体直接介导细胞破坏自身抗体直接介导细胞破坏自身抗体调变细胞功能自身抗体调变细胞功能自身自身Ag-AbAg-Ab免疫复合物引起的免疫复合
12、物引起的AIDAID突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿(Graves(Graves disease)disease)重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis,MG)(myasthenia gravis,MG)自身抗原自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤抗体复合物介导的组织损伤一一.自身抗体介导组织损伤机制自身抗体介导组织损伤机制AID自身自身AgAg机制机制新生儿溶血症新生儿溶血症RhRh血型抗原血型抗原型型超敏超敏反应反应药物性溶血药物性溶血半抗原半抗原+红细胞红细胞血小板减血小板减少性紫癜少性紫癜血小板表面抗原血小板表面抗原中性粒细中性粒细胞减少症胞减少症中性粒细胞表面抗原中性粒细
13、胞表面抗原自身自身AbAb引起的细胞破坏性引起的细胞破坏性AIDAID常见常见AIDAID重症肌无力重症肌无力(MG)(MG)免疫学异常免疫学异常抗抗AchRAchR抗体抗体 与与N-MN-M接头处接头处AchRAchR结合，结合，对此受体起封闭和破坏作用对此受体起封闭和破坏作用,引起神经冲动引起神经冲动不能传至肌肉不能传至肌肉;IgG.;IgG.胸腺胸腺MGMG常见常见AIDAIDGraves病病(甲亢甲亢)免疫学异常免疫学异常TSHR的抗体的抗体;IgG.AID自身自身AgAg损伤损伤系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)(SLE)DNA,DNA,核蛋白，核蛋白，RBC,RBC,血小板血小
14、板型型类风湿关节炎类风湿关节炎(RA)(RA)IgGIgG型型典型的免疫复合物型典型的免疫复合物型AIDAID系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）：）：自身细胞核抗原自身细胞核抗原IgGIgG型自身抗体型自身抗体复合物沉积于复合物沉积于 肾小球、关节肾小球、关节和其它器官的细胞壁和其它器官的细胞壁细胞损伤细胞损伤释放更多的核抗原释放更多的核抗原常见常见AIDAIDSLE(SLE(系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮)免疫学异常免疫学异常抗核抗体抗核抗体(ANA)抗各种核酸和核蛋白抗抗各种核酸和核蛋白抗体的总称体的总称,是是SLE诊断指标之一诊断指标之一;还有其他的还有其他的自身抗体自身抗体(
15、红细胞抗体、血小板抗体）及自红细胞抗体、血小板抗体）及自身反应性身反应性T.抗原凋亡细胞的崩解物抗原凋亡细胞的崩解物 机制机制:遗传因素；病毒感染；免疫调节异常遗传因素；病毒感染；免疫调节异常常见常见AIDAIDRARA（类风湿性关节炎）（类风湿性关节炎）免疫学异常免疫学异常类风湿因子类风湿因子(RF)针对变性针对变性IgGFc段的段的抗体抗体;IgM;RA患者的患者的RF检出率为检出率为80%，正常人只有正常人只有2%。类风湿性关节损伤类风湿性关节损伤关节软骨关节软骨滑液与滑液与滑膜腔滑膜腔滑膜滑膜滑膜增厚滑膜增厚骨质损伤骨质损伤炎性滑液炎性滑液关节软骨关节软骨受损变薄受损变薄(a)健康关节
16、健康关节(b)类风湿性关节炎类风湿性关节炎 RA 患者手指关节实质性损伤自身反应性自身反应性T T细胞介导的组织损伤细胞介导的组织损伤CD8CD8+CTLCTL（TcTc）细胞）细胞CD4CD4+Th1Th1细胞细胞自身免疫病的免疫损伤机制自身免疫病的免疫损伤机制自身反应性自身反应性T T 细胞引起的损害细胞引起的损害胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDDMIDDM）：）：CD8+CTL CD8+CTL 对胰岛的对胰岛的 细胞发生免疫应答细胞发生免疫应答实验性变态反应性脑脊髓膜炎（实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAEEAE）：）：髓鞘碱性蛋白（髓鞘碱性蛋白（MBPMBP）多发性硬化症多发
17、性硬化症胰岛素依赖型糖尿病发病机制胰岛素依赖型糖尿病发病机制细胞细胞胰岛素胰岛素减少减少CTLCTLInduction of EAE(experimental allergic encephalitis),a model for multiple sclerosisIsolate CD4 T cellsCD4 T cells drive the pathogenesis of EAE自身免疫病的治疗原则自身免疫病的治疗原则预防和控制病原体感染：预防和控制病原体感染：分子模拟、分子模拟、多克隆旁路激活、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、自身
18、抗原改变、免疫复合物形成免疫复合物形成使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂环孢菌素环孢菌素A A、FK506FK506：抑制抑制T T细胞功能细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂抗有丝分裂特异性特异性TCRTCR受体拮抗肽受体拮抗肽抗炎治疗：抗炎治疗：皮质激素皮质激素水杨酸类水杨酸类前列腺素抑制剂前列腺素抑制剂补体拮抗剂补体拮抗剂特异性抗体治疗特异性抗体治疗抗抗TNF-TNF-抗体抗体 对类风关有效对类风关有效抗抗MHCMHC或或CD4CD4抗体抗体 可减缓可减缓SLESLE和类风关和类风关类型类型自身效应细胞自身效应细胞靶抗原靶抗原/靶细胞靶细胞常常 见见
19、疾疾 病病 型型超敏超敏反应反应抗血细胞表面抗血细胞表面 抗原的抗体抗原的抗体红细胞表面抗原红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血血小板表面抗原血小板表面抗原血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜粒细胞表面抗原粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症抗细胞表面抗细胞表面受体的抗体受体的抗体TSH受体（激动）受体（激动）毒性弥漫性甲状腺毒性弥漫性甲状腺神神经经肌肌肉肉接接头头乙乙酰酰胆碱受体（抑制）胆碱受体（抑制）重症肌无力重症肌无力胰岛素受体（激动）胰岛素受体（激动）低血糖低血糖抗细胞外抗原抗细胞外抗原的自身抗体的自身抗体基底膜基底膜型胶原型胶原肺出血肾炎综合症肺出血肾炎综合症型型超超敏敏反应反应抗核抗体抗核抗体核抗原核抗原系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮抗变性抗体抗变性抗体变性变性IgG类风湿性关节炎类风湿性关节炎型型超超敏敏反应反应CD8CTL胰岛胰岛细胞细胞胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病CD4Th1中中枢枢神神经经内内髓髓鞘鞘蛋蛋白白(MBP)小小鼠鼠实实验验性性变变态态反反应应性性脑脑脊脊髓髓膜炎（膜炎（EAE），多发性硬化症），多发性硬化症